Publicado en 2002: Resino S, Correa R, Bellón JM, Sánchez-Ramón S, and Muñoz-Fernández MA. Characterizing immune reconstitution after long-term HAART in pediatric AIDS. AIDS Res Hum Retrov 2002, 18 (18): 1395-1406 (A; FI =2.27).
La TARGA está implicada en una disminución de la CV incluso por debajo de los límites de detección de las pruebas de laboratorio, acompañándose de un incremento de células T CD4+, función tímica y funcionalidad de las células T. Sin embargo, habría que valorar si esa recuperación del sistema inmune en los niños VIH con inmunodeficiencia severa (C3) llega a alcanzar valores similares a los controles sanos no VIH o por lo menos hasta los valores de niños VIH+ asintomáticos de larga duración. Para esto, se realizó un estudio transversal multicéntrico (basado en el estudio retrospectivo de cada uno de los niño VIH+). Se incluyeron 32 niños VIH+ mayores de 5 años de edad que se clasificaron en tres grupos según la respuesta al TARGA:
a) Grupo-LTA (niños VIH-1 asintomáticos de larga duración): 8 niños VIH-1 en categoría clínica e inmunológica A1 (asintomático, con >25% T CD4+ ó 500 células T CD4+/mm3) durante todo el tiempo de seguimiento conocido.
b) Grupo-Rec (niños VIH-1 respondedores a TARGA): 11 niños VIH-1 en categoría clínica e inmunológica C3 (sida, con <15% T CD4+ ó 200 células T CD4+/mm3) y que tras un periodo de seguimiento superior a 3 años con TARGA recuperan células T CD4+ hasta valores normales (>25% T CD4+ ó 500 células T CD4+/ mm3) en las dos ultimas visitas.
c) Grupo No-Rec (niños VIH-1 no respondedores a TARGA): 13 niños VIH-1 en categoría clínica e inmunológica C3 y que tras un periodo de seguimiento superior a 3 años con terapia combinada (por no tolerar la TARGA) o TARGA no recuperan células T CD4+ a valores normales (>25% T CD4+ ó 500 células T CD4+/mm3) durante todo el periodo de seguimiento.
Las características demográficas, inmunológicas y virológicas y el tipo de tratamiento antirretroviral en el momento de ser seleccionados en cada grupo y en el momento en el que se realizó el estudio inmunológico se describen en la Tabla 23 y Tabla 24 respectivamente. En estas tablas se puede observar como los niños del grupo-Rec aumentaron el porcentaje y número absoluto de células T CD4+ y células T CD8+, y disminuyeron la CV.
Tabla 1. Características de los niños infectados por el VIH-1 a la entrada en el estudio de seguimiento.
| LTA | No-Rec | Rec | ||||||||||||
| Edad | Sexo | CD4+ (%) | Log10 CV | TAR pre-TARGA | Edad | Sexo | CD4+ (%) | Log10 CV | TAR pre-TARGA | Edad | Sexo | CD4+ (%) | Log10 CV | TAR pre-TARGA |
| 4,37 | Hembra | 41,0 | 2,77 | 3TC+ddI | 12,15 | Varón | 5,00 | 4,80 | ddI | 11,91 | Hembra | 3 | 4,16 | AZT+ddI |
| 4,52 | Hembra | 55,0 | 3,33 | 3TC+ddI | 8,37 | Hembra | 12,00 | 3,38 | ddI | 6,02 | Varón | 7 | 4,94 | 3TC+ddI |
| 9,89 | Hembra | 33,0 | 4,84 | Virgen | 14,81 | Hembra | 7,00 | 4,75 | Virgen | 9,10 | Varón | 3 | 4,64 | 3TC+ddI |
| 12,40 | Hembra | 36,4 | 3,96 | Virgen | 10,04 | Varón | 4,00 | 4,93 | AZT | 7,21 | Varón | 1 | 4,89 | 3TC+ddI |
| 10,42 | Varón | 38,0 | 3,56 | AZT+3TC | 14,99 | Varón | 1,59 | 4,43 | d4T+ddI | 9,24 | Hembra | 1,5 | 2,30 | d4T+ddI |
| 5,94 | Hembra | 49,0 | 2,30 | ddI | 10,42 | Varón | 3,00 | 6,37 | Virgen | 6,55 | Hembra | 10 | 4,27 | ddI |
| 14,94 | Varón | 42,8 | 3,45 | Virgen | 7,59 | Varón | 10,28 | 5,39 | Virgen | 2,94 | Hembra | 2 | 5,31 | 3TC+d4T |
| 6,14 | Hembra | 43,0 | 2,30 | ddI | 5,30 | Hembra | 2,20 | 4,68 | AZT+ddI | 6,24 | Varón | 4 | 5,66 | 3TC+d4T+ddI |
| 7,87 | Hembra | 3,20 | 4,23 | AZT+ddI | 4,05 | Hembra | 11 | 5,22 | Virgen | |||||
| 10,05 | Hembra | 16,00 | 5,24 | AZT | 5,47 | Varón | 1 | 5,22 | ddI | |||||
| 4,60 | Varón | 7,60 | 6,07 | AZT+ddI | 5,35 | Hembra | 4 | 5,22 | d4T+SQV | |||||
| 7,40 | Hembra | 5,09 | 3TC+d4T | |||||||||||
| 4,75 | Varón | 4,00 | 4,74 | AZT+ddI |
CV: carga viral. TARGA: Terapia antirretroviral de gran actividad.
