Este artículo es parte de la tesis doctoral de la Dra. María Guzmán-Fulgencio.
Publicado en: Guzmán-Fulgencio M, Micheloud D, Lorente R; Bellón JM; de José MI, Gurbindo MD, León JA, Muñoz-Fernández MA, Resino S. Cardiovascular risk markers are increased in HIV-infected children with lipodystrophy syndrome. J infection 2011; 64 (3): 240-243.
OBJETIVOS
Evaluar la influencia del síndrome de lipodistrofia en los marcadores plasmáticos de inflamación y disfunción endotelial en niños infectados por VIH.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio retrospectivo multicéntrico en 30 niños con infección vertical por el VIH procedentes de la cohorte pediátrica española de VIH (CoRISpe) y del Biobanco Español de VIH del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid [1]. El estudio fue aprobado por los comités éticos de los hospitales.
En esta población se analizaron dos grupos de niños infectados por VIH-1:
a) Niños sin LDS:
a1) Grupo IP-/LDS-: Niños no tratados previamente con IP y sin lipodistrofia, aunque si habían estado tratados previamente con INRT.
a2) Grupo IP+/LDS-: Niños del grupo anterior (IP-/LDS-) que tras 48 meses en TARGA no tuvieron lipodistrofia (lipoatrofia o lipohipertrofia).
b) Niños con LDS:
b1) Grupo IP+/LDS+: Niños que tras al menos 48 meses en TARGA desarrollaron lipodistrofia (lipoatrofia o lipohipertrofia).
En este estudio se analizaron marcadores de la infección VIH (%CD4+, carga viral de VIH), citocinas proinflamatorias (IL-6 e IL-8), marcadores de inflamación (PAI-1, sTNF-R1 y MCP-1), marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L) y marcadores metabólicos (glucosa, insulina, HOMA, leptina, péptido C, colesterol y triglicéridos).
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DE LOS GRUPOS DE LIPODISTROFIA.
La Tabla 1 muestra las características clínicas y demográficas de los niños infectados con VIH de acuerdo a la exposición a IP y a la presencia de LDS. Se observó que los niños del grupo IP-/LDS- tenían menor edad y mayor carga viral VIH que los niños del grupo IP+/LDS+.
Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales de la cohorte de niños VIH-infectados verticalmente en TARGA.
Valores expresados en (a) mediana (P25; P75) y (b) valor absoluto (porcentaje). Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo1; Z-valor: valor antropométrico(x) – media /desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; CDC: Centro de control y prevención de la enfermedad; IP: inhibidor de proteasa; LDS: síndrome lipodistrófico.
EXPOSICIÓN PREVIA A LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL.
Se encontró que los niños VIH tratados con IP (grupos IP+/LDS-, IP+/LDS+) fueron tratados durante más tiempo con TAR, específicamente con TARGA (Figura 1A). Las terapias antirretrovirales que incorporan INTR, INNTR e IP fueron administradas durante más tiempo en los grupos tratados con IP (IP+/LDS- y IP+/LDS+) que el grupo de niños IP-/LDS- (p<0.05) (Figura 1B). Además, la variabilidad de las drogas antirretrovirales usadas por los niños de los grupos IP+ fue muy amplia de forma que se hace difícil analizar específicamente cada una de los fármacos por separado (Figura 1C).
Figura 1. A & B: Gráfico de barras que ilustra los diferentes grupos de estudio, el tiempo (meses) hasta el comienzo del estudio de los diferentes tratamientos antirretrovirales. C: Gráfico circular que muestra las diferentes drogas administradas convenientemente proporcionadas por las diferentes categorías INRT, INNRT y IP en los tres grupos de estudio. Diferencias estadísticamente significativas:* (p<0.01). Abreviaturas: TAR: terapia antirretroviral; IP: inhibido de proteasa; LDS: síndrome lipodistrófico; MT: monoterapia; TC: terapia combinada; TARGA: terapia antirretroviral de gran actividad; INRT: inhibidores análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa; INNRT: inhibidores no análogos de nucleósidos de la retrotranscritasa; IP: inhibidor de proteasa; AZT: zidovudina; ddl: didanosina; d4T: stavudina; 3TC: lamivudina; ABV: abacavir; NFV: nelfinavir; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; EFV; efavirenz; NVP: nevirapina; FTC:emtricitabina; TDF: tenofovir; LVP/r: lopinavir/ritonavir.
ANÁLISIS DE LOS MARCADORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN SANGRE PERIFÉRICA.
Debido al diseño de este estudio, se utilizó por un lado el test de Wilcoxon de medidas repetidas para analizar grupos relacionados (PI-/LDS- y PI+/LDS-), y por otro lado el test de U-Mann-Whitney para comparar grupos independientes (PI+/LDS+ con PI-/LDS- y PI+/LDS+ con PI+/LDS-). A pesar de esto, se puede considerar un estudio con diseño transversal porque el grupo principal del estudio es PI+/LDS+ y se compara con los otros grupos (PI-/LDS- y PI+/LDS-) de forma independiente.
