Icono del sitio EMEI

Marcadores de riesgo cardiovascular en pacientes infectados por VIH y hepatitis C

Salvador Resino

Coagulación

El D-dímero es un producto de degradación de la fibrina, detectado cuando el trombo, en un proceso de coagulación, es proteolizado por la plasmina [1]. Es llamado así porque contiene dos fragmentos D de fibrina entrecruzados. Muchas patologías pueden dar lugar a niveles elevados de D-dímero, por lo que su uso como biomarcador positivo es algo limitado. Los valores de D-dímero se usan para el diagnóstico de la enfermedad tromboembólica, con un valor predictivo negativo de alrededor del 90% [1].

En la infección VIH, aunque la terapia antirretroviral es eficaz para disminuir la replicación VIH y preservar el número de células T CD4+, la activación inmunológica de bajo nivel y la inflamación persisten en los pacientes con carga viral VIH indetectable [2]. Esta activación/inflamación inmune crónica puede contribuir a un mayor riesgo de trombosis venosa y arterial. A este respecto, el D-Dímero está elevado en pacientes VIH+ sin tratamiento y también en los tratados con TARc [2]. Los niveles de D-Dímero se asocian con disfunción endotelial, incluso en pacientes virológicamente suprimidos, y se ha relacionado con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, IRIS, eventos de SIDA o mortalidad por todas las causas, incluso durante la interrupción del tratamiento [3, 4].

Los niveles de D-dímero en la sangre también están elevados en pacientes con cirróticos y aumentan gradualmente a medida que aumenta el grado de disfunción hepática [5, 6], relacionándose con el desarrollo de trombosis del sistema venoso portal [7] y el sangrado de varices esofágicas [8, 9]. Además, los niveles de D-dímero son significativamente más altos en los pacientes cirróticos con ascitis que en los que no tienen ascitis, disminuyendo después de la resolución de la ascitis [10]. D-dímero también predice la mortalidad intrahospitalaria en pacientes con cirrosis hepática [5]. Por tanto, el D-dímero puede ser un factor pronóstico negativo de evolución clínica de la cirrosis hepática.

El PAI-1 es secretado en diversos celulares, incluido hepatocitos, plaquetas, macrófagos, células de y células endoteliales en respuesta a LPS, citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-a), factores de crecimiento (FGF-B, TGFb), hormonas (adrenalina, glucocortioide, insulina, aldosterona) [11, 12]. El PAI-1 es el principal inhibidor del activador tisular del plasminógeno (t-PA) y la uroquinasa (uPA), dos activadores del plasminógeno, y por tanto de la fibrinólisis que desencadena la eliminación de los trombos de la sangre [11]. El PAI-1 bloquea la degradación de fibrina, previniendo la generación de plasmina (proteasa de fibrinólisis) a partir del precursor inactivo plasminógeno [12]. La deficiencia de PAI-1 se asocia con una tendencia al sangrado, niveles más bajos de PAI-1 llevarían a una menor supresión de fibrinolisis y por tanto a una degradación más rápida de la fibrina; mientras que los niveles elevados se relacionan con una mayor tendencia a la trombosis [11]. Además, la sobreexpresión de PAI-1 exacerba el desarrollo de fibrosis en varios tejidos, incluido el hígado [11].

En pacientes infectados por VIH, los altos niveles de PAI-1 se asociaron con el riesgo de infarto de miocardio [13]. Además, un desbalance en la coagulación puede ejercer un efecto particularmente perjudicial sobre el funcionamiento neurocognitivo en personas mayores infectadas por el VIH [3]. Sin embargo, no se han encontrado diferencias en los valores plasmáticos de PAI-1 entre pacientes infectados por VIH y coinfectados por VIH/VHC [14]. Por otro lado, los valores plasmáticos de PAI-1 están asociados con la actividad de la enfermedad y la gravedad de la fibrosis en la enfermedad hepática grasa no alcohólica [15, 16], pero no hay datos similares en pacientes con hepatitis C crónica.

