El rudimento tímico primitivo se forma en el ectodermo de la tercera hendidura branquial y en el endodermo de la tercera bolsa branquial en la 4ª semana de gestación. Los rudimentos derecho e izquierdo se desplazan en sentido caudal en la 7ª-8ª semana y se fusionan en la línea media. Los precursores del linfocito T, vehiculizados por la sangre desde el hígado fetal (donde pueden identificarse en la 7ª semana), comienzan entonces a colonizar el mesénquima peritímico en la 8ª semana de gestación. Estas células pro-T precursoras se identifican por las proteínas de superficie CD7 (marcador de linaje T que se encuentra en subpoblaciones T tempranas, que no expresan marcadores de células T más tardías como CD3, CD4 y CD8) y CD34 (marcador de progenitores hematopoyéticos), además de ser positivas para CD45 y CD3 citoplasmático; sin embargo, no expresan CD3 de membrana hasta después de la semana 10 de gestación, cuando las células proliferan menos [1, 2]. En la semana 8ª-8,5ª de gestación se encuentran células CD7+ dentro del timo, de las que el 60% son CD2+ (citoplásmico), sólo el 4% son CD3+ (citoplásmico) y ninguna son TCR delta ó beta positivas. Algunas células también expresan además CD4, proteína presente en la superficie de los linfocitos T cooperadores maduros (TH o T helper), así como CD8, proteína que se encuentra en los linfocitos T citotóxicos maduros (TC) y en el 30-40% de los linfocitos NK. Además, algunas células presentan cadenas aisladas (beta, gamma ó delta) del receptor de células T (TCR o T cell receptor, Ti o T inmaduras), pero ninguna presenta un TCR completo. El reordenamiento de los genes del TCR implica el compromiso de las células pro-T a su desarrollo en la línea T, es decir, a convertirse en células pre-T. Este reordenamiento comienza poco después de la colonización del timo por las células madre y el establecimiento del repertorio de linfocitos T empieza a la 8ª-10ª semana de gestación. La reordenación del locus del TCR durante este proceso da lugar a la formación de episomas circulares de ADN o círculos de escisión, denominados TRECs (T cell receptor excision circles). En la semana 9,5ª-10ª, más del 95% de los timocitos expresan CD7, CD2, CD4, CD8 y CD3c (citoplasmático), y alrededor del 30% portan el antígeno del timocito cortical interno CD1. En la 10ª semana, el 25% de los timocitos expresan el TCR alfa/beta. Las células Ti alfa/beta aumentan gradualmente su número durante la vida embrionaria y representan más del 95% de los timocitos tras el nacimiento [3]. Entre las semanas 18 y 24 semanas, los nódulos linfáticos mesentéricos tienen un alto porcentaje de células T CD45RA+, pero muy pocas células B y muy pocos monocitos. El hígado fetal, en este periodo, tiene el mismo número de células T, células B y monocitos/macrófagos [4]. Sin embargo, las células T del bazo fetal contienen niveles similares a los de adultos de CD3, CD4 y CD8, y también expresan CD2 y CD11a; por eso, el bazo es considerado plenamente inmunocompetente hacia las 18 semanas de gestación, teniendo la cantidad suficiente de células accesorias para asegurar la activación de las células T.
A medida que los timocitos corticales inmaduros comienzan a expresar TCR, tiene lugar el proceso de selección positiva y negativa [5, 6]. La selección positiva se produce mediante la interacción de los timocitos inmaduros (que expresan pocos TCR) con antígenos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC o major histocompatibility complex) presentes en las células epiteliales tímicas corticales. Debido a ello, los timocitos con TCR capaz de interactuar con antígenos extraños presentados sobre antígenos propios del MHC se activan y maduran. Los timocitos corticales maduros, que sobreviven al proceso de selección, o bien expresan CD4 y están limitados a antígenos de la clase II del HLA propios, o bien expresan CD8 y están restringidos a antígenos propios de la clase I del HLA cuando interactúan con antígenos extraños presentados por estas moléculas del MHC [7]. La selección negativa tiene lugar después y está mediada por la interacción de los timocitos supervivientes, que expresan cantidades mucho mayores de TCR, con los péptidos propios del huésped presentados por los antígenos de la clase I ó II del HLA en los macrófagos tímicos derivados de la médula ósea, las células dendríticas y, posiblemente, los linfocitos B. Esta interacción media la apoptosis (o “muerte celular programada”) de estos timocitos autorreactivos [8]. A medida que tiene lugar el proceso de selección, el 97% de todos los timocitos corticales mueren. Las células supervivientes ya no tienen una doble positividad respecto del CD4 y el CD8, sino que presentan una u otra y, entonces, migran a la médula. Las funciones del linfocito T se adquieren junto al desarrollo de timocitos con una sola positividad, pero no están completamente desarrollados hasta que las células emigran del timo. Se calcula que una célula madre da lugar a unos 3.000 timocitos medulares maduros. Los linfocitos T comienzan a emigrar del timo hasta el bazo, los ganglios linfáticos y el apéndice en la semana 11ª-12ª de la vida embrionaria y a las amígdalas en la semana 14ª-15ª. En los linfocitos T que acaban de salir del timo, llamados “emigrantes tímicos recientes” o RTEs (recent thymic emigrants), pueden detectarse los TRECs, mientras que los linfocitos T que se desarrollan fuera del timo no contienen estos episomas [9]. Los RTEs coexpresan las isoformas de CD45RA y CD62L (selectina L, molécula de adhesión de superficie linfocitaria que dirige la emigración selectiva de los linfocitos a los órganos linfáticos). Dejan el timo a través del torrente sanguíneo y se distribuyen por todo el cuerpo, con concentraciones más intensas en las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos, las áreas perioarteriolares del bazo y el conducto linfático torácico.
Esquema de la maduración y proceso de selección de los linfocitos T, según compartimentos.
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Fuente: Adaptada de “Arthritis Research & Therapy”.
Bibliografía.
1. Haynes B, K Singer, S Denning, et al., Analysis of expression of CD2, CD3 and T cell antigen receptor molecules during early human fetal thymic development. J Immunol, 1988. 141: p. 3776-3784.
2. Haynes B, S Denning, K Singer, et al., Ontogeny of T cell precursors: a model for the initial stages of human T cell development. Immunol Today, 1989. 10: p. 87.
3. Campana D, G Jannossy, E Coustan-Smith, et al., The expression of T cell receptor-associated proteins during T cell ontogeny in man. J Immunol, 1989. 142: p. 57-66.
4. von Hoegen P, S Sarin, and J Hrowka, Deficiency in T cell responses of human fetal lymph node cells: a lack of accessory molecules. Immunol Cell Biol, 1995. 73: p. 353-361.
5. Jameson S and M Bevan, T-cell selection. Curr Opin Immunol, 1998. 10: p. 214-219.
6. Sebzda E, S Mariathasan, T Ohteki, et al., Selection of the T cell repertoire. Ann Rev Immunol, 1999. 17: p. 829-874.
7. Mosmann T, H Cherwinski, M Bond, et al., Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol, 1986. 136: p. 2348-2357.
8. Haynes B and S Denning, Lymphopoiesis., in Molecular basis of blood diseases., G. Stamatoyannopoulis, et al., Editors. 1994, WB Saunders: Philadelphia.
9. Douek DC, RD McFarland, PH Keiser, et al., Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. Nature, 1998. 396(6712): p. 690-5.