En cuanto a los marcadores de VIH, se observó valores elevados de células T-CD4+ en los tres grupos de estudio y no hubo diferencias estadísticamente significativa (Figura 2A). Sin embargo, los valores de RNA-VIH plasmáticos fueron mas bajos en el grupo IP+/LDS+ que en el grupo IP-/LDS- (p=0.024) (Figura 2B).
Figura 2. Diagramas de cajas que muestran la distribución en sangre periférica de las células CD4+ y en plasma de los valores de ARN virales en los tres grupos de estudio en niños VIH-infectados. Diferencias estadísticamente significativas: (a) con grupo IP-/LDS-; (b) con grupo IP+/LDS-; (c) con grupo IP+/LDS+. Abreviaturas: IP: inhibidor de proteasa; LDS: síndrome lipodistrófico.
En los marcadores metabólicos se observó valores mas elevados de HOMA, leptina, insulina, péptido C y triglicéridos en niños con LDS (grupo IP+/LDS+) (Figura 3). En detalle, se observa que el grupo IP+/LDS+ tuvo valores significativamente más altos de HOMA, leptina, insulina y triglicéridos que los grupos IP-/LDS- e IP+/LDS-. Además, se observó que el grupo IP+/LDS+ tuvo valores más altos de péptido C que el grupo IP+/LDS- (Figura 3D).
Figura 3. Diagramas de cajas que muestran la distribución en plasma de los valores de HOMA, leptina, insulina, péptido C, triglicéridos y colesterol de los distintos grupos de niños VIH-infectados verticalmente. Diferencias estadísticamente significativas: (a) con grupo IP-/LDS-; (b): con grupo IP+/LDS-; (c): con grupo IP+/LDS+) .Abreviaturas: HOMA: índice de resistencia a la insulina; IP: inhibidor de proteasa; LDS: síndrome lipodistrófico.
En cuanto a los marcadores de inflamación y disfunción endotelial (Figura 4), se observó valores mas elevados de sTNF-R1, MCP-1, sCD40L, sP-selectina, sICAM-1 y sE-selectina en los grupos IP+/LDS-, IP+/LDS+, estando más marcado el incremento en el grupo de niños IP+/LDS+ (Figura 4). Concretamente, el grupo de niños tratados con IP y sin LDS (grupo IP+/LDS-) tuvo valores más elevados de sTNF-R1, sCD40L y sP-selectin que el grupo IP-/LDS- (Figura 4). Además, el grupo IP+/LDS- tuvo valores más altos de sICAM-1 y sE-selectin que el grupo IP-/LDS- pero sin llegar a ser estadísticamente significativos (p =0.075 en ambos casos).
Figura 4. Diagramas de cajas que ilustran la distribución en plasma de los valores de sTNF-R1, MCP-1, sCD40L, sP-selectina, sICAM-1 y sE-selectina durante el seguimiento de niños VIH-infectados verticalmente. Diferencias estadísticamente significativas: (a) con grupo IP-/LDS-; (b) con grupo IP+/LDS-; (c) con grupo IP+/LDS+. Abreviaturas: sTNF-R1: receptor soluble humano de TNF tipo 1; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos-1; sCD40L: ligando de CD40 soluble; sP-selectina: selectina plaquetaria soluble; sICAM-1: molécula de adhesión intercelular-1 soluble; sE-selectina: selectina endotelial soluble.
RELACIÓN ENTRE sTNF-R1 CON MARCADORES DEL SÍNDROME METABÓLICO Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL.
Tras un análisis de correlación de Spearman se encontró que los valores de sTNF-R1 en plasma tuvieron una correlación significativa y positiva con los marcadores de síndrome metabólico: insulina (r= 0.441; p= 0.015), HOMA (r= 0.492; p= 0.009), leptina (r= 0.453; p= 0.012), triglicéridos (r= 0.492; p=0.008), péptido C (r= 0.326; p=0.079). Además, tambien se observó que sTNF-R1 tuvo una correlación positiva con los marcadores de disfunción endotelial: sCD40L (r= 0.536; p=0.002), sP-selectina (r= 0.483; p=0.015), sICAM-1 (r= 682; p<0.001), y sEselectina (r= 0.511; p=0.026).
DISCUSIÓN
En este estudio se encontró que los niños infectados por VIH en TARGA tuvieron valores más elevados tanto de marcadores de inflamación (sTNF-R1, MCP-1) como de disfunción endotelial (sP-selectina, sE-selectina, sVCAM-1, y sCD40L) que los niños no tratados previamente con IP y con alta carga viral del VIH. Además, estas diferencias fueron más acusadas en los niños con LDS (grupo IP+/LDS+) los cuales también tuvieron valores altos de los marcadores de síndrome metabólico (resistencia a la insulina, péptido C, leptina y triglicéridos). Así, la liberación excesiva de los lípidos, las citoquinas y otros productos pro-inflamatorios del tejido adiposo podrían inducir resistencia a la insulina y el riesgo potencial cardiovascular en niños en TARGA.