Tabla 2. Resumen de las características de los niños VIH y controles sanos sin infectar en el momento de realizar el estudio inmunológico (final del estudio).
| Características | Control | LTA | No-Rec | Rec |
| Nº de niños | 17 | 8 | 13 | 11 |
| Edad (años) 1 |
12,5±0,6 (7,2; 16,0) |
11,0±1,3 (6,6; 16,9) |
11,9±0,9 (7,7; 18) |
10,7±0,8 (7,1; 16,8) |
| Subpoblaciones linfocitarias 1 | ||||
| Células T CD4+ (%) |
44,2±1,5 (32,4; 51,1) |
35,5±1,8b (26,7; 43,3) |
9,6±1,9bc (1,2; 21,7) |
29,4±2,3bd (18,1; 40,0) |
| Células T CD8+(%) |
24,1±1,3 (19,5; 34,7) |
36,2±2,3b (28,7; 45,4) |
62,5±4,3bc (37,6; 86,5) |
40,2±4,3bd (24,2; 63,9) |
| Células T CD4+/mm3 |
1072±138 (557; 2097) |
908±74 (657; 1298) |
140±17bc (9; 225) |
831±45d (582; 1111) |
| Células T CD8+/mm3 |
582±86 (262; 1198) |
937±104b (553; 1370) |
1163±229b (356; 2791) |
1311±260b (444; 2726) |
| Características virológicas 1 | ||||
| log10 CV (copias/ml) | – |
2,55±0,06 (2,48; 2,88) |
3,93±0,36 (2,48; 5,40) |
2,95±0,24 (2,48; 4,40) |
| CV <400 copias/ml | – | 6 (75%) | 3 (23%) | 7 (63,6%) |
| TAR | ||||
| NNT | – | 2 | – | – |
| MT | – | 2 | – | – |
| NTC | – | 4 | – | – |
| TARGA | – | – | 13 | 11 |
CV: carga viral. NNT: No tratados. MT: Monoterapia NTC: Terapia combinada; TAR: Terapia antirretroviral; TARGA: Terapia antirretroviral de gran actividad.
a Valores expresados como media ± e.e.m. (min.; máx.). El test de Mann-Whitney fue utilizado para comparar los distintos grupos de estudio.
bp < 0,05 Comparado con el grupo-Control
cp < 0,05 Comparado con el grupo-LTA
dp < 0,05 Comparado con el grupo-No-Rec
El grupo-Rec tuvo valores de TREC similares a los grupos control y LTA. Además, los tres grupos anteriores tuvieron valores de TREC más altos que el grupo-No-Rec (Figura 26). Los niños VIH+ del grupo-Rec recuperaron la función tímica hasta alcanzar valores similares al grupo-LTA.
Figura 1. Resumen de los valores de TREC en las CMSP de los niños infectados por el VIH. Diferencias con el grupo-Control (*. p<0,05; **. p< 0,01) por la U-test de Mann-Whitney. Diferencias con el grupo-LTA (†. p<0,05; ††. p<0,01 Diferencias con el grupo-No-Rec (‡. p<0,05; ‡‡. p<0,01).
