Se han descrito distintos mecanismos por los cuales el VRSH es capaz de evadir o inhibir la respuesta inmune del hospedador. El más estudiado es la inhibición de IFN-I por las proteínas no estructurales NS1 y NS2 del VRSH, aunque la glicoproteína G y la nucleoproteína (N) también presentan propiedades inmumoduladoras.
Las proteínas NS1 y NS2 del virus son claves para la inhibición de la producción y señalización de interferón en las células infectadas por el VRSH. Estas proteínas son capaces de evadir la respuesta inmune del hospedador mediante diferentes mecanismos: (i) La proteína NS2 se une a uno de los dominios CARD del receptor intracelular RIG-I y la proteína NS1 se une a MAVS (Mitochondrial Antiviral-Signaling Protein), previniendo la interacción de RIG-I con MAVS, y afectando a la respuesta inmune innata. (ii) La proteína viral NS1 se une al factor de transcripción IRF3, lo que impide su unión al promotor de IFN-b. (iii) Ambas proteínas, NS1 y NS2, favorecen la degradación de STAT2 vía proteasoma, inhibiendo la señalización dependiente de IFN y reduciendo la expresión de genes estimulados por interferón (ISGs). (iv) La proteína NS1 sola, o en combinación con NS2, inhibe la maduración de las células dendríticas, atenuando su eficacia como células presentadoras de antígenos y la producción de citoquinas y quimioquinas. (v) Las dos proteínas no estructurales del virus suprimen la respuesta antiviral del hospedador, inhibiendo la apoptosis de las células infectadas y favoreciendo la activación de moléculas de supervivencia celular.
A parte de las proteínas no estructurales, la proteína G soluble puede actuar como señuelo, uniéndose a los anticuerpos neutralizantes específicos frente a la proteína G, lo que disminuye la neutralización del virus. Esta conformación soluble puede también unirse a los receptores CX3CR1 de las células dendríticas, y de algunos linfocitos, e inducir una quimiotaxis alterada reduciendo su función. Por último, la nucleoproteína del virus puede interrumpir la sinapsis inmunológica formada entre las células T CD4+ y las células T CD8+ citotóxicas, al interaccionar con el complejo mayor de histocompatibilidad de las células T.
Bibliografía
OPENSHAW, P. J. M., CHIU, C., CULLEY, F. J. & JOHANSSON, C. 2017. Protective and Harmful Immunity to RSV Infection. Annu Rev Immunol, 35, 501-532.
LING, Z., TRAN, K. C. & TENG, M. N. 2009. Human respiratory syncytial virus nonstructural protein NS2 antagonizes the activation of beta interferon transcription by interacting with RIG-I. J Virol, 83, 3734-42.
REN, J., LIU, T., PANG, L., LI, K., GAROFALO, R. P., CASOLA, A. & BAO, X. 2011. A novel mechanism for the inhibition of interferon regulatory factor-3-dependent gene expression by human respiratory syncytial virus NS1 protein. J Gen Virol, 92, 2153-9.
LO, M. S., BRAZAS, R. M. & HOLTZMAN, M. J. 2005. Respiratory syncytial virus nonstructural proteins NS1 and NS2 mediate inhibition of Stat2 expression and alpha/beta interferon responsiveness. J Virol, 79, 9315-9.
MUNIR, S., LE NOUEN, C., LUONGO, C., BUCHHOLZ, U. J., COLLINS, P. L. & BUKREYEV, A. 2008. Nonstructural proteins 1 and 2 of respiratory syncytial virus suppress maturation of human dendritic cells. J Virol, 82, 8780-96.
BITKO, V., SHULYAYEVA, O., MAZUMDER, B., MUSIYENKO, A., RAMASWAMY, M., LOOK, D. C. & BARIK, S. 2007. Nonstructural proteins of respiratory syncytial virus suppress premature apoptosis by an NF-kappaB-dependent, interferon-independent mechanism and facilitate virus growth. J Virol, 81, 1786-95.
COLLINS, P. L., FEARNS, R. & GRAHAM, B. S. 2013. Respiratory syncytial virus: virology, reverse genetics, and pathogenesis of disease. Curr Top Microbiol Immunol, 372, 3-38
CÉSPEDES, P. F., BUENO, S. M., RAMÍREZ, B. A., GOMEZ, R. S., RIQUELME, S. A., PALAVECINO, C. E., MACKERN-OBERTI, J. P., MORA, J. E., DEPOIL, D., SACRISTÁN, C., CAMMER, M., CRENEGUY, A., NGUYEN, T. H., RIEDEL, C. A., DUSTIN, M. L. & KALERGIS, A. M. 2014. Surface expression of the hRSV nucleoprotein impairs immunological synapse formation with T cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 111, E3214-23.