Uno de los vínculos entre el síndrome metabólico y riesgo cardiovascular es la inflamación crónica. En este estudio, aunque los dos grupos de niños en TARGA (grupo IP+/LDS- y IP+/LDS+) presentaron una exposición similar a los medicamentos antirretrovirales, se encontró un marcado fenotipo de síndrome metabólico en niños con LDS (grupo IP+/LDS+), haciendo a este grupo más sensible y con más necesidad de control, a fin de prevenir el riesgo cardiovascular.
Además, los niños con LDS (grupo IP+/LDS+) tuvieron aumentados los valores de leptina, la cual está asociada con la inflamación y los marcadores de disfunción endotelial. La leptina es una adipoquina que regula el equilibrio de energía a través de una amplia gama de funciones [2] . La insulina y la glucosa estimulan la secreción de leptina en los adipocitos, y la leptina disminuye la secreción de insulina a través de acciones directas e indirectas [2]. El aumento de la leptina circulante es común en la obesidad (reflejan contenido de grasa corporal) e independientemente asociado con resistencia a la insulina y las enfermedades cardiovasculares en humanos [2]. Por otra parte, las drogas antirretrovirales y citoquinas inflamatorias se asocian con un aumento en los valores de leptina en sangre periférica [3, 4]. Además, la leptina favorece la respuesta inmune Th1 (pro-inflamatoria) en contraposición a la respuesta Th2 (anti-inflamatoria) [5]. Un aumento en los valores de leptina podría ser una manifestación de un proceso de activación crónica observada con el aumento de la respuesta inflamatoria [6], ya que la leptina regula la respuesta inmune proinflamatoria través de la producción de TNF-alfa y activación de los macrófagos [7], representando un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes VIH.
La presencia de un entorno pro-inflamatorio (TNF, IL-6, MCP-1 y otras citoquinas pro-inflamatorias) está implicada de forma crítica en la mayoría de los efectos generales observados en áreas lipoatróficas y lipohipertroficas. Por un lado, las citoquinas pro-inflamatorias alteran la expresión PPAR-gamma, y promueven la lipólisis adipocitaria [8]. Por otra parte, el TNF-alfa aumenta potencialmente la adipogénesis in vivo, ya que puede funcionar como un factor de crecimiento para preadipocitos [9]. Además, las señales pro-inflamatorias en el tejido adiposo lipoatrófico e hipertrofiado puede ser una consecuencia directa de la infección VIH-1 y de las drogas antirretrovirales y/o una respuesta a lipotoxicidad provocada por el exceso de ácidos grasos [3]. El TNF-alfa puede ser una de las moléculas claves que vincula la obesidad con la resistencia a la insulina ya que varios estudios sugieren que TNF-R1 es el mediador principal responsable de la acción fisiopatológica del TNF-alfa tanto en la resistencia insulínica como en la hipertrigliceridemia [10]. En el estudio presentado en esta sección, los niños VIH en TARGA (grupos IP+/LDS- y IP+/LDS+) presentaron una activación del sistema TNF-alfa, medido a través de las concentraciones plasmáticas de sTNF-R1. Se cree que sTNF-R1 puede reflejar mejor los valores medios a largo plazo de TNF-alfa que el TNF-alfa en sí mismo [11]. Por otra parte, se encontró que los niños en TARGA y LDS (IP+/LDS+) tuvieron un aumento de MCP-1 (una quimiocina beta pro-inflamatorias) que se ha asociado con el síndrome metabólico y aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con VIH [12].
Un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular ha sido asociado con valores elevados de moléculas de adhesión circulantes [13]. En este estudio se observó que los niños VIH con LPD (grupo IP+/LDS+) tuvieron valores elevados de los marcadores de daño endotelial (sEselectina y sICAM-1) que median la adhesión y la transmigración de los leucocitos a la pared endotelial vascular y pueden promover el crecimiento de la placa aterogénica y su inestabilidad [14]. Por otra parte, también se observa un aumento de marcadores de lesión de plaquetas (sP-selectina y sCD40L), que son marcadores de la hiperactividad plaquetaria, inflamación y disfunción endotelial y de eventos cardiovasculares [15].
CONCLUSIÓN
La lipodistrofia se asocia a valores elevados de marcadores indirectos de riesgo cardiovascular en niños monoinfectados por VIH. Los niños con lipodistrofia tienen un aumento de los marcadores metabólicos (insulina, HOMA, triglicéridos, leptina y péptidos-C), así como con un aumento de los marcadores de inflamación y disfunción endotelial (sTNF-R1, MCP-1, sICAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L).
REFERENCIAS
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