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Posteriormente se realizó el análisis de las distintas subpoblaciones de células T CD4+ y T CD8+ para los distintos grupos de estudio. La Tabla 25 muestra los valores de células T CD4+ y T CD8+ virgen y memoria en sangre periférica. Los niños del grupo-Rec tuvieron valores más elevados del porcentaje de células T CD4+ de memoria (CD4+CD45RO+) que los niños del grupo-LTA. También, las células T CD4+ de memoria activadas (CD4+CD45RO+HLA-DR+) estuvieron mas elevados que en el grupo-Control. Las células T CD4+ virgen (CD4+CD45RAhi+CD62L+) tuvieron valores similares en los niños del grupo-Rec, grupo-Control, y grupo-LTA. Sin embargo, el número absoluto de células T CD4+ de memoria y virgen (CD4+CD45RO+, CD4+CD45RAhi+CD62L+) en el grupo-Rec fueron comparables al grupo-LTA y grupo-Control, y más elevados que en el grupo-No-Rec.
Por otro lado, los niños del grupo-Rec tuvieron valores de porcentaje de células T CD8+ de memoria (CD8+CD45RO+ y CD8+CD45RO+CD38+) similares a los del grupo-LTA y más elevados que en el grupo-Control. Estas dos subpoblaciones estuvieron más elevadas en el grupo-No-Rec que en los otros tres grupos. Con respecto al porcentaje de células T CD8+ virgen (CD8+CD45RAhi+CD62L+), el grupo-Rec tuvo valores más elevados que en el grupo-No-Rec, similares al grupo-LTA y más bajos que el grupo-Control. En el número absoluto de células T CD8+, el grupo-Rec tuvo valores de células CD8+CD45RO+ y CD8+CD45RO+CD38+ similares a las del grupo-LTA y más elevadas que el grupo-Control. Los valores de células CD8+CD45RA+hiCD62L+ fueron similares en los grupos –Rec, -Control y –LTA.
Tabla 3. Resumen de las subpoblaciones memoria y virgen de células T CD4+ y CD8+ en los distintos grupos de estudio.
| Control | LTA | No-Rec | Rec | |
| Células T (%) | ||||
| CD4+CD45RAh+CD62L+ | 46,3±2,9 | 64,7±2,6b | 30,1±6,7c | 52,1±3,7 |
| CD4+CD45RO+ | 50,9±3,9 | 33,9±2,9b | 70,3±6,7c | 48,4±6,1c |
| CD4+CD45RO+HLA-DR+ | 3,4±0,4 | 3,6±0,5 | 31,6±6,4bc | 7,2±1,2bc |
| CD8+ CD45RAh+ CD62L+ | 54,3±3,1 | 46±5,4 | 12±2,1bc | 38,1±2,1bd |
| CD8+CD45RO+ | 37,7±3,4 | 42,9±5,3 | 73,8±3,7bc | 52,7±5,1bd |
| CD8+CD45RO+CD38+ | 10,5±1,3 | 21,6±4,6 | 55,2±5,4bc | 21±2,9b d |
| Células T (cels,/mm3) | ||||
| CD4+CD45RAh+CD62L+ | 464±75 | 598±71 | 51±13bc | 432±40d |
| CD4+CD45RO+ | 498±80 | 298±20b | 89±10bc | 400±57d |
| CD4+CD45RO+HLA-DR+ | 32±5 | 31±3 | 37±8 | 57±7b |
| CD8+ CD45RAh+ CD62L+ | 273±43 | 432±77 | 89±12bc | 421±58d |
| CD8+CD45RO+ | 191±43 | 409±77b | 944±227b | 770±206b |
| CD8+CD45RO+CD38+ | 59±17 | 215±61b | 682±176bc | 307±94b |
a Valores expresados como media ± e.e.m. (min.; máx.). bp < 0,05 Comparado con el grupo-Control. cp < 0,05 Comparado con el grupo-LTA. dp < 0,05 Comparado con el grupo-No-Rec.
La Tabla 26 muestra los valores de las células T activadas. Los niños del grupo-Rec tuvieron valores similares del porcentaje de células T CD4+ y CD8+ activadas que el grupo-LTA. Globalmente, los niños VIH+ tuvieron valores más elevados del porcentaje de células T CD4+ activadas que el grupo control. Sin embargo, el grupo-Rec tuvo valores más elevados en número absoluto de células T CD4+ activadas CD4+HLA-DR+CD38+, CD4+HLA-DR+ y CD4+HLA-DR+CD38– que el grupo-LTA, grupo Control y grupo-No-Rec. Por otro lado, el grupo-Rec tuvo valores más elevados de células inmaduras CD4+HLA-DR–CD38+ que el grupo-No-Rec.
