Este artículo es parte de la tesis doctoral de María Guzmán-Fulgencio.
Publicado en: Guzmán-Fulgencio M, Medrano J, Rallón N, Echeverria-Urabayen A, Benito JM, Restrepo C, García-Álvarez M, Vispo E, San Roman J, Sánchez-Piedra C, Soriano V, Resino S. Soluble markers of inflammation are associated to Framingham scores in HIV-infected patients on suppressive antiretroviral therapy. J Infection 2011, 63(5):382-90.
OBJETIVO
Evaluar marcadores indirectos de riesgo cardiovascular en pacientes adultos monoinfectados por el VIH en TARGA y con carga viral indetectable y en controles sanos; así como estudiar la influencia de la inflamación sobre los marcadores asociados a riesgo cardiovascular en estos pacientes VIH.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio transversal con 73 pacientes monoinfectados con VIH procedentes del Hospital Carlos III de Madrid. Además, 23 sujetos sanos participaron como grupo de control. Todo el trabajo se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento y el Comité de Ética Institucional aprobó el estudio.
Los criterios de inclusión fueron: a) TARGA estable, b) número de linfocitos T-CD4+ superior a 200 células/mL, c) carga viral del VIH indetectable, y d) serología negativa para VHC y ARN del VHC indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
En este estudio se analizaron los índices de Framingham (IF) para el riesgo de enfermedad coronaria (CHD), para accidente cerebrovascular (Stroke) y para evento cardiovascular (CVE) como marcadores de riesgo cardiovascular. Tambien se analizaron marcadores de inflamación (PAI-1, sTNF-R1 y MCP-1), marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L) y marcadores metabólicos (glucosa, colesterol, triglicéridos, HDL y LDL).
RESULTADOS
1. CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN.
La Tabla 1 muestra las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes monoinfectados por VIH y los controles sanos. Se observaron diferencias significativas en el consumo de alcohol, presión sistólica y diastólica, LDL y triglicéridos; siendo los valores más elevados en los infectados VIH-1. Todos los pacientes VIH estuvieron en TARGA y con carga viral indetectable.
Tabla 1. Características de pacientes infectados por el VIH-1 y de controles sanos.
| Parámetros | Controles sanos | Pacientes VIH-1 | p-valor |
| No. | 23 | 73 | |
| Masculino* | 14(60,9) | 58(79,5) | 0,064 |
| Edad (años)† | 43(36;48) | 46(40;50) | 0,169 |
| Consumo alcohol* | 0(0) | 72(98,6) | <0,001 |
| Fumador* | 11(47,8) | 41(56,2) | 0,322 |
| Infección VIH-1 | |||
| VIH adquirido por UDVP* | – | 16(21,9) | – |
| Años desde infección VIH-1† | – | 14(9,5;18) | – |
| Células Nadir T-CD4+† | – | 299(228;490) | – |
| Células T-CD4+ /microL † | – | 659(444;913) | – |
| Altura (mtrs) † | 171(164;176) | 170(165;177) | 0,895 |
| Peso (kg) † | 76(64;81) | 71(62;83) | 0,763 |
| IMC (kg/m2) † | 24,5(22,9;26,5) | 24,5(22,1;26,6) | 0,707 |
| Presión sistólica (mm Hg) † | 120(106;128) | 134(124;147) | <0,001 |
| Presión diastólica (mm Hg) † | 71(67;81) | 82(74,5;90) | 0,001 |
| Parámetros bioquímicos† | |||
| Glucosa plasma (mmol/L) | 97(84;103,2) | 97(93;105) | 0,126 |
| HDL (mg/dL) | 45,5(39,7;51,7) | 41(34;49) | 0,149 |
| LDL (mg/dL) | 123(99;140) | 104(84;123) | 0,025 |
| Triglicéridos (mg/dL) | 73,5(56,2;110,5) | 132(93,5;183) | 0,001 |
| Colesterol total (mg/dL) | 185,5(160,2;200) | 179(156;198) | 0,261 |
| Lipodistrofia* | – | 14(19.2) | – |
*Número absoluto (porcentaje). †Mediana (percentil 25; percentil 75).
Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; UDPV: uso de drogas por vía parenteral; IMC: índice de masa corporal; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad.
En la Tabla 2 se muestran los diferentes tipos de fármacos y la duración de estos tratamientos antirretrovirales suministrados a los pacientes infectados por VIH-1.
Tabla 2. Características de la terapia antirretroviral en pacientes monoinfectados por el VIH.
| Fármacos antirretrovirales | Nº en TAR (b) | Tiempo (meses) en TAR (a) |
| INRT | 70 (95,9) | 221 (103,8;317,7) |
| Zidovudina (AZT) | 43 (58,9) | 46,9 (18,01;84,3) |
| Estavudina (d4t) | 37 (50,7) | 33,9 (25,2;51,65) |
| Didanosina (ddI) | 42 (57,5) | 35,8 (23;49,6) |
| Emtricitabina (FTC) | 69 (94,5) | 77,9 (42,2;97,2) |
| Tenofovir (TDF) | 51 (69,9) | 34,5 (11,9;59,5) |
| Abacavir (ABC) | 40 (54,8) | 38,5 (11,9;87,4) |
| INNRT | 58 (79,5) | 35,5 (16;72,6) |
| Nevirapina (NVP) | 38 (52,1) | 22,8 (13,7;60,9) |
| Efavirenz (EFV) | 38 (52,1) | 18,1 (5,6;43,3) |
| IP | 56 (76,7) | 42,1 (17,1;92,14) |
| Lopìnavir (LPV) | 21 (28,8) | 23,1 (11,6;32,5) |
| Saquinavir (SQV) | 18 (24,7) | 13,7 (9,02;17,3) |
| Nelfinavir (NFV) | 24 (32,9) | 16,3 (6,1;25,2) |
| Atazanavir (ATZ) | 20 (27,4) | 40,1 (28,8;49,1) |
| Darunavir (DRV) | 4 (5,5) | 5,6 (1,06;58,9) |
| Tipranavir (TPV) | 4 (5,5) | 9,2 (6,2;11,62) |
| Indinavir (IDV) | 20 (27,4) | 13,07 (4,48;21,7) |
| Fos-amprenavir (fAPV) | 3 (4,1) | 15,2 (10,6;44,8) |
| Ritonavir (RTV) | 33 (45,2) | 21,8 (7,8;35,4) |
| IF | 5 (6.8) | 8,5 (6,5;19,1) |
| Maraviroc (MRV) | 5 (6,8) | 6,9 (3,4; 51,4) |
Valores expresados en (a) mediana (P25; P75) y (b) valor absoluto (porcentaje). Abreviaturas: TAR: terapia antirretroviral; INRT: inhibidores análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa; INNRT: inhibidores no análogos de nucleósidos de la retrotranscritasa; IP: inhibidor de proteasa; IF: inhibidores de fusión.
2. ÍNDICES DE FRAMINGHAM EN PACIENTES MONOINFECTADOS CON VIH-1 Y EN CONTROLES SANOS.
Se observó que los valores de los Índices de Framingham (IF) para el riesgo de enfermedad coronaria/cardiaca (CHD), accidente cerebrovascular (Stroke) y de evento cardiovascular (CVE) fueron significativamente más altos en pacientes infectados con el VIH-1 que en el grupo control de sujetos sanos. (Figura 1).
Figura 1. Índices de Framingham en pacientes monoinfectados por el VIH-1 y en controles sanos. Diferencias estadísticamente significativas al comparar los grupos: (a): p<0,001. Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; IF: Índice de Framingham; CHD: enfermedad coronaria/cardiaca; Stroke: accidente cerebrovascular; CVE: evento cardiovascular.
3. MARCADORES DE INFLAMACIÓN Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN PACIENTES MONOINFECTADOS VIH-1 Y EN CONTROLES SANOS.