Moléculas de adhesión

ICAM-1 y VCAM-1 son proteínas transmembrana pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulina que son inducidas en el endotelio y/o células del sistema inmune por diversas citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-4, TNF-a, IFN-g), en sitios donde hay una lesión [17]. ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en las superficies celulares, aunque un pequeño número se escinden de los sitios de expresión después de la activación de la célula y se pueden encontrar en formas solubles (sICAM-1 y sVCAM-1), sirviendo de mecanismo de regulación negativo para la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales [17, 18]. En la población general, sICAM-1 y sVCAM-1 son marcadores de inflamación y que se asociación a la aparición de comorbilidades tales como la enfermedad cardiovascular [19]. En pacientes VIH no tratados, sICAM-1 y sVCAM-1 están más elevados que en controles sanos y se relacionan con progresión a SIDA y muerte [20, 21].

A nivel hepático, la adhesión y la penetración de células por el endotelio vascular sinusoidal también son críticas para la acumulación de leucocitos en los sitios de inflamación [22]. La infección por el VHC causa una activación inmunológica crónica que implica una respuesta inflamatoria elevada, expresión de citoquinas proinflamatorias, e inducción de ICAM-1 y VCAM-1 que pueden mediar en la infiltración de células infamatorias al hígado [22, 23]. Así, los pacientes monoinfectados con HCV con fibrosis avanzada y alta necroinflamación hepática muestran mayores niveles séricos de sICAM-1 y sVCAM-1 [24-26]. Además, se han encontrado valores más elevados de sICAM-1 y sVCAM-1 en plasma de pacientes con ACFL que en pacientes con cirrosis descompensada pero sin ACFL, asociándose con translocación bacteriana y muerte [27]. Anteriormente, nosotros ya habíamos encontrado valores más altos de sICAM-1 y sVCAM-1 en pacientes coinfectados VIH/VHC que en controles sanos, y una tendencia hacia mayores niveles de estas moléculas estadios avanzados de fibrosis hepática [28]. También, sICAM-1 and sVCAM-1 son predictores de eventos hepáticos (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia varicosa, carcinoma hepatocelular y muerte) en estos pacientes coinfectados VIH/VHC [29].

 

