Reducción sustancial de la tasa de enfermedad por micobacterias en niños infectados por VIH durante la era TARGA: 1997-2008

Publicado en: Jensen J, Álvaro-Meca A, Micheloud D, Diaz A, Resino S ^(*). Reduction in Mycobacterial Disease Among Human Immunodeficiency Virus-infected Children in the Highly Active Antiretroviral Therapy Era (1997-2008). Pediatr Infect Dis J 2012; 31(3):278-83.

Publicado en la Tesis Doctoral de Julia Jensen (Evolución de los eventos clínicos asociados y no asociados a SIDA en niños infectados por el VIH durante la era de la terapia antirretroviral de gran actividad. Universidad Complutense de Madrid. Febrero de 214).

INTRODUCCIÓN

Las micobacterias son un grupo de microorganismos de gran importancia clínica, ya que existen múltiples especies que son agentes causales de diversas infecciones humanas con una importante morbilidad y mortalidad.

Dentro del género Mycobacterium se han descrito más de 100 especies que pueden clasificarse de múltiples maneras. Con fines prácticos se establecen tres grupos en función de la entidad(es) nosológica(s) producida(s): a) el complejo M. tuberculosis que produce la tuberculosis (TB) se encuentra formado por las especies M. tuberculosis, Mycobacterium bovis (incluido el bacilo de Calmette-Guerin o BCG utilizado en la vacunación), Mycobacterium africanum y Mycobacterium microti; b) la lepra que está causada por M. leprae; y c) las micobacteriosis, que están producidas por el resto de micobacterias distintas de las anteriores. Este es un grupo complejo que ha recibido múltiples denominaciones: micobacterias atípicas, ambientales, oportunistas o no tuberculosas (NTM), entre otras. Aunque ninguna de ellas es totalmente adecuada, en el presente documento se ha adoptado la de micobacterias no tuberculosas (NTM). Estas se caracterizan por un menor poder patógeno que varía de especie a especie, pudiendo ser oportunistas o simplemente saprofitas. Por otro lado el reservorio parece ser, en muchos casos, ambiental sin haberse documentado la transmisión interhumana. Por último, las NTM presentan una mayor resistencia a los antimicobacterianos convencionales (1).

El Mycobacterium tuberculosis es, con mucho, la especie de micobacteria más importante desde la perspectiva de la salud pública. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado una incidencia global de unos 10 millones de casos de tuberculosis (TB) por año, y aproximadamente el 15% de los casos incidentes de tuberculosis se dan en personas coinfectadas con VIH (2). Aunque la TARGA ha disminuido las infecciones oportunistas relacionadas con el VIH, con disminución de la morbilidad, hospitalizaciones y muertes relacionadas a estas (3-7); la tuberculosis sigue siendo una enfermedad importante entre los pacientes infectados por el VIH (8, 9). De todas las personas coinfectadas con el VIH y la tuberculosis, sólo el 7% reciben TARGA y cerca de una cuarta parte de todas las personas que mueren con la infección por el VIH están coinfectadas con tuberculosis (2). Por otra parte, los niños infectados por el VIH tienen mayor riesgo de desarrollar tuberculosis, especialmente aquellos con niveles más avanzados de inmunodeficiencia y mayor exposición a la tuberculosis (8, 10).

Por otro lado, las enfermedades producidas por otras micobacterias diferentes de Mycobacterium tuberculosis han ido tomando un mayor protagonismo. Se ha observado fundamentalmente en los países con un mayor desarrollo económico y también con la aparición de la infección por el VIH (2). Así, en la última década en España, en muchos laboratorios de microbiología estas especies han supuesto entre el 15 y el 30% de los aislamientos micobacterianos.

Las micobacterias NTM son también una causa importante de morbilidad y mortalidad, y son considerados patógenos oportunistas (11). Varias especies (por ejemplo, M. avium, M. kansasii, M. xenopi, M. balnei, M malmoense, M. gordonae, M ulcerans) causan enfermedades en los seres humanos, encontrándose en los pulmones, piel o tejido blando, sistema linfático, o produciendo enfermedad diseminada (11, 12). Aunque las NTM son menos patógenas en comparación con M. tuberculosis (12, 13), estas micobacterias causan enfermedad en huéspedes inmunocomprometidos tales como los pacientes infectados por el VIH (14). La frecuencia de aislamiento de la NTM, en particular, el complejo Mycobacterium avium, también es alta en pacientes infectados por el VIH en la era TARGA, mientras que la incidencia de la tuberculosis está en descenso (7, 15).