En los marcadores de inflamación, se observó que los valores de PAI-1 y sTNF-R1 en los pacientes infectados por VIH fueron significativamente más altos que los valores de estos marcadores en los controles sanos. Con respecto al marcador MCP-1 se observaron valores más altos en los pacientes infectados por VIH-1 que en los controles aunque la diferencia entre éstos no llega a ser significativa (Figura 2).
Figura 2. Valores de los marcadores de inflamación en pacientes monoinfectados con VIH-1 y en controles sanos. Diferencias estadísticamente significativas comparar los grupos: (a): p<0,01; (b) p<0,05. Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; PAI-1: inhibidor de activador del plasminógeno 1; sTNF-R1: receptor del factor de necrosis tumoral soluble 1; MCP-1: proteína quimiotácticas de monocitos 1.
Del mismo modo, se observaron valores significativamente más elevados en los pacientes infectados con el VIH-1 de las moléculas de adhesión sICAM-1, sP-Selectina y sE-Selectina, y en sCD40L que en los controles sanos (Figura 3).
Figura 3. Valores de los marcadores de disfunción endotelial en pacientes monoinfectados con VIH-1 y en controles sanos. Diferencias estadísticamente significativas al comparar los grupos: (a): p<0,01; (b) p<0,05. Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; sICAM-1: molécula de adhesión intercelular 1 soluble; sVCAM-1: molécula de adhesión vascular 1 soluble; sE-selectina: selectina endotelial soluble; sP-selectina: selectina plaquetaria soluble; sCD40L: ligando soluble de CD40.
Se realizó una regresión lineal en el que se analizó la asociación de los marcadores epidemiológicos y clínicos con los marcadores de inflamación PAI-1 y sTNF-R1, ajustado por nadir CD4+, tiempo en TARGA y CD4+/microL (Tabla 3). En este análisis se encontró una asociación positiva de glucosa, triglicéridos, IMC y presión sistólica con los valores plasmáticos de PAI-1 (Tabla 3). Por otro lado, también se encontró una asociación positiva de tabaquismo y presión sistólica con los valores plasmáticos de sTNF-R1 (Tabla 3).
Tabla 3. Regresión lineal para evaluar la asociación de los marcadores de riesgo cardiovascular epidemiológicos y clínicos con los marcadores de inflamación en pacientes monoinfectados con VIH-1.
| Log10 PAI-1 (ng/mL) | Log10 sTNF-R1 (ng/mL) | |
| Género (masculino) | 0,01±0,05 | -0,07±0,07 |
| Log10 edad (años) | 0,01±0,31 | 0,13±0,41 |
| Tabaquismo | 0,07±0,05 | 0,15±0,06 (*) |
| Log10 glucosa (mmol/L) | 1,21±0,48 (*) | 0,61±0,68 |
| Log10 Colesterol (mg/dL) | 0,49±0,37 | 0,44±0,51 |
| Log10 Triglicéridos (mg/dL) | 0,26±0,10 (*) | 0,07±0,15 |
| Log10 HDL (mg/dL) | -0,36±0,22 | -0,06±0,31 |
| Log10 LDL (mg/dL) | 0,04±0,25 | -0,04±0,33 |
| Log10 Presión sistolica (mmHg) | 1,35±0,0,43 (**) | 1,37±0,39 (*) |
| Log10 Presión diastólica (mmHg) | 0,22±0,36 | 0,66±0,48 |
| Log10 IMC | 1,10±0,28 (**) | -0,11±0,42 |
Valores expresados como coeficiente de regresión lineal (b) y el error estándar de la media (e.e.m.). Significación estadística: * (p<0,05). ** (p<0,01). Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana 1; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; sTNF-R1: receptor soluble del factor de necrosis tumoral; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad; IMC: índice de masa corporal.
