Inmunoneonatología: El sistema inmune neonatal

El sistema inmune neonatal.

En los últimos años, la comprensión del sistema inmune y de los mecanismos de defensa en individuos adultos ha avanzado rápida y significativamente. Sin embargo, todavía existen grandes incógnitas acerca del desarrollo inmunobiológico durante el periodo gestacional y postnatal.

El primer acercamiento a la inmunología del recién nacido parte del conocimiento que se tiene de este sistema en la edad adulta, después pediátrica y finalmente neonatal. En cada periodo, se han descrito diferencias importantes, conforme nos acercamos a la fecha de nacimiento, basadas en la inmadurez tanto fenotípica como funcional del sistema inmune neonatal. Estas diferencias a nivel celular existentes entre los neonatos y los adultos dan cuenta de la inmadurez del sistema inmune del recién nacido y de los cambios que, durante el desarrollo, darán lugar a un sistema inmune adulto. Sin embargo, estas diferencias no deben ser consideradas como deficiencia: neonatos y niños sanos son inmunocompetentes, pero debido al estado virgen de su sistema inmune, reaccionan de manera diferente frente a antígenos y son menos eficientes ante ciertos patógenos, por lo que son más susceptibles a infecciones [1].

Aunque no está bien definido el momento de la gestación en el que el embrión humano comienza a desarrollar un sistema inmune competente, múltiples trasplantes intraútero sitúan dicho período por encima de las 20-24 semanas de gestación. Los estudios humanos anteriores a este período, e inclusive a lo largo del embarazo, han quedado limitados a la posibilidad de acceder al feto dado el riesgo que presentan las técnicas invasivas (amniocentesis, cordocentesis), por lo que el conocimiento que se tiene de la fisiología inmunológica durante la gestación es escaso. Esta limitación se suple con el uso de sangre de cordón umbilical, ya que se puede obtener en grandes cantidades en el momento del parto y no supone una invasión a la integridad del neonato.

A pesar de que los neonatos tienen un sistema celular inmunológico completo en el nacimiento y se detectan anticuerpos en mucosas tras el primer mes de vida en el 97% de la población normal [2], dicho sistema madura gradualmente durante el primer año de vida. Los recién nacidos tienen la función inmune B incompleta, deficiencias en la presentación antigénica por células dendríticas y una limitada proliferación de linfocitos T [3]. Los valores de células T en bazo son 1000 veces más bajos que en adultos, poco después del nacimiento, lo cual sugiere que el sistema inmune inmaduro puede ser sobrepasado por una infección viral o por vacunas virales vivas (las células T son necesarias para el aclaramiento viral) [4]. Además, existe una disminuida producción de citocinas tipo Th1, por lo que las respuestas celulares en el neonato son predominantemente de tipo Th2. Esto implica que las células T no son reclutadas y que no se realiza el aclaramiento viral.

En los trabajos de varios autores en los que se ha utilizado citometría de flujo, se han remarcado características diferenciales fundamentalmente en el fenotipo de las subpoblaciones linfocitarias de recién nacidos sanos, niños y adultos [1, 5-8], así como niveles reducidos de la función linfocitaria [9]. Por esto, el inmunofenotipaje de las subpoblaciones linfocitarias en sangre periférica y los ensayos de función linfocítica, son herramientas importantes en el diagnóstico y seguimiento de niños con inmunodeficiencias y otros desórdenes inmunológicos, tanto congénitos como adquiridos, pero es necesario un conocimiento del desarrollo normal del sistema inmune durante la gestación y los primeros años de vida para la correcta interpretación de los resultados obtenidos en dichos pacientes.

También, a nivel de órgano linfoide, existen estadíos durante la vida del individuo. Así, el timo supone un órgano esencial en la generación de las células T durante el periodo fetal y los primeros años de vida, para después, en el adulto, ir sufriendo una involución. Es importante conocer el desarrollo de la función tímica en el neonato y de la capacidad para generar nuevas células, propiedad que puede medirse a través de los TRECs [10] y que puede verse favorecida por la acción de las citocinas del estroma tímico, interleucina-7 (IL-7) y linfopoyetina del estroma tímico (TSLP o thymic stromal lymphopoietin).

Las infecciones son, con frecuencia, una causa importante de morbilidad y mortalidad en el periodo neonatal. La sepsis neonatal constituye la causa más frecuente de muerte en los recién nacidos prematuros, a pesar del diagnóstico de las distintas entidades mórbidas. Aproximadamente, el 2% de los fetos se infectan en el útero y algo más del 10% de los niños se infectan durante el primer mes de vida. El factor neonatal más importante que predispone a la infección es la prematuridad (niños nacidos con <37 semanas de gestación) siendo, para aquellos recién nacidos con edad gestacional <= 28 semanas, 426 veces mayor el riesgo relativo de muerte neonatal precoz, en comparación a los nacidos a término (>=37 semanas). Junto con la disminución de la edad gestacional, el bajo peso al nacimiento (niños que nacen con menos de 1500 g. de peso y, dentro de ellos, a llamados de “extremadamente bajo peso al nacer” o niños que nacen con pesos inferiores a 1000 g) se relaciona con un incremento de la tasa de mortalidad y morbilidad perinatal [11, 12].

