1. CARACTERÍSTICAS GENERALES.
Las quimioquinas son moléculas secretadas por diversas células que dirigen la migración leucocitaria e intervienen en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos fundamentalmente en procesos inmunológicos.
o Tráfico linfocitario: migración y activación de leucocitos.
o Metástasis.
o Reclutamiento celular.
o Inflamación.
o Angiogénesis/angiostasis.
o Curación de heridas
o Proliferación de los precursores hematopoyéticos.
o Desarrollo de órganos linfoides.
2. FAMILIAS DE QUIMIOCINAS.
Las quimioquinas son proteínas de aproximadamente 70 aminoácidos y un peso molecular de 8 a 15 KDa; todas son dímeros, excepto el PF-4 que es un tetrámero; sin embargo, la mayoría actúa fisiológicamente como monómeros.
Todas las quimioquinas son estructuralmente similares; tridimensionalmente presentan tres láminas plegadas beta conectadas por asas, un asa en la región NH2 terminal y una hélice beta en el dominio C-terminal. Su extremo carboxilo es de carácter básico y tiene afinidad para unirse a compuestos tipo heparina, glicosaminoglicanos y moléculas de azúcar cargadas negativamente que se encuentran en la superficie celular y la matriz extracelular.
La mayoría presentan cuatro cisteínas en posiciones altamente conservadas, unidas entre sí por puentes disulfuro, excepto las gamma-quimioquinas que presenta dos cisteínas conservadas y un solo puente disulfuro. Dependiendo del número y la secuencia de estas cisteínas en el dominio aminoterminal, las quimoquinas se dividen en 4 subfamilias, alfa, beta, gamma, delta, también denominadas respectivamente como:
– CXCL (las dos cisteínas cercanas al N-terminal están separadas por un aminoácido simple).
– CCL (las dos cisteínas están adyacentes).
– XCL.
– CX3CL.
Todos los miembros de estas subfamilias son producidos como precursores inactivos, clivados enzimáticamente a nivel intracelular y secretados en forma activa.
2.1. Alfa-Quimioquinas (CXCL).
La subfamilia de quimioquinas CXCL se puede dividir en dos grupos de acuerdo a la presencia de tres aminoácidos denominados ELR (ácido glutámico-leucina-arginina) entre el N-terminal y la primera cisterna. Esta secuencia corta de aminoácidos parece ser necesaria, aunque no suficiente, para aquellas quimioquinas que activan y estimulan los neutrófilos y se sugiere que es esencial para la unión y activación de sus receptores (CXCR1 y CXCR2).
Las quimioquinas CXC que poseen ELR son la IL-8, GRO (a, b, g), ENA-78, GCP-2 y NAP-2; son potentes quimioatrayentes y activadoras de los neutrófilos, y además muy angiogénicas. Otras son CTAP-III y b-Tromboglobulina, pero no tienen actividad quimioatrayente sobre los neutrófilos a pesar de la presencia de ELR.
Las quimioquinas CXC no ELR son BCA-1, PF-4, PBP, IP-10, MIG, I-TAC, SDF-1a y SDF-1b; activan otras células, específicamente linfocitos T y monocitos, y son además angiostáticas.
Las fuentes celulares de las a quimioquinas son muy diversas e incluyen: monocitos, macrófagos, queratinocitos, fibroblastos, hepatocitos, neutrófilos, eosinófilos, astrocitos, plaquetas, linfocitos T, B y NK, endotelio, células epiteliales y células de melanoma.
Las células blanco de las quimioquinas CXCL son: neutrófilos, fibroblastos, basófilos, condrocitos, linfocitos B, células del músculo liso, linfocitos T, endotelio, células NK, monocitos, keratinocitos, megacariocitos y células de melanoma.