Tabla 4. Resumen de las subpoblaciones activadas de células T CD4+ y CD8+ en los distintos grupos de estudio.
a Valores expresados como media ± e.e.m. (min.; máx.). bp < 0,.05 Comparado con el grupo-Control. cp < 0,05 Comparado con el grupo-LTA. dp < 0,05 Comparado con el grupo-No-Rec.
En el porcentaje de células T CD8+ activadas, el grupo-Rec tuvo valores más elevados de células activadas CD8+HLA-DR+ y CD8+HLA-DR+CD38+ que en el grupo control, pero más bajos que el grupo-No-Rec. También, el grupo-Rec tuvo valores de CD8+CD38+ mas bajos que el grupo-No-Rec. Por otro lado, el número absoluto de células T CD8+ activadas en el grupo-Rec fue más alto que el grupo control pero similar al grupo LTA. Además, CD8+HLA-DR+CD38+ y CD8+HLA-DR–CD38+ en el grupo-Rec fueron más altos que el grupo-no-Rec.
La Tabla 27 muestra los valores de células T CD8+ pre-efectoras (CD8+CD57–CD28– y CD8+CD45RA–CD62L–) y efectoras (CD8+CD57+, CD8+CD28–CD57+, y CD8+CD45RA+CD62L–). En el porcentaje de células T CD8+ pre-efectoras y efectoras, los niños del grupo-Rec tuvieron valores similares a los del grupo-LTA y más bajos que en el grupo-No-Rec, reflewjando en distinto control de la CV. Los niños VIH tuvieron valores de número absoluto de células T CD8+ pre-efectoras y efectoras más elevados que en el grupo control debido a la infección crónica por el VIH que sufren.
Tabla 5. Resumen de las subpoblaciones efectoras de células T CD8+ en los distintos grupos de estudio.
| Control | LTA | No-Rec | Rec | |
| Células T (%) | ||||
| CD8+CD28+CD57+ | 2,6±0,3 | 4,8±1,5 | 5,3±1,0b | 4,5±0,8 |
| CD8+CD28–CD57+ | 13,3±2,1 | 17±3,2 | 36,4±4,1bc | 20,6±5,0d |
| CD8+CD28–CD57– | 9,3±1,4 | 15,1±2,2b | 27,4±1,9bc | 18,5±2,1bd |
| CD8+CD57+ | 15,9±2,3 | 21,8±4,1 | 41,7±3,7bc | 25,1±5,2 d |
| CD8+CD45RA+CD62L– | 17,4±2,1 | 17,3±2,3 | 25±3,2 | 24,7±3,7 |
| CD8+CD45RA–CD62L– | 12,8±1,5 | 18,1±2,0 | 40,1±4,4bc | 20±2,1b d |
| CD8+CD28– | 22,6±2,4 | 32,1±4,3 | 63,8±3,5bc | 39,1±5,8 d |
| Células T (cels,/mm3) | ||||
| CD8+CD28+CD57+ | 14±3 | 45±15 | 59±17b | 53±11b |
| CD8+CD28–CD57+ | 72±18 | 152±31b | 500±134b | 372±138 |
| CD8+CD28–CD57– | 49±11 | 142±23b | 298±56b | 271±73b |
| CD8+CD57+ | 85±20 | 196±42b | 559±144b | 425±147 |
| CD8+CD45RA+CD62L– | 87±17 | 156±22b | 251±44b | 388±108b |
| CD8+CD45RA–CD62L– | 58±8 | 175±30b | 566±169b | 283±73b |
| CD8+CD28– | 120±27 | 294±44b | 798±181b | 643±207b |
a Valores expresados como media ± e.e.m. (min.; máx.). bp < 0,05 Comparado con el grupo-Control. cp < 0,05 Comparado con el grupo-LTA. dp < 0,05 Comparado con el grupo-No-Rec.