REFERENCIAS

  1. Olson JD. D-dimer: An Overview of Hemostasis and Fibrinolysis, Assays, and Clinical Applications. Adv Clin Chem 2015,69:1-46.
  2. Leeansyah E, Malone DF, Anthony DD, Sandberg JK. Soluble biomarkers of HIV transmission, disease progression and comorbidities. Curr Opin HIV AIDS 2013,8:117-124.
  3. Montoya JL, Iudicello J, Oppenheim HA, Fazeli PL, Potter M, Ma Q, et al. Coagulation imbalance and neurocognitive functioning in older HIV-positive adults on suppressive antiretroviral therapy. AIDS 2017,31:787-795.
  4. Funderburg NT. Markers of coagulation and inflammation often remain elevated in ART-treated HIV-infected patients. Curr Opin HIV AIDS 2014,9:80-86.
  5. Li Y, Qi X, Li H, Dai J, Deng H, Li J, et al. D-dimer level for predicting the in-hospital mortality in liver cirrhosis: A retrospective study. Exp Ther Med 2017,13:285-289.
  6. Gram J, Duscha H, Zurborn KH, Bruhn HD. Increased levels of fibrinolysis reaction products (D-dimer) in patients with decompensated alcoholic liver cirrhosis. Scand J Gastroenterol 1991,26:1173-1178.
  7. Dai J, Qi X, Peng Y, Hou Y, Chen J, Li H, et al. Association between D-dimer level and portal venous system thrombosis in liver cirrhosis: a retrospective observational study. Int J Clin Exp Med 2015,8:15296-15301.
  8. Primignani M, Dell’Era A, Bucciarelli P, Bottasso B, Bajetta MT, de Franchis R, et al. High-D-dimer plasma levels predict poor outcome in esophageal variceal bleeding. Dig Liver Dis 2008,40:874-881.
  9. Drolz A, Horvatits T, Roedl K, Rutter K, Staufer K, Kneidinger N, et al. Coagulation parameters and major bleeding in critically ill patients with cirrhosis. Hepatology 2016,64:556-568.
  10. Saray A, Mesihovic R, Gornjakovic S, Vanis N, Mehmedovic A, Nahodovic K, et al. Association between high D-dimer plasma levels and ascites in patients with liver cirrhosis. Med Arch 2012,66:372-374.
  11. Yamamoto K, Takeshita K, Saito H. Plasminogen activator inhibitor-1 in aging. Semin Thromb Hemost 2014,40:652-659.
  12. Yasar Yildiz S, Kuru P, Toksoy Oner E, Agirbasli M. Functional stability of plasminogen activator inhibitor-1. ScientificWorldJournal 2014,2014:858293.
  13. Knudsen A, Katzenstein TL, Benfield T, Jorgensen NR, Kronborg G, Gerstoft J, et al. Plasma plasminogen activator inhibitor-1 predicts myocardial infarction in HIV-1-infected individuals. AIDS 2014,28:1171-1179.
  14. Kiefer EM, Shi Q, Hoover DR, Kaplan R, Tracy R, Augenbraun M, et al. Association of hepatitis C with markers of hemostasis in HIV-infected and uninfected women in the women’s interagency HIV study (WIHS). J Acquir Immune Defic Syndr 2013,62:301-310.
  15. Jin R, Krasinskas A, Le NA, Konomi JV, Holzberg J, Romero R, et al. Association between plasminogen activator inhibitor-1 and severity of liver injury and cardiovascular risk in children with non-alcoholic fatty liver disease. Pediatr Obes 2016.
  16. Ajmera V, Perito ER, Bass NM, Terrault NA, Yates KP, Gill R, et al. Novel plasma biomarkers associated with liver disease severity in adults with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2017,65:65-77.
  17. Schnoor M, Alcaide P, Voisin MB, van Buul JD. Crossing the Vascular Wall: Common and Unique Mechanisms Exploited by Different Leukocyte Subsets during Extravasation. Mediators Inflamm 2015,2015:946509.
  18. Galkina E, Ley K. Vascular adhesion molecules in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007,27:2292-2301.
  19. Badimon L, Romero JC, Cubedo J, Borrell-Pages M. Circulating biomarkers. Thromb Res 2012,130 Suppl 1:S12-15.
  20. Sipsas NV, Sfikakis PP, Touloumi G, Pantazis N, Choremi H, Kordossis T. Elevated serum levels of soluble immune activation markers are associated with increased risk for death in HAART-naive HIV-1-infected patients. AIDS Patient Care STDS 2003,17:147-153.
  21. Graham SM, Rajwans N, Jaoko W, Estambale BB, McClelland RS, Overbaugh J, et al. Endothelial activation biomarkers increase after HIV-1 acquisition: plasma vascular cell adhesion molecule-1 predicts disease progression. AIDS 2013,27:1803-1813.
  22. Patsenker E, Stickel F. Role of integrins in fibrosing liver diseases. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2011,301:G425-434.
  23. Afford SC, Humphreys EH, Reid DT, Russell CL, Banz VM, Oo Y, et al. Vascular cell adhesion molecule 1 expression by biliary epithelium promotes persistence of inflammation by inhibiting effector T-cell apoptosis. Hepatology 2014,59:1932-1943.
  24. Patel K, Remlinger KS, Walker TG, Leitner P, Lucas JE, Gardner SD, et al. Multiplex protein analysis to determine fibrosis stage and progression in patients with chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2014,12:2113-2120 e2111-2113.
  25. Kaplanski G, Farnarier C, Payan MJ, Bongrand P, Durand JM. Increased levels of soluble adhesion molecules in the serum of patients with hepatitis C. Correlation with cytokine concentrations and liver inflammation and fibrosis. Dig Dis Sci 1997,42:2277-2284.
  26. Bruno CM, Sciacca C, Cilio D, Bertino G, Marchese AE, Politi G, et al. Circulating adhesion molecules in patients with virus-related chronic diseases of the liver. World J Gastroenterol 2005,11:4566-4569.
  27. Sole C, Sola E, Morales-Ruiz M, Fernandez G, Huelin P, Graupera I, et al. Characterization of Inflammatory Response in Acute-on-Chronic Liver Failure and Relationship with Prognosis. Sci Rep 2016,6:32341.
  28. de Castro IF, Micheloud D, Berenguer J, Guzman-Fulgencio M, Catalan P, Miralles P, et al. Hepatitis C virus infection is associated with endothelial dysfunction in HIV/hepatitis C virus coinfected patients. AIDS 2010,24:2059-2067.
  29. Aldamiz-Echevarria T, Berenguer J, Miralles P, Jimenez-Sousa MA, Carrero A, Pineda-Tenor D, et al. Soluble Adhesion Molecules in Patients Coinfected with HIV and HCV: A Predictor of Outcome. PLoS One 2016,11:e0148537.
Salir de la versión móvil