Estas quimioquinas inducen gran variedad de efectos biológicos como: quimiotaxis de diferentes células (neutrófilos, linfocitos T, monocitos, basófilos); activación y proliferación celular; regulación de la angiogénesis (positiva o negativa); modulación de la hematopoyesis (positiva o negativa); inducen la liberación de histamina, y síntesis de glicosaminoglicanos y colágeno por los fibroblastos.
| Nombre sistemático | Ligando humano | Receptor de quimioquina | Fuentes celulares | Células blanco | Efectos biológicos |
| CXCL1 | GRO-alfa/ MGSA-alfa | CXCR2, CXCR1 | Monocitos-macrófagos | Neutrófilos | Estímulo de la quimiotaxis |
| CXCL2 | GRO-beta/ MGSA-beta | CXCR2 | Linfocitos T y NK | Fibroblastos | Activación celular |
| CXCL3 | GROc/ MGSA -c | CXCR2 | Plaquetas-megacariocitos | Linfocitos T | Angiogénesis |
| CXCL4 | PF4 | Desconocido | Queratinocitos | Endotelio | Proliferación celular |
| CXCL5 | ENA – 78 | CXCR2 | Fibroblastos | Basófilos | Aumento en la síntesis de glucosaminoglicanos |
| CXCL6 | GCP – 2 | CXCR1 , CXCR2 | Células endoteliales | Células NK | Liberación de histamina |
| CXCL7 | NAP – 2 | CXCR2 | Neutrófilos | Células tallo hematopoyéticas | Crecimiento de fibroblastos |
| CXCL8 | IL – 8 | CXCR1 , CXCR2 | Linfocitos B | Monocitos | Regulación del crecimiento de las células hematopoyéticas |
| CXCL9 | Mig | CXCR3 | Eosinófilos | Linfocitos B | |
| CXCL10 | IP – 10 | CXCR3 | Hepatocitos | Condrocitos | |
| CXCL11 | I – TAC | CXCR3 | Astrocitos | Queratinocitos | |
| CXCL12 | SDF -1 alfa/beta | CXCR4 | Células epiteliales | Células de músculo liso | |
| CXCL13 | BLC/ BCA -1 | CXCR5 | Células sinoviales | Megacariocitos | |
| CXCL14 | BRAK/ bolequina | desconocido | Células de músculo liso | ||
| CXCL15 | desconocido | desconocido |
La IL-1 y TNF-? son los mayores estimulantes para la producción de las quimioquinas CXCL ELR+, en tanto que el IFN-gamma estimula la secreción de las CXC ELR- y tiene un efecto inhibidor sobre las que tienen el motivo ELR.
La IL-8 induce la expresión rápida de integrinas LFA-1 sobre el neutrófilo y la activación de su ligando, al igual que de la L-Selectina; induce también la liberación de enzimas y de metabolitos derivados del oxígeno, estimula la inducción de IL-1 y de IL-1Ra in vivo y por último, estimula la liberación de histamina por los basófilos.
Se ha observado in vivo que la neutralización con anticuerpos de conejo dirigidos contra la IL-8, y las proteínas GRO y MIP-2, reducen significativamente la inflamación mediada por neutrófilos en varios modelos de inflamación aguda. Se propone entonces que la IL-8, además de otras quimioquinas, pueden tener un papel importante en la patogénesis de la respuesta inflamatoria.
Otra quimioquina CXCL importante es GRO-alfa, la cual es secretada por células mononucleares junto con la IL-8, teniendo además similar potencia para activar los neutrófilos. Así, la administración intradérmica de IL-8 humana induce una rápida infiltración de neutrófilos dependiente de la concentración, llegando a su pico 4 horas después de la aplicación; la inyección de GRO-alfa induce una respuesta quimiotáctica similar a la IL-8, mientras que la NAP-2 (también activadora y quimioatrayente para los neutrófilos) es significativamente menos activa. Además, in vitro se ha observado que la IL-8 es más potente que la GRO-alfa y la NAP-2 en inducir la activación de la fosfolipasa D, en la expresión de CD11b/CD18 (MAC-1) y en la inducción de la quimiotaxis bajo agarosa.