Cuando se analizó la respuesta linfoproliferativa (LPR) y producción de citocinas por las CMSP, se encontró que los niños VIH+ que estuvieron en C3 a la entrada en el estudio (grupo-Res y grupo-No-Res) tuvieron valores más bajos de LPR a TT que el grupo-Control y el grupo-LTA. Sin embargo, todos los niños VIH+ tuvieron valores similares de LPR para SK, pero más bajos que en el grupo-control (Figura 27A). Cuando se midió la producción de citocinas en el sobrenadantes de los cultivos de CMSP estimuladas con PHA, se encontró que la producción de TNF-a and IFN-g fue más baja en las CMSP de los niños del grupo-Rec y -No-Rec que en el grupo-LTA y grupo-Control (Figura 27B). Las CMSP de los niños del grupo-Rec tuvieron valores similares de LPR a PHA, PWM y anti-CD3+anti-CD28 que el grupo-Control y el grupo-LTA (Figura 27C). Además, estos tres grupos anteriores tuvieron valores más elevados de LPR a PHA, PWM y anti-CD3+anti-CD28 que el grupo-No-Rec (P <0.05).
Figura 2. Resumen de los índices de estimulación (i.s.) de proliferación y la producción de citocinas por las CMSP de los niños VIH+. Diferencias con el grupo-Control (*. p<0,05; **. p< 0,01). Diferencias con el grupo-LTA (†. p<0,05; ††. p<0,01). Diferencias con el grupo-No-Rec (‡. p<0,05; ‡‡. p<0,01).
![clip_image004[8]](https://epidemiologiamolecular.com/wp-content/uploads/2009/03/clip-image00481.gif "clip_image004[8]"){kind=small} |
|
| A | B |
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![clip_image008[8]](https://epidemiologiamolecular.com/wp-content/uploads/2009/03/clip-image00881.gif "clip_image008[8]") |
| C | |
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Discusión de los resultados
La TARGA permite el control de la replicación viral y la recuperación del sistema inmune en los niños infectados por el VIH [1-5]. Sin embargo, una completa recuperación en el número y particularmente en la función de las células T CD4+ es difícil de conseguir [6, 7]. En el estudio anterior, los niños que respondían a la TARGA después de un largo periodo de tiempo incrementaban el porcentaje de células T CD4+, LPR a mitógenos, células T CD4+ y T CD8+ virgen, y disminuía el porcentaje de células T CD4+ y T CD8+ activadas y de memoria.
El estudio que nos ocupa ahora se centra en valorar la recuperación del sistema inmune en niños VIH+ que estuvieron en categoría clínica C3 de la CDC, con una inmunodeficiencia muy severa (CD4+ <15%). Los datos analíticos muestran que los niños del grupo-Rec no fueron capaces de recuperar la LPR a TT ni la producción de IFN-g y TNF-a de las CMSP en respuesta a PHA. Este hecho demuestra que los niños del grupo-Rec tuvieron una incompleta reconstitución funcional del sistema inmune, aunque si que consiguieron igualar los valores del grupo-LTA en términos cualitativos y cuantitativos. Los 13 niños del grupo-No-Rec no respondieron a la TARGA posiblemente por una terapia subóptima, resistencia a los antirretrovirales u otros factores relacionados con la respuesta inmunológica frente al VIH.
La respuesta óptima a la TARGA elimina las diferencias existentes entre los niños del grupo-Rec y grupo-LTA en la LPR a mitógenos. La LPR baja de los niños del grupo-No-Rec puede ser debida probablemente a su número elevado de células de memoria, activadas y efectoras; subpoblaciones celulares muy diferenciadas y con LPR baja frente a estímulos [8]. Hay que destacar que los niños del grupo-Rec no recuperaron completamente la LPR frente a Ag de recuerdo posiblemente debido a algún daño en el sistema inmune (delección clonal, anergia, etc.) que hasta ese momento no fue reversible.
Las células Th1 son productoras de IFN-g, IL-2 y TNF-a [9], principales citocinas que median en la inmunidad celular y que es dañada durante la infección por el VIH [10, 11]. En este trabajo se ha encontrado una disminución en la producción de IFN-g, y TNF-a en el grupo-Rec. Estos niños han perdido la efectividad de la respuesta Th1 frente a PHA cuando son comparados con los niños VIH asintomáticos del grupo-LTA, reflejando una alteración funcional en las células T CD4+ [10] que no se ha podido recuperar tras la reconstitución inmune.