También se llevó a cabo una regresión lineal en el que se analizó la asociación de los marcadores de inflamación PAI-1 y TNF-R1 con los marcadores de disfunción endotelial así como con todos los índices de Framingham de riesgo cardiovascular a 10 años estudiados (CHD, Stroke y CVE), ajustado por nadir CD4+, tiempo en TARGA y CD4+/microL (Tabla 4). En este análisis se encontró una asociación positiva de los valores de PAI-1 con los valores de los marcadores sP-selectin, sCD40L, y el riego de sufrir enfermedad coronaria cardíaca, accidente cerebrovascular y evento cardiovascular (Tabla 4). Por otro lado, también se encontró una asociación positiva de sTNF-R1 con los valores plasmáticos de sICAM-1, sVCAM-1, sEselectina, sPselectina, sCD40L, y el riesgo de sufrir enfermedad coronaria cardíaca, accidente cerebrovascular y evento cardiovascular (Tabla 4).
Tabla 4. Asociación de los marcadores de inflamación con los índices de Framingham de riesgo cardiovascular (riesgo a 10-años) y con los marcadores de disfunción endotelial en pacientes monoinfectados por el VIH.
|
Marcadores de disfunción endotelial
|
Índices de Framingham.
|
|||||||
|
Lg10 sICAM-1
(ng/mL) |
Lg10 sVCAM-1
(ng/mL) |
Lg10 sEselectina
(ng/mL) |
Lg10 sPselectina
(ng/mL) |
Lg10 sCD40L
(ng/mL) |
Lg10 CHD
|
Lg10 Stroke
|
Lg10 CVE
|
|
| Lg10 PAI-1 (ng/mL) | 0,19±0,17 | -0,02±0,08 | 0,25±0,13 | 0,21±0,09 (*) | 0,92±0,28 (**) | 0,55±0,23 (*) | 0,31±0,14 (*) | 0,45±0,18 (*) |
| Lg10 sTNF-R1 (ng/mL) | 0,37±0,11 (**) | 0,16±0,05 (**) | 0,40±0,09 (**) | 0,16±0,06 (*) | 0,74±0,23 (**) | 0,34±0,13 (*) | 0,27±0,13 (**) | 0,40±0,17 (*) |
Valores expresados como coeficiente de regresión linear (b) y error estándar de la media (e.e.m.). Los valores fueron ajustados por CD4 nadir, número de CD4+, y tiempo en TARGA. Diferencias estadísticamente significativas: * (p<0,05). ** (p<0,01). Abreviaturas: sICAM-1: molécula de adhesión intercelular 1 soluble; sVCAM-1: molécula de adhesión vascular 1 soluble; sE-selectina: selectina endotelial soluble; sP-selectina: selectina plaquetaria soluble; sCD40L: ligando soluble de CD40; CHD: enfermedad coronaria/cardiaca; Stroke: accidente cerebrovascular; CVE: evento cardiovascular; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; sTNF-R1: receptor soluble del factor de necrosis tumoral.
DISCUSIÓN
En el estudio que se discute en esta sección se ha encontrado que los valores de los índices de riesgo cardiovascular indirectos IF-CHD, IF-Stroke e IF-CVE así como los marcadores de inflamación (PAI-1, sTNF-R1) y disfunción endotelial (sICAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L) están más elevados en los pacientes monoinfectados por el VIH que en los controles sanos. También se encontró asociación positiva de una serie de marcadores clínicos y epidemiológicos de riesgo cardiovascular (valores de glucosa, triglicéridos, presión sistólica, e IMC) con los marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1); además de una asociación positiva de estos marcadores de inflamación con los marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L).
Las enfermedades cardiovasculares se han convertido en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes infectados por el VIH [1]. Los datos encontrados en este trabajo confirman que los pacientes VIH en TARGA tuvieron mayor riesgo cardiovascular que los controles sanos tal como se ha publicado anteriormente en otros estudios [2, 3]. La gran mayoría de las veces resulta difícil separar los efectos patológicos de la infección del VIH de la TARGA. En el estudio que se discute en esta sección los pacientes infectados por VIH y en TARGA tuvieron carga viral indetectable, por lo que estos resultados sugieren la TARGA hace incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares en estos pacientes, independientemente de la infección VIH [4].