El objetivo del estudio fue estimar el cambio en la tasa de enfermedad por micobacterias en niños infectados por el VIH en España durante la era TARGA, y compararlos con niños VIH seronegativos.

PACIENTES Y MÉTODOS

Población de estudio

Se realizó un estudio retrospectivo en los niños infectados por el VIH menores de 17 que tenían al menos una hospitalización en un hospital español entre el 1 de enero de 1997 y 31 Diciembre 2008.

Los estudios realizados son de carácter retrospectivo sobre la población pediátrica española infectada por el VIH (<17 años). El número total de admisiones hospitalarias en el período estudiado fue de 40.482.718, de los cuales 4.607.894 fueron menores de 17 años y 1307 fueron pacientes menores de 17 años con infección por el VIH. Además, a partir del CMBD (Conjunto Mínimo Básico de datos) se seleccionaron 4 niños VIH seronegativos por cada niño infectado por el VIH, macheados por género y edad, como grupo control de los niños infectados por el VIH.

Los datos se obtuvieron de los registros del sistema de información del Conjunto Mínimo Básico de Datos de hospitalización (CMBD) de los hospitales en España, proporcionada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e igualdad de España (www.msc.es). El CMBD es una base de datos clínica y administrativa con información obtenida en el informe de alta hospitalaria de los pacientes ingresados en hospitales españoles públicos y privados, con una cobertura estimada de 97,7% de los ingresos hospitalarios totales en los hospitales públicos y 25% en los hospitales privados (16). No tenemos datos para estimar la proporción de niños infectados por el VIH que reciben atención en hospitales privados. Sin embargo, la gran mayoría de los niños infectados por el VIH son tratados por el sistema de salud pública de España y, por lo tanto, podemos asumir que todos los niños infectados por el VIH en España recibieron atención médica en los hospitales públicos españoles.

Datos y tratamiento

Los hospitales españoles registran desde principios de los años 1990, por normativa ministerial, el denominado CMBD de cada paciente atendido en cada hospital del país, especialmente los de carácter público. Dicho conjunto de datos fue aprobado para los hospitales del Sistema Nacional de Salud en Diciembre de 1987 por el Consejo Interterritorial y reúne información relativa a las características de los pacientes atendidos (edad, sexo y lugar de residencia), al episodio de hospitalización (centro, fecha y tipo de ingreso, fecha y circunstancias de alta, financiación y servicio al alta), a los diagnósticos de los pacientes y a los procedimientos realizados durante su hospitalización.

El Registro de altas de hospitalización incluye todas las altas producidas en los Hospitales públicos generales. Comprende a los hospitales de la red de utilización pública y o administrados públicamente o con concierto sustitutorio (actividad básicamente destinada a cubrir la asistencia de un área de población protegida por el sistema público). También se encuentran entre ellos los hospitales monográficos que forman complejo con hospitales generales. Los datos contenidos en el registro son los establecidos en el CMBD al alta hospitalaria.

Los diagnósticos y los procedimientos recogidos se codifican siguiendo la Clasificación Internacional de Enfermedades, en su modificación clínica 9ª Revisión (CIE-9-MC). La Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión, Modificación Clínica es una clasificación que asigna códigos a diagnósticos y procedimientos asistenciales. Basados en la 9ª Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS, los códigos de la CIE-9-MC (disponible en http://www.icd9data.com/2007/Volume1/140-239/default.htm) constituyen los inputs de información básicos para poder agrupar distintos contactos asistenciales o pacientes en diversos sistemas de clasificación de pacientes, como por ejemplo los GRD. Esta base de datos ha sido utilizada anteriormente en otros estudios publicados en revistas médicas internacionales (17, 18).

Todos los pacientes con los códigos CIE-9-MC: 042 y V08, que corresponde a la infección por el VIH, en cualquier diagnóstico (ya sea primaria o secundaria), fueron seleccionados como grupo de estudio.

El episodio índice se define como el primer registro de un paciente en el conjunto de altas hospitalarias. Cada paciente fue identificado por un número de historia clínica único en cada hospital cada año. Los datos en el CMBD son anónimos y por lo tanto, es imposible determinar si el mismo paciente fue hospitalizado en más de una ocasión en diferentes años de calendario. Además, en el CMBD es imposible identificar la admisión de una misma persona en diferentes hospitales. Los reingresos que se produjeron en el mismo hospital fueron excluidos de este estudio. Solo se tuvo en cuenta el primer evento.