En este punto es importante señalar que los niños del grupo-Rec tuvieron valores de células T CD4+ virgen similares a las del grupo-LTA y control, aunque valores más altos de células T CD4+ de memoria. Esto puede indicar que un mejor control de la CV previene la activación de las células T CD4+ virgen y su paso posterior a células T de memoria y efectoras [12], estadio en el que pueden ser infectadas por el VIH y destruidas posteriormente [13]. Además, las células T CD8+ activadas, memoria y efectoras en los niños del grupo-Rec permanecieron más elevadas que en el grupo control, indicando que a pesar de la TARGA, la continua estimulación antigénica por la infección crónica del VIH permite la diferenciación de las células T CD8+. Por el contrario, los valores bajos observados de células T CD4+ y T CD8+ virgen en el grupo-No-Rec podrían ser debidos a una destrucción preferencial de células T virgen infectadas por el VIH en su etapa de precursor tímico [14, 15], o a la falta de generación de nuevas células como consecuencia de la atrofia tímica secundaria a la infección por el VIH [16], o a activación de las células T CD8+ virgen y su paso posterior a células de memoria y efectoras [12]. La disminución de las células T virgen inducida por la infección por el VIH correlaciona con la caída de células T CD4+ [17], así como la recuperación de células T virgen durante la recuperación inmune después de TARGA correlaciona con un incremento de células T CD4+ [18], indicando que las células T CD4+ fueron probablemente de origen tímico tal como indican los valores de TREC en las CMSP, en consonancia con informe previos [19, 20].
Durante la infección por el VIH, el cambio de células T virgen CD4+CD45RO– a memoria CD4+CD45RO+ es probablemente favorecido por: a) estimulación crónica de los linfocitos T por Ag VIH o por otros agentes; y b) por una expansión periférica antígeno-independiente de células CD4+CD45RO+ como consecuencia de la disfunción tímica inducida por el VIH [16]. Las células T CD4+ son infectados productivamente por el VIH [21], pudiendo inducir apoptosis por una activación celular anormal [22]. Este proceso de activación y muerte celular lidera la caída de células T CD4+ [23]. Los datos presentados en este trabajo indican que los niños del grupo-Rec con una buena respuesta virológica a la TARGA tienen un incremento del número absoluto de células T CD4+ de memoria hasta alcanzar los valores del grupo-LTA, permitiendo la recuperación del número de células T CD4+ [2, 18, 24].
La activación del sistema inmune es un marcador de la infección por el VIH demostrado por el incremento de los marcadores de activación tales como CD38 y HLA-DR en paralelo con la progresión de la infección [25, 26]. En el estudio realizado también se encontró que los marcadores de activación varían según el control de la CV y la recuperación del sistema inmune. La disminución de la activación en las células T es un marcador de la respuesta efectiva al tratamiento antirretroviral y su desaparición sigue a la disminución de la CV inducida por la terapia [27, 28]. Por el contrario, la persistencia de un número alto de células T activadas es un marcador de fallo terapéutico en niños VIH [29, 30], como se puede ver en el grupo-No-Rec. Dado que CD4+CD38+ es un marcador de inmadurez en las células del sistema inmune de los niños [31], esta subpoblación podría ser utilizada como un marcador de un sistema inmune preservado, ya que su disminución se asocia a inmunosupresión [1, 17, 26]. En este estudio, los niños del grupo-Rec tuvieron valores mas altos de CD4+CD38+ que en el grupo-No-Rec y similares al grupo-LTA.
Las células T CD8+CD57+ están implicadas en la supresión de LPR y activación de las células T CD4+, siendo indirectamente capaces de suprimir la replicación del VIH [32, 33]. El control de la replicación viral con la TARGA ha sido asociada a una disminución de la inmunidad VIH-específica en algunos casos [34, 35] posiblemente debido a una falta de estímulo antigénico capaz de mantener la respuesta. En el trabajo realizado se observan valores bajos de células T pre-efectoras (CD8+CD28–CD57–, CD8+CD45RA–CD62L–) y efectoras (CD8+CD57+, CD8+CD28+CD57–) en el grupo-Rec y –LTA con respecto al grupo-No-Rec. Sin embargo, en los niños VIH es difícil conseguir la supresión completa y prolongada en el tiempo de la CV [29, 36] y hay un trasiego continuo de células T CD8+ virgen a células T CD8+ memoria y efectoras. Por esto, los niños VIH tuvieron valores más altos en número absoluto de células pre-efectoras y efectoras que los niños del grupo-control.