El riesgo de enfermedad cardiovascular calculado con el índice de Framingham utiliza variables significativas procedentes de estudios epidemiológicos y clínicos [5]. Entre estos factores riesgo cardiovascular se encuentran los lípidos (colesterol total, LDL, HDL), la presión arterial y diabetes mellitus. La alteración de estas variables ya ha sido descrita en pacientes VIH (hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia) siendo estos factores por separado y especialmente en combinación, una explicación, al menos en parte, del exceso de riesgo de enfermedades cardiovasculares que se ha encontrado en los pacientes infectados por el VIH [6]. Entre la causas desencadenantes de estas alteraciones podría estar la TARGA, la cual se ha asociado a dislipidemia, resistencia a la insulina, hipertensión y a un aumento del riesgo cardiovascular [7, 8]. La TARGA produce un cambio del perfil metabolico/lipídico que contribuye a un mayor riesgo cardiovascular [9, 10]. Esto sugiere que la TARGA toma un papel predominante frente a la infección VIH en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares y en la modificación de las variables que se utilizan para calcular el índice de Framingham.
Además, en el trabajo presentado en esta Tesis, también se observó que los pacientes VIH en TARGA y con carga viral indetectable tuvieron valores más altos de los marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1) y estos valores elevados estuvieron asociados a valores elevados de glucosa, triglicéridos, presión sistólica, e IMC. Esta asociación podría indicar un nexo entre las alteraciones en el metabolismo lipídico y de glúcidos con la inflamación [11]. Valores elevados de sTNF-R1 y PAI-1 en sangre periférica se habían asociado con el síndrome metabólico y el aumento del riesgo cardiovascular [12, 13]. La inflamación se asocia con la activación del endotelio [14], y ambos son evidentes en individuos infectados por VIH [15], con un posible papel en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en pacientes infectados por VIH [16].
El TNF-alfa ejerce sus efectos biológicos a través de dos receptores de membrana (TNF-R1 y TNF-R2) que circulan en forma soluble a partir de una escisión proteolítica (sTNF-R1 y sTNF-R2) [17]. La cuantificación en plasma de sTNF-Rc es el mejor indicador de activación inmune al tener una vida media más larga, valores plasmáticos más estables y con menos variabilidad que el TNF-alfa [18]. Un aumento en los valores de sTNF-R1 podría ser una manifestación de un proceso de activación crónica que podría predecir el riesgo cardiovascular potencial en los pacientes tratados con TARGA [19]. Por otra parte, PAI-1, un importante inhibidor de la fibrinolisis, muestra valores elevados en el síndrome metabólico y lipodistrofia, y ha demostrado ser un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular [20, 21]. El aumento de los valores de PAI-1 tras un período largo de tiempo en TARGA puede estar asociado con la desregulación del sistema TNF, con disminución de la fibrinolisis y aumento de la coagulabilidad [22], representando un factor de riesgo adicional para la enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes [23]. Estos dos marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1) parecen ser independientes de la activación inmunitaria causada por la infección por el VIH ya que están elevados en nuestros pacientes en TARGA y con carga viral indetectable. Sin embargo, estos marcadores parecen ser afectados por la TARGA, pudiendo ser debido a un efecto directo de los IP sobre el tejido adiposo, lo que podría contribuir a un desequilibrio en el metabolismo lipídico y síndrome metabólico en pacientes con VIH [24]. La liberación excesiva de lípidos, citoquinas y otros productos pro-inflamatorios desde el tejido adiposo podría inducir la resistencia a la insulina, disfunción endotelial, y la fibrinolisis anormal [20, 21].