ENA-78 también se expresa en células endoteliales de pulmón humano inflamado y de otros tejidos; muestra características comunes con la IL-8 y una actividad biológica similar, aunque en una proporción de 5 a 10 veces menor. Se le atribuye la habilidad de inducir la adhesión y migración de neutrófilos, además de regular la expresión de MAC-1 sobre la superficie celular de los neutrófilos. Su inducción en cultivos de células epiteliales de colon humano mostró un patrón prolongado con respecto a la IL-8, y se propone que puede ser importante en el reclutamiento de neutrófilos en la lámina propia dentro de la capa epitelial.
2.2. beta-Quimioquinas (CCL).
La subfamilia de quimioquinas CCL es la más numerosa; son especialmente quimioatrayentes de monocitos y linfocitos T, aunque también actúan sobre eosinófilos, basófilos, células dendríticas, linfocitos B, timocitos, NK, progenitores mieloides y megacariocitos.
Las fuentes celulares de las quimioquinas CCL son muy diversas, entre ellas tenemos: monocitos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, fibroblastos, células NK, endotelio, células epiteliales, mastocitos, hepatocitos, linfocitos T, basófilos, plaquetas y células epiteliales tímicas.
Dentro de sus efectos biológicos encontramos que: son quimiotácticas para linfocitos T, monocitos, eosinófilos, basófilos, células NK y células dendríticas; inducen la activación del endotelio, los eosinófilos, basófilos y células NK; regulan la degranulación y liberación de enzimas por las células NK y T citotóxicas; modulan la apoptosis; controlan el crecimiento de las células hematopoyéticas; modulan la diferenciación de las células T hacia un fenotipo Th1 o Th2 y aumentan la producción de Ig E e Ig G4.
MCP-1 induce la expresión de las integrinas requeridas para la quimiotaxis; tiene acción sobre los monocitos, linfocitos T de memoria, basófilos y células NK; induce la liberación de gránulos por las células NK y los linfocitos T CD8+; es potente inductor de la liberación de histamina por los basófilos y no atrae eosinófilos, en comparación con MCP-2 y 3.
RANTES es inducible por mitógenos o antígenos en una variedad de líneas de células T y linfocitos circulantes. In vitro es un potente quimioatrayente de monocitos como la MCP-1, pero es mucho menos efectivo para estimular la exocitosis. Atrae también linfocitos T CD45RO+, CD4+, NK, eosinófilos, y es el más potente quimioatrayente para células CD8+; también induce la liberación de histamina.
La quimioquina DC-CK1 (quimioquina 1 de las células dendríticas) atrae selectivamente los linfocitos T CD45RA+ y contribuye de esta manera a la inducción de la respuesta inmune primaria.
| Nombre sistemático | Ligando humano | Receptor de quimioquina | Fuentes celulares | Células blanco | Efectos biológicos |
| CCL1 | I – 309 | CCR8 | Monocitos | Linfocitos T | Estímulo de la quimiotaxis |
| CCL2 | MCP – 1 / MCAF | CCR2 | |||
| CCL3 | MIP – 1a / LD78a | CCR1, CCR5 | Células endoteliales | Monocitos | Regulación del crecimiento de las células hematopoyéticas |
| CCL4 | MIP – 1b | CCR5 | |||
| CCL5 | RANTES | CCR1, CCR3, CCR5 | Células dendríticas | Células dendríticas | Activación células endoteliales |
| CCL6 | Desconocido | Desconocido | Células epiteliales | Basófilos | Activación eosinófilos, basófilos y NK |
| CCL7 | MCP – 3 | CCR1, CCR2, CCR3 | |||
| CCL8 | MCP – 2 | CCR3 | |||
| CCL9 / 10 | Desconocido | Desconocido | Linfocitos T | Eosinófilos | |
| CCL11 | Eotaxin | CCR3 | |||
| CCL12 | Desconocido | CCR2 | Mastocitos, Basófilos | Células NK | Modulación de apoptosis |
| CCL13 | MCP – 4 | CCR2, CCR3 | |||
| CCL14 | HCC – 1 | CCR1 | Macrófagos | Aumento en la síntesis de IgE e IgG4 | |
| CCL15 | HCC-2 / Lkn-1 / MIP-1-delta | CCR1, CCR3 | |||
| CCL16 | HCC-4 / LEC | CCR1 | Hepatocitos | ||
| CCL17 | TARC | CCR4 | Degranulación y liberación enzimas | ||
| CCL18 | DC-CK1/PARC AMAC-1 | desconocido | Eosinófilos | Megacariocitos | Diferenciación a fenotipo Th1 o Th2 |
| CCL19 | MIP-3-beta/ ELC/ exodus-3 | CCR7 | Fibroblastos | ||
| CCL20 | MIP-3-alfa/ LARC/ exodus-1 | CCR6 | Células de músculo liso | ||
| CCL21 | 6Ckine/SLC/ exodus-2 | CCR7 | Células NK | ||
| CCL22 | MDC/STCP-1 | CCR4 | |||
| CCL23 | MPIF-1 | CCR1 | Plaquetas | ||
| CCL24 | MPIF-2/Eotaxina-2 | CCR3 | |||
| CCL25 | TECK | CCR9 | Células epiteliales tímicas | ||
| CCL26 | Eotaxin-3 | CCR3 | |||
| CCL27 | CTACK/ILC | CCR10 |
5.2.3. Quimioquinas XCL y CX3CL
Las quimioquinas XCL son un grupo conformado por la linfotactina y el SCM-1 (motivo C solitario); las células que las producen son los linfocitos T CD8+, timocitos, mastocitos y células NK. Actúan principalmente sobre linfocitos T y células NK, induciendo su activación y quimiotaxis.
La subfamilia CX3CL tiene un solo miembro también conocido como CX3CL1, fractalquina o neurotactina; es la única quimioquina de membrana y posee varias regiones: un extremo aminoterminal tipo quimioquina, una larga extensión tipo mucina con repeticiones serina-treonina, muchos polisacáridos laterales, una región transmembrana y un corto dominio citoplasmático. Se expresa en la membrana de las células endoteliales y está implicada en la adherencia y quimiotaxis de los monocitos y linfocitos T. Además, presenta tres aminoácidos entre las dos primeras cisternas.
| Nombre sistemático | Ligando humano | Receptor de quimioquina | Fuentes celulares | Células blanco | Efectos biológicos |
| Subfamilia XCL | |||||
| XCL1 | Linfotactina, SCM-1alfa | XCR1 SCM 1a/ATAC | Linfocitos T CD8+ | Linfocitos T y B | Quimiotaxis |
| XCL2 | SCM-1-beta | XCR1 | Timocitos, Células NK, Mastocitos | Linfocitos T, células NK, endotelio | Quimiotaxis, adherencia al endotelio, activación células endoteliales |
| Subfamilia CX3C | |||||
| CX3CL1 | Fractalquiina | CX3CR1 | Células endoteliales | Linfocitos T, monocitos | Quimiotaxis |
3. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE QUIMIOQUINAS.
Como se ha descrito, existe una gran diversidad en las células que secretan las diferentes quimioquinas, y son las condiciones particulares del microambiente en el que se desarrolla una respuesta inmune las que generalmente determinan cuales son secretadas (tipo de inflamación y de células infiltrantes). La mayoría de ellas se produce en respuesta a estímulos proinflamatorios e inmunomoduladores. Sin embargo, la expresión constitutiva del ARNm para algunas quimioquinas ha sido demostrada en tejidos particulares; en el intestino delgado se ha encontrado ARNm para eotaxina, sugiriendo su papel en la defensa contra los parásitos; el MCP-4 se ha hallado en el pulmón y corazón; MDC en timo, pulmón y bazo, y TARC en el tejido linfoide.
Algunas citoquinas con actividad proinflamatoria como la IL-1 y el TNF-a son potentes inductores de la expresión de las CCL y CXCL en gran variedad de células. El IFN-g aumenta la producción de RANTES, MCP-4 y eotaxina, mientras que la IL-4 y la IL-13 aumentan la expresión de eotaxina. La IL-10 y el TGF-b disminuyen la producción general de quimioquinas. El tratamiento crónico con glucocorticoides inhibe la expresión de RANTES, eotaxina, MCP-1, MCP-4 y MIP-1a. La regulación negativa se hace a nivel transcripcional y postranscripcional. La regulación transcripcional, dependiente de ADN, ocurre cuando el receptor del glucocorticoide unido a su ligando se fija directamente a secuencias de respuesta negativa (GREs) en las regiones promotoras del gen blanco. Alternativamente, los glucocorticoides pueden ejercer regulación por una vía independiente del ADN, alterando la unión de los factores transcripcionales a los elementos respondedores del ADN, por ejemplo el bloqueo de NF-kB y AP-1.
4. RECEPTORES DE QUIMIOQUINAS.
La interacción de las quimioquinas con sus receptores se caracteriza porque la mayor parte de los receptores interaccionan con múltiples ligandos y la mayor parte de los ligandos interaccionan con más de un receptor.
Los receptores para las quimioquinas y otros agentes quimioatrayentes pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios transmembrana tipo serpina o rodopsina, la mayoría de ellos acoplados a proteína G, con tres asas intracelulares y tres extracelulares. Todos presentan un extremo N-terminal extracelular y un C-terminal intracelular. La porción intracelular carboxiterminal contiene residuos serina y treonina, los cuales son fosforilados y participan en la transducción de señales.
La interacción entre la quimioquina y el receptor ocurre en el extremo aminoterminal y una de las asas extracelulares. La proteína G que está acoplada a dicho receptor es heterotrimérica (cadenas a-b-g) y se encuentra unida a la segunda asa intracelular que contiene el motivo DRY (aspartato, arginina, tirosina); dicho motivo ha sido implicado en la transducción de señales.
Las quimioquinas muestran gran redundancia en la utilización de sus receptores; de esta manera, varias quimioquinas pueden acoplarse a un mismo receptor y una quimioquina puede ligarse a varios receptores. Por otro lado, los leucocitos, principalmente activados, expresan múltiples receptores debido a la modulación por factores tanto exógenos como endógenos, permitiendo así que en una misma célula la activación de sus receptores por quimioquinas diferentes produzca señales intracelulares distintas.
| Familia | Expresión celular | Receptor |
| CXCL | Neutrófilo | CXCR1, CXCR2 |
| monolito | : CXCR4 | |
| Linfocito T en reposo Linfocito T activado |
CXCR4 CXCR3 |
|
| Linfocito B | CXCR3, CXCR4 | |
| C. dendrítica | CXCR4 | |
| Célula NK | CXCR3 | |
| CCL | Linfocito T activado | CCR1,CCR2, CCR4, CCR5, CCR7 |
| Linfocito B | CCR4, CCR5, CCR6, CCR7 | |
| Monolito | CCR1, CCR2, CCR5, CCR8 | |
| C. dendrítica | CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6 | |
| Célula NK | CCR2, CCR5 | |
| Eosinófilo | CCR1, CCR3 | |
| Basófilo | CCR2, CCR3 | |
| CX3CL | Linfocito T activado, linfocitos B, monocitos y células NK | CX3CR1 |
Es importante considerar otro receptor para quimioquinas, el antígeno Duffy conocido también como DARC; éste tiene la capacidad de unir miembros de las subfamilias CXCL y CCL. La unión ligando-receptor origina la internalización pero no lleva a la transducción de señales; al parecer, el antígeno Duffy tiene un papel regulador similar al que se observa en CCR9, que consiste en impedir el daño inflamatorio mediado por las quimioquinas. Además, se considera útil para el transporte y depuración de éstas en la circulación. Este receptor se expresa en los glóbulos rojos, endotelio de vénulas postcapilares, células de Purkinje (cerebelo) y linfocitos T activados.
5. FUNCIONES DE LAS QUIMIOCINAS.
5.1. TRÁFICO LEUCOCITARIO.
La migración de leucocitos a sitios inflamatorios depende de una cascada de eventos, mediados en parte, por quimioquinas y sus receptores y regulados por una variedad de señales. Se pueden distinguir cuatro pasos fundamentales en el proceso de extravasación de leucocitos:
1) Distintas moléculas proinflamatorias (LPS, TNF-alfa e IL-1) pueden activar a las células endoteliales para que expresen moléculas de adhesión como por ejemplo selectinas, las cuales son capaces de unirse a moléculas de tipo mucinas que se expresan sobre los leucocitos, produciéndose así el rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio vascular.
2) Las células endoteliales secretan factores quimioatractivos (quimioquinas) que se unen a sus receptores sobre la superficie de los leucocitos y activan a las integrinas, resultando en una firme adhesión entre leucocitos y células endoteliales.
3) Las integrinas del leucocito se unen a moléculas de adhesión que se expresan sobre el endotelio vascular permitiendo que los leucocitos migren a través de las células endoteliales interactuando con la molécula de adhesión PECAM-1 (platelet endothelial-cell adhesion molecule (CD31)) expresada tanto sobre los leucocitos como sobre las membranas intercelulares de las células endoteliales. Varias quimioquinas aumentan transitoriamente la adhesividad de las integrinas; por ejemplo, RANTES activa el VLA-4 en los eosinófilos y MCP-3 activa el MAC-1. Otras quimioquinas regulan positivamente la expresión de las integrinas: MIP-1a aumenta la expresión de CD11a y CD11c en monocitos. Algunas quimioquinas pueden funcionar como moléculas de adhesión: la fractalquina y CX3CR1 están en la membrana y regulan el tráfico de monocitos y linfocitos.
4) Los leucocitos migran siguiendo un gradiente de quimioquinas, el cual se genera por liberación de las mismas por células endoteliales y macrófagos como consecuencia de una injuria producida en el tejido. Así, los leucocitos llegan selectivamente al lugar donde se produce el proceso de inflamación, dependiendo del tipo de quimioquina que se secrete.
5.5.2. QUIMIOTAXIS
Las quimioquinas han sido involucradas en la migración de los leucocitos, tanto en los procesos homeostáticos como inflamatorios.
Las quimioquinas CXCL pueden dividirse de acuerdo a la actividad quimiotáctica en:
– Proteínas con el motivo ELR (Glu-Leu-Arg) en la región aminoterminal, que son quimiotácticas para neutrófilos y no para macrófagos o monocitos.
– Sin motivo ELR, son quimiotácticas para células mononucleares y no para neutrófilos.
Las quimioquinas CCL generalmente atraen monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos. Son quimiotácticas para los eosinófilos: eotaxina-1, eotaxina-2, MCP-2, MCP-3, MCP-4, RANTES, MDC, MIP-1a; algunas de ellas también atraen basófilos. El CCR3 es el receptor que media la mayoría de los efectos quimiotácticos de los eosinófilos y es el único receptor para eotaxina-1 y eotaxina-2.
El rol selectivo de los CCR en la migración de los linfocitos T, monocitos, eosinófilos y basófilos, ha estimulado los estudios relacionados con la inflamación alérgica.
Muchas quimioquinas tipo CC y CXC regulan la migración de los linfocitos T: IP-10, MIG, RANTES, MIP-1a, MIP-1b, linfotactina. Los linfocitos T vírgenes expresan receptores CXCR4 (para SDF-1) y CCR7 (para ELC), importantes para el tráfico basal de estas células. Las células dendríticas también tienen CCR7; este receptor se utiliza para colocalizar células dendríticas y linfocitos T vírgenes en los nódulos linfoides.
Algunas quimioquinas muestran selectividad por la migración de los linfocitos T activados: MIG, I-TAC, IP-10, 6-C-Kine y STCP-1.
5.3. RECLUTAMIENTO LEUCOCITARIO.
El reclutamiento de leucocitos depende de la especificidad de las quimioquinas producidas en el sitio de inflamación. La IL-8, actualmente CXCL8, y el MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), actualmente CCL2, son las quimioquinas más importantes para el reclutamiento de células polimorfonucleares (PMN) y monocitos, respectivamente.
En la inflamación aguda el infiltrado es inicialmente de PMN y después de 24 a 48 horas predominan los macrófagos. Este proceso de transición entre estos dos tipos de leucocitos estaría relacionado a la cinética y propiedades funcionales de las quimioquinas IL-8 y MCP-1 respectivamente.
– Cuando los PMN y otras células son estimuladas por citoquinas inflamatorias, la IL-8 es producida tempranamente y por 24 horas, reclutando y activando localmente más PMN. Una prolongada producción de IL-8 puede producir una alta concentración de esta quimioquina en los vasos, lo cual inhibe la adhesión de PMN al endotelio y la extravasación de los mismos.
– La producción de MCP-1 está usualmente retardada pero sostenida por varios días, su producción no sensibiliza a las células y conduce a un tardío reclutamiento de monocitos.
Es interesante destacar que la estimulación de neutrófilos con citoquinas inflamatorias por varias horas produce selectivamente MCP-1 y no IL-8 observándose además que el complejo IL-6-sIL-6Ra puede activar a las células endoteliales para secretar IL-8 y MCP-1. Estas interrelaciones entre citoquinas y quimioquinas se producen en todos los procesos biológicos donde intervienen estas proteínas y es lo que hace tan dificultoso su estudio in vivo.
5.4. REGULACION DE LA FUNCIÓN DE CÉLULAS ENDOTELIALES.
Las células endoteliales participan en reacciones inmunes e inflamatorias produciendo y respondiendo a citoquinas y quimioquinas. Estos mediadores polipeptídicos solubles sirven para la comunicación entre células, tejidos y órganos. Las quimioquinas son fundamentales en el proceso de reclutamiento de leucocitos y son producidas por las células endoteliales en respuesta a moléculas involucradas en reacciones inflamatorias, inmunidad y trombosis.
Las células endoteliales expresan quimioquinas en la superficie luminal, específicamente en los proteoglicanos (glicocálix), estableciendo un gradiente quimiotáctico local; la respuesta migratoria a este estímulo se llama HAPTOTAXIS.
El repertorio de quimioquinas producidas por las células endoteliales incluye miembros de las familias CXC- (IL-8, epithelial-cell derived neutrophil-activating protein 78 (ENA-78)), growth related oncogen a (GRO-a), interferon-inducible protein 10 (IP-10) y CC- (MCP-1, MCP-3, RANTES).
5.5. REGULACION DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS.
Las células dendríticas son capaces de producir quimioquinas constitutivamente o en forma inducida. Además, las células dendríticas tienen receptores de quimoquinas.
Las células dendríticas inmaduras expresan el receptor CCR6 y responden a la quimoquina CCL20/MIP3a/LARC en el proceso de migración a piel y mucosas. Cuando estas células captan el antígeno, comienzan a madurar y expresan el receptor CCR7 el cual es fundamental para la migración hacia los nódulos linfoides ya que en los mismos se secretan las quimioquinas CCL20/MIP3b/ELC y CCL21/6Ckine/SLC cuyo receptor es CCR7. CCL20 y CCL21 forman un gradiente que hace migrar a las células dendríticas maduras a los nódulos linfoides, donde son capaces de activar células T de antígenos específicos.