Variable exposición

En este estudio, se dividió el período de estudio desde 1997 hasta 2008 en tres subperíodos de calendario de acuerdo con el uso generalizado de TARGA en los niños (a principios del período TARGA: 1997-1999, a mitad de periodo TARGA: 2000-2002, y en el periodo que denominamos de TARGA tardío: 2003-2008):

1. Periodo de TARGA temprano (1997-1999), cuando los primeros inhibidores de la proteasa fueron introducidos (por ejemplo, indinavir, saquinavir, ritonavir, etc), con un porcentaje inferior al 50% de los niños en tratamiento con TARGA.

2. Periodo de TARGA medio (2000 -2002), cuando se inició una simplificación de la TARGA y se introdujeron los regímenes con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ej: liponavir/ritonavir, efavirenz, etc), con un porcentaje de más del 75% de los niños infectados por el VIH en tratamiento con la TARGA (19).

3. Periodo de TARGA tardío (2003-2008), cuando se iniciaron los nuevos regímenes de TARGA basados en coformulación de antirretrovirales (es decir, Atripla®, Truvada®, Kivexa®, etc), con aumento de la adhesión y la eficacia de la TARGA (19).

Variables desenlace

Se analizaron dos tipos de variables de resultado principales según los códigos CIE-9-MC:

El diagnóstico de infección por micobacteria se consideró en pacientes que tenía un código CIE-9-MC comprendido entre el 010 y el 018; o el código 031. Además, también se estratificaron los diagnósticos de micobacterias de acuerda al tipo de micobacteria y a la afectación pulmonar, según los siguientes códigos:

a) Tuberculosis (TB) (010-018), tuberculosis pulmonar (011), y la tuberculosis no pulmonar (010-018, excepto 011).

b) Micobacterias no tuberculosas (NTM) (031), la NTM pulmonar (031,0), y la NTM no pulmonar (031,1-031,9).

Estimación del número de casos nuevos de niños infectados por el VIH en España

La estimación del número de casos nuevos de niños infectados por el VIH en España se hizo a partir de dos registros oficiales (Tabla 1):

a) El número de niños infectados por el VIH en la Comunidad de Madrid suministrado por la Cohorte de Madrid de niños con infección por el VIH (Grupo de estudio de la Cohorte de niños con VIH de la Comunidad de Madrid).

b) El número de niños infectados por el VIH con diagnóstico de SIDA en España suministrada por el Registro Nacional de Casos de SIDA (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III).

Tabla 1. Estimación del número de casos de niños infectados con VIH por año en España.

SIDA, síndrome de inmunodeficiencia humana; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. (*): Número de niños infectados por el VIH con y sin diagnóstico de SIDA en la cohorte de Madrid (datos de la Cohorte de Madrid de niños infectados por el VIH- Grupo de estudio de la Cohorte de niños con VIH de la comunidad de Madrid). (^†): Número de niños infectados por el VIH con diagnóstico de SIDA en España (datos del registro nacional español de SIDA, centro nacional de epidemiología ISCIII). (^‡): Estimación del número de niños infectados por el VIH en España sin diagnóstico de SIDA (AIDS-S ^† x Non-AIDS-M/AIDS-M ratio). (^§): Estimación del número de niños infectados por el VIH en España (AIDS-S ^† + Non-AIDS-S ^‡).

Análisis estadístico

Los diagnósticos fueron asignados a un grupo de acuerdo al momento en que el diagnóstico inicial se hizo. Posteriormente se calculó el número de eventos por cada 1000 niños/año durante el tiempo de observación en cada período.

Se utilizó el número de diagnósticos de un evento concreto en los niños infectados por el VIH en cada periodo (todo el seguimiento o período de calendario) como numerador. El denominador fue diferente de acuerdo con el tipo de tasa calculada.

Cuando se calcularon los eventos por cada 1.000 niños con ingreso hospitalario/año en un período de seguimiento, se utilizó el número estimado de niños infectados por el VIH con un alta hospitalaria en España.

Cuando se calcularon los eventos por cada 1.000 niños infectados con VIH/año, se utilizó el número estimado de todos los niños infectados por el VIH en España, dentro de cada año y en cada periodo de calendario, como se describió en el apartado anterior.

Las tasas de diagnóstico fueron calculadas y comparadas por regresión de Poisson ajustando por edad y sexo. El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico R (versión 2.9.1), el cual es un programa de lenguaje informático libre