En trabajos publicados anteriormente se han descrito valores elevados de los marcadores de lesión endotelial los cuales disminuyen tras un periodo de tiempo en TARGA [25, 26]. En el trabajo presentado en esta Tesis Doctoral se han observado valores elevados de los marcadores de lesión endotelial (sICAM-1 y sE-selectina) y plaquetaria (sP-selectina y sCD40L) en los pacientes infectados por VIH en TARGA y cuya infección está controlada. Los valores de sICAM-1 y sE-selectina elevados pueden ser debidos al síndrome metabólico y a la inflamación [27, 28], indicando un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular [29]. Además, valores elevados en la circulación de marcadores derivados de las células endoteliales han sido observados en pacientes infectados por VIH, en particular en pacientes con enfermedad avanzada y peor pronóstico [30]. Por otro lado, el aumento en los marcadores de lesión de plaquetas (sP-selectina y sCD40L) pueden indicar hiperactividad plaquetaria, inflamación y disfunción endotelial asociados a eventos cardiovasculares [31]. A pesar de que las posibles fuentes de sP-selectina y sCD40L son extensas, las plaquetas son consideradas como la principal fuente de sCD40L y sP-selectina [31]. Además, valores anormales de sP-selectina y de sCD40L también se han asociado con resistencia a la insulina [32, 33]. Los estudios epidemiológicos hacen hincapié en el aumento de la incidencia de eventos tromboembólicos y cardiovasculares en la población infectada por VIH tras la introducción de la TARGA [34, 35], y la causa principal parece ser los fármacos antirretrovirales que inducen alteraciones lipídicas [36].
Además, se observó que los valores de los marcadores de inflamación (PAI-1 y sTNF-R1) tuvieron una asociación positiva tanto con los marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina, sPselectina y sCD40L) como con los índices de Framinghan de riesgo cardiovascular (IF-CHD, IF-Stroke e IF-CVE). Los marcadores inflamatorios sTNF-R1 y PAI-1 se asocian con un aumento del riesgo cardiovascular [12, 13], y esto se ve reflejado también en su asociación con los otros marcadores de riesgo cardiovascular y disfunción endotelial analizados en el trabajo que se discute en esta sección que aumentan durante los procesos de activación crónica como el asociado al síndrome metabólico [14]. La inflamación asociada a la activación del endotelio que aparece en individuos infectados por VIH se ve reflejada en los valores elevados de los marcadores de disfunción endotelial y enfermedad cardiovascular en pacientes con infección VIH [16].
Hasta ahora era difícil separar los efectos de la propia infección por VIH de los efectos del tratamiento antirretroviral. Estos resultados muestran que a pesar de estar controlada la infección por VIH, los niveles elevados de estos marcadores de riesgo cardiovascular persisten. Esto podría sugerir que la TARGA y las alteraciones metabólicas podrían ser un factor importante ya que podrían inducir un estado inflamatorio crónico con secreción paracrina de inmunomoduladores, factores humorales y factores celulares a lo largo del endotelio vascular inflamado [37]. Este proceso inflamatorio en última instancia, provoca la formación de placas ateroscleróticas a lo largo del árbol vascular [38].
CONCLUSIÓN
Los marcadores indirectos de riesgo cardiovascular están elevados en los pacientes adultos monoinfectados por VIH, en TARGA y con carga viral VIH indetectable. Los índices de Framingham de enfermedad coronaria, cerebrovascular y evento cardiovascular y los marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1) y disfunción endotelial (sICAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L) están más elevados en los pacientes adultos monoinfectados por VIH que en los individuos sanos VIH negativos.
REFERENCIAS
1. Grinspoon S, Carr A: Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med 2005, 352(1):48-62.
2. Aboud M, Elgalib A, Pomeroy L, Panayiotakopoulos G, Skopelitis E, Kulasegaram R, Dimian C, F CL, Duncan A, Wierzbicki AS et al: Cardiovascular risk evaluation and antiretroviral therapy effects in an HIV cohort: implications for clinical management: the CREATE 1 study. Int J Clin Pract, 64(9):1252-1259.