Aunque todos los niños no fueron tratados durante el mismo periodo de tiempo, la observación más notable es que hay una significativa recuperación del sistema inmune con la TARGA. Además, otra limitación de este estudio es que no se dispone de valores del momento basal de subpoblaciones linfocitarias y cultivos celulares. Para eso, se asume que los valores basales del grupo-Rec podrían ser similares los valores del grupo-No-Rec, y a partir de este supuesto se ha realizado en análisis de los grupos.
Conclusión
La restauración de células T CD4+ y T CD8+ inducida por la TARGA en los niños VIH parece ser consecuencia de la reconstitución de células T virgen de origen tímico y a la disminución de la activación crónica del sistema inmune. Los niños que estuvieron en categoría clínica e inmunológica C3 y respondieron a la terapia antirretroviral alcanzaron valores similares de linfocitos T CD4+ y T CD8+ a la de los niños VIH no progresores desde un punto de vista cuantitativo y cualitativo.
Referencias
1. Resino S, Sanchez-Ramon S, Bellon JM, Correa R, Abad ML and Munoz-Fernandez MA. Immunological recovery after 3 years’ antiretroviral therapy in HIV-1- infected children. AIDS 2002;16:483-6.
2. Resino S, Correa R, Bellon J, Sanchez-Ramon S and Muñoz-Fernandez M. Characterizing Immune Reconstitution after Long-Term HAART in Pediatric AIDS. AIDS Res Hum Retrovir 2002;18:1395-1406
3. Johnston AM, Valentine ME, Ottinger J, et al. Immune reconstitution in human immunodeficiency virus-infected children receiving highly active antiretroviral therapy: a cohort study. Pediatr Infect Dis J 2001;20:941-6.
4. Franco JM, Leon-Leal JA, Leal M, et al. CD4+ and CD8+ T lymphocyte regeneration after anti-retroviral therapy in HIV-1-infected children and adult patients. Clin Exp Immunol 2000;119:493-8
5. van Rossum AM, Scherpbier HJ, van Lochem EG, et al. Therapeutic immune reconstitution in HIV-1-infected children is independent of their age and pretreatment immune status. AIDS 2001;15:2267-2275.
6. Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, et al. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. Nat Med 1998;4:208-14
7. Kelleher AD, Sewell WA and Cooper DA. Effect of protease therapy on cytokine secretion by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from HIV-infected subjects. Clin Exp Immunol 1999;115:147-52
8. Brinchmann JE, Dobloug JH, Heger BH, Haaheim LL, Sannes M and Egeland T. Expression of costimulatory molecule CD28 on T cells in human immunodeficiency virus type 1 infection: functional and clinical correlations. J Infect Dis 1994;169:730-8
9. Clerici M, Shearer GM. A TH1–>TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol Today 1993;14:107-11
10. Resino S, Bellon J, Gurbindo D and Munoz-Fernandez M. Dysruption in cytokine and chemokine production by T cells in vertically HIV-1 infected children. Acta Paediatrica 2001;90:989-997
11. Clerici M, Hakim FT, Venzon DJ, et al. Changes in interleukin-2 and interleukin-4 production in asymptomatic, human immunodeficiency virus-seropositive individuals. J Clin Invest 1993;91:759-65
12. Brinchmann JE. Differential responses of T cell subsets: possible role in the immunopathogenesis of AIDS. AIDS 2000;14:1689-700.