Estos niños no están, en general, suficientemente desarrollados para enfrentarse con el entorno extrauterino sin asistencia, debido a que su inmadurez los predispone, entre 3 y 10 veces más, a sufrir un mayor riesgo de infecciones. Además, el subdesarrollo de su sistema inmune y de sus defensas compromete severamente su habilidad para producir anticuerpos y montar una respuesta inmune protectora y específica. Los niños pre-término también tienden a tener bajos valores de IgG materna, comparados con los niños nacidos a término, lo que les deja vulnerables frente a los efectos de muchos agentes infecciosos. En estos niños prematuros, es esencial encontrar la manera efectiva de aumentar o acelerar el desarrollo de su sistema inmune; pero para esto se requiere un entendimiento básico de cómo y cuándo se desarrollan los componentes del sistema inmune, así como los elementos claves (celulares, moleculares y genéticos) y los mecanismos que conducen a su desarrollo secuencial.

Desarrollo del sistema inmune fetal

El sistema inmunitario humano surge en el embrión a partir del tejido asociado al tubo digestivo. Las células hematopoyéticas pluripotenciales (o células madre) aparecen por primera vez en el saco uterino a las 2,5-3 semanas de edad gestacional y emigran al hígado fetal en la 4ª-5ª semana de gestación, el cual se convierte en el sitio donde se produce la mayor parte de la hematopoyesis a las 5-6 semanas de gestación. De la 5ª-10ª semana de gestación, el hígado sufre un dramático incremento en su tamaño según aumenta el número de células nucleadas. Las células pluripotenciales residen en la médula ósea, donde permanecen durante toda la vida y son capaces de proliferar, pero apenas son capaces de diferenciarse. Las células madre linfocitarias aparecen a partir de estas células precursoras y dan lugar a los linfocitos T, B y NK (natural killer o asesinos naturales), según los órganos o tejidos a los cuales se dirijan las células madre.

Desarrollo y maduración de los distintos linajes celulares de la sangre, a partir de progenitores hematopoyéticos.

Fuente: Adaptada de “Immunobiology: the immune system in health and disease”. Part I. Chapter 1. Janeway et al.(2001). Garland Publishing.

El desarrollo de los órganos linfáticos primarios (timo y médula ósea) comienza en la mitad del primer trimestre de gestación y evoluciona con rapidez; los órganos linfáticos secundarios (bazo, ganglios linfáticos, amígdalas, placas de Peyer y lámina propia) se desarrollan poco después. Estos órganos continúan sirviendo de zonas de diferenciación de los linfocitos T, B y NK a partir de las células madre a lo largo de la vida. La organogénesis inicial y la diferenciación continua de células son consecuencia de la interacción de una gran cantidad de moléculas de superficie de las células linfocitarias (CDs o clusters of differentiation, que interactúan con otras moléculas de la superficie de otras células) y de moléculas ambientales y proteínas segregadas por las células implicadas (citocinas, con capacidad para actuar de forma autocrina, paracrina o endocrina y así favorecer la diferenciación y proliferación de las células del sistema inmunitario) [13].

Bibliografía.

1. Lewis D, Wilson C. Developmental immunology and role of host defences in neonatal susceptibility to infection. In: Remintong J, Klein J, eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Saunders, Philadelphia., 1995:20-98.

2. Husband A, Gleeson M. Ontogeny of mucosal immunity-environmental and behavioral influences. Brain 1996(10):188-204.

3. Gans H, Arvin A, Galinus J, Logan L, DeHovitz R, Maldonado Y. Deficiency of the humoral immune response to measles vaccine in infants immunized at age 6 months. JAMA 1998(280):527-32.

4. Hassett D, Zhang J, Whitton J. Neonatal DNA immunization with a plasmid encoding an internal viral protein is effective in the presence of maternal antibodies and protects against subsequent viral challenge. J Virol 1997(71):7881-8.

5. Comans-Bitter W, de Groot R, van den Beend R, et al. Immunophenotyping of blood lymphocytes in childhood. Reference values for lymphocyte subpopulations. J Pediatr 1997(130):388-93.

6. Berrington J, Barge D, Fenton A, Cant A, Spickett G. Lymphocyte subsets in term and significantly preterm UK infants in the first year of life analysed by single platform flow cytometry. Clin Exp Immunol 2005;140((2)):289-92.

7. Erkeller-Yuksel F, Deneys V, Yuksel B, Hannet I, Hulstaert F, Hamilton C. Age-related changes in human cord blood lymphocytes in childhood. J Pediatr 1991(120):216-22.

8. Aldhous M, Raab G, Doherty K, Mok J, Bird A, Froebel K. Age-related ranges of memory, activation, and cytotoxic markers on CD4 and CD8 cells in children. J Clin Immunol 1994(14):289-98.

9. Buckley R. Prymary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes. N Engl J Med (343):1313-24.

10. Douek DC, McFarland RD, Keiser PH, et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. Nature 1998;396(6712):690-5.

11. Shankaran S FA, Wright LL, Stevenson DK, Donovan EF, Ehrenkranz RA, Langer JC, Korones SB, Stoll BJ, Tyson JE, Bauer CR, Lemons JA, Oh W, Papile LA. Risk factors for early death among extremely low-birth-weight infants. Am J Obstet Gynecol 2002;186:796-802.

12. Hindmarsh G, O’Callaghan M, Mohay H, Rogers Y. Gender differences in cognitive abilities at 2 years in ELBW infants. Extremely low birth weight. Early Hum Dev 2000;60:115-22.

13. Haynes B, Denning S. Lymphopoiesis. In: Stamatoyannopoulis G, Nienhuis A, Majerus P, Varmus H, eds. Molecular basis of blood diseases. 2nd. ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994.