3. Kristoffersen US, Kofoed K, Kronborg G, Giger AK, Kjaer A, Lebech AM: Reduction in circulating markers of endothelial dysfunction in HIV-infected patients during antiretroviral therapy. HIV Med 2009, 10(2):79-87.
4. Friis-Moller N, Weber R, Reiss P, Thiebaut R, Kirk O, d’Arminio Monforte A, Pradier C, Morfeldt L, Mateu S, Law M et al: Cardiovascular disease risk factors in HIV patients–association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS 2003, 17(8):1179-1193.
5. Hippisley-Cox J, Coupland C, Vinogradova Y, Robson J, Minhas R, Sheikh A, Brindle P: Predicting cardiovascular risk in England and Wales: prospective derivation and validation of QRISK2. BMJ 2008, 336(7659):1475-1482.
6. Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK: Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92(7):2506-2512.
7. Lekakis J, Ikonomidis I, Palios J, Tsiodras S, Karatzis E, Poulakou G, Rallidis L, Antoniadou A, Panagopoulos P, Papadopoulos A et al: Association of highly active antiretroviral therapy with increased arterial stiffness in patients infected with human immunodeficiency virus. Am J Hypertens 2009, 22(8):828-834.
8. Friis-Moller N, Reiss P, Sabin CA, Weber R, Monforte A, El-Sadr W, Thiebaut R, De Wit S, Kirk O, Fontas E et al: Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007, 356(17):1723-1735.
9. de Larranaga GF, Bocassi AR, Puga LM, Alonso BS, Benetucci JA: Endothelial markers and HIV infection in the era of highly active antiretroviral treatment. Thromb Res 2003, 110(2-3):93-98.
10. Currier JS, Lundgren JD, Carr A, Klein D, Sabin CA, Sax PE, Schouten JT, Smieja M: Epidemiological evidence for cardiovascular disease in HIV-infected patients and relationship to highly active antiretroviral therapy. Circulation 2008, 118(2):e29-35.
11. Currier JS: Cardiovascular risk associated with HIV therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 31 Suppl 1:S16-23; discussion S24-15.
12. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, Peetz D, Hafner G, Tiret L, Meyer J: Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease. Circulation 2001, 104(12):1336-1342.
13. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N: C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000, 342(12):836-843.
14. Tousoulis D, Charakida M, Stefanadis C: Endothelial function and inflammation in coronary artery disease. Heart 2006, 92(4):441-444.
15. Aukrust P, Muller F, Lien E, Nordoy I, Liabakk NB, Kvale D, Espevik T, Froland SS: Tumor necrosis factor (TNF) system levels in human immunodeficiency virus-infected patients during highly active antiretroviral therapy: persistent TNF activation is associated with virologic and immunologic treatment failure. J Infect Dis 1999, 179(1):74-82.
16. Ross AC, Rizk N, O’Riordan MA, Dogra V, El-Bejjani D, Storer N, Harrill D, Tungsiripat M, Adell J, McComsey GA: Relationship between inflammatory markers, endothelial activation markers, and carotid intima-media thickness in HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2009, 49(7):1119-1127.
17. Aderka D, Engelmann H, Maor Y, Brakebusch C, Wallach D: Stabilization of the bioactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors. J Exp Med 1992, 175(2):323-329.
18. Aderka D, Sorkine P, Abu-Abid S, Lev D, Setton A, Cope AP, Wallach D, Klausner J: Shedding kinetics of soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors after systemic TNF leaking during isolated limb perfusion. Relevance to the pathophysiology of septic shock. J Clin Invest 1998, 101(3):650-659.
19. Vigouroux C, Maachi M, Nguyen TH, Coussieu C, Gharakhanian S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Shimomura I, Rozenbaum W, Capeau J et al: Serum adipocytokines are related to lipodystrophy and metabolic disorders in HIV-infected men under antiretroviral therapy. Aids 2003, 17(10):1503-1511.