13. Douek DC, Picker LJ and Koup RA. T cell dynamics in HIV-1 infection. Annu Rev Immunol 2003;21:265-304
14. Stanley SK, McCune JM, Kaneshima H, et al. Human immunodeficiency virus infection of the human thymus and disruption of the thymic microenvironment in the SCID-hu mouse. J Infect Dis 1993;168:810-7
15. Bonyhadi ML, Rabin L, Salimi S, et al. HIV induces thymus depletion in vivo. Nature 1993;363:728-32
16. Haynes BF, Markert ML, Sempowski GD, Patel DD and Hale LP. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection. Annu Rev Immunol 2000;18:529-60
17. Resino S, Navarro J, Bellón JM, Gurbindo D, León JA and Muñoz-Fernández MA. Naïve and memory CD4+ T-cells and T-cell activation markers in HIV-1 infected children on HAART. Clin Exp Immunol 2001;125:266-273
18. van Rossum AM, Niesters HG, Geelen SP, et al. Clinical and virologic response to combination treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in children with human immunodeficiency virus-1 infection: a multicenter study in the Netherlands. On behalf of the Dutch Study Group for Children with HIV-1 infections. J Pediatr 2000;136:780-8
19. Douek DC, Koup RA, McFarland RD, Sullivan JL and Luzuriaga K. Effect of HIV on thymic function before and after antiretroviral therapy in children. J Infect Dis 2000;181:1479-82
20. Sharland M, Watkins AM, Dalgleish AG, Cammack N and Westby M. Immune reconstitution in HAART-treated children with AIDS. Highly Active Anti-Retroviral Therapy. Lancet 1998;352:577-8
21. Spina CA, Prince HE and Richman DD. Preferential replication of HIV-1 in the CD45RO memory cell subset of primary CD4 lymphocytes in vitro. J Clin Invest 1997;99:1774-85
22. Gougeon ML, Lecoeur H, Dulioust A, et al. Programmed cell death in peripheral lymphocytes from HIV-infected persons: increased susceptibility to apoptosis of CD4 and CD8 T cells correlates with lymphocyte activation and with disease progression. J Immunol 1996;156:3509-20
23. Sousa AE, Carneiro J, Meier-Schellersheim M, Grossman Z and Victorino RM. CD4 T cell depletion is linked directly to immune activation in the pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but only indirectly to the viral load. J Immunol 2002;169:3400-6.
24. Sleasman JW, Nelson RP, Goodenow MM, et al. Immunoreconstitution after ritonavir therapy in children with human immunodeficiency virus infection involves multiple lymphocyte lineages. J Pediatr 1999;134:597-606
25. Mocroft A, Bofill M, Lipman M, et al. CD8+,CD38+ lymphocyte percent: a useful immunological marker for monitoring HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997;14:158-62
26. de Martino M, Rossi ME, Azzari C, Gelli MG, Galli L and Vierucci A. Different meaning of CD38 molecule expression on CD4+ and CD8+ cells of children perinatally infected with human immunodeficiency virus type 1 infection surviving longer than five years. Pediatr Res 1998;43:752-8
27. Burgisser P, Hammann C, Kaufmann D, Battegay M and Rutschmann OT. Expression of CD28 and CD38 by CD8+ T lymphocytes in HIV-1 infection correlates with markers of disease severity and changes towards normalization under treatment. The Swiss HIV Cohort Study. Clin Exp Immunol 1999;115:458-63
28. Giorgi JV, Majchrowicz MA, Johnson TD, Hultin P, Matud J and Detels R. Immunologic effects of combined protease inhibitor and reverse transcriptase inhibitor therapy in previously treated chronic HIV-1 infection. AIDS 1998;12:1833-44
29. Resino S, Bellón J, Gurbindo D and Muñoz-Fernández MA. CD38 in CD8+ T cells predict virological failure in HIV-infected children reciving antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:412-17
30. Vigano A, Saresella M, Rusconi S, Ferrante P and Clerici M. Expression of CD38 on CD8 T cells predicts maintenance of high viraemia in HAART-treated HIV-1-infected children. Highly active antiretroviral therapy. Lancet 1998;352:1905-6.
31. Plaeger-Marshall S, Isacescu V, O’Rourke S, Bertolli J, Bryson YJ and Stiehm ER. T cell activation in pediatric AIDS pathogenesis: three-color immunophenotyping. Clin Immunol Immunopathol 1994;71:27-32
32. Lieberman J, Trimble LA, Friedman RS, et al. Expansion of CD57 and CD62L-CD45RA+ CD8 T lymphocytes correlates with reduced viral plasma RNA after primary HIV infection. AIDS 1999;13:891-9
33. Wang EC, Lehner PJ, Graham S and Borysiewicz LK. CD8high (CD57+) T cells in normal, healthy individuals specifically suppress the generation of cytotoxic T lymphocytes to Epstein-Barr virus-transformed B cell lines. Eur J Immunol 1994;24:2903-9
34. Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, et al. Decay kinetics of human immunodeficiency virus-specific effector cytotoxic T lymphocytes after combination antiretroviral therapy. J Virol 1999;73:797-800
35. Markowitz M, Vesanen M, Tenner-Racz K, et al. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. J Infect Dis 1999;179:527-37
36. Resino S, Bellón J, Gurbindo D, et al. Viral Load and CD4+ T-Cells Response to HAART in HIV-Infected Children: a Observational Study. Clin Infect Dis 2003;37:1216-1225