20. Alessi MC, Peiretti F, Morange P, Henry M, Nalbone G, Juhan-Vague I: Production of plasminogen activator inhibitor 1 by human adipose tissue: possible link between visceral fat accumulation and vascular disease. Diabetes 1997, 46(5):860-867.
21. Krause JC, Toye MP, Stechenberg BW, Reiter EO, Allen HF: HIV–associated lipodystrophy in children. Pediatr Endocrinol Rev 2005, 3(1):45-51.
22. He G, Andersen O, Haugaard SB, Lihn AS, Pedersen SB, Madsbad S, Richelsen B: Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) in plasma and adipose tissue in HIV-associated lipodystrophy syndrome. Implications of adipokines. Eur J Clin Invest 2005, 35(9):583-590.
23. Koppel K, Bratt G, Schulman S, Bylund H, Sandstrom E: Hypofibrinolytic state in HIV-1-infected patients treated with protease inhibitor-containing highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29(5):441-449.
24. Cianflone K, Zakarian R, Stanculescu C, Germinario R: Protease inhibitor effects on triglyceride synthesis and adipokine secretion in human omental and subcutaneous adipose tissue. Antivir Ther 2006, 11(6):681-691.
25. Francisci D, Giannini S, Baldelli F, Leone M, Belfiori B, Guglielmini G, Malincarne L, Gresele P: HIV type 1 infection, and not short-term HAART, induces endothelial dysfunction. AIDS 2009, 23(5):589-596.
26. Wolf K, Tsakiris DA, Weber R, Erb P, Battegay M: Antiretroviral therapy reduces markers of endothelial and coagulation activation in patients infected with human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 2002, 185(4):456-462.
27. de Gaetano Donati K, Rabagliati R, Iacoviello L, Cauda R: HIV infection, HAART, and endothelial adhesion molecules: current perspectives. Lancet Infect Dis 2004, 4(4):213-222.
28. Shankar SS, Dube MP: Clinical aspects of endothelial dysfunction associated with human immunodeficiency virus infection and antiretroviral agents. Cardiovasc Toxicol 2004, 4(3):261-269.
29. Vasan RS: Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation 2006, 113(19):2335-2362.
30. Seigneur M, Constans J, Blann A, Renard M, Pellegrin JL, Amiral J, Boisseau M, Conri C: Soluble adhesion molecules and endothelial cell damage in HIV infected patients. Thromb Haemost 1997, 77(4):646-649.
31. Anwaruddin S, Askari AT, Saudye H, Batizy L, Houghtaling PL, Alamoudi M, Militello M, Muhammad K, Kapadia S, Ellis SG: Characterization of post-operative risk associated with prior drug-eluting stent use. JACC Cardiovasc Interv 2009, 2(6):542-549.
32. Goldberg RB: Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94(9):3171-3182.
33. Natal C, Restituto P, Inigo C, Colina I, Diez J, Varo N: The proinflammatory mediator CD40 ligand is increased in the metabolic syndrome and modulated by adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93(6):2319-2327.
34. Jacobson MC, Dezube BJ, Aboulafia DM: Thrombotic complications in patients infected with HIV in the era of highly active antiretroviral therapy: a case series. Clin Infect Dis 2004, 39(8):1214-1222.
35. Worm SW, Sabin C, Weber R, Reiss P, El-Sadr W, Dabis F, De Wit S, Law M, Monforte AD, Friis-Moller N et al: Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of anti-HIV drugs (D:A:D) study. J Infect Dis 2010, 201(3):318-330.
36. Kotler DP: HIV and antiretroviral therapy: lipid abnormalities and associated cardiovascular risk in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2008, 49 Suppl 2:S79-85.
37. Hansson GK: Atherosclerosis–an immune disease: The Anitschkov Lecture 2007. Atherosclerosis 2009, 202(1):2-10.
38. Hansson GK, Libby P: The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat Rev Immunol 2006, 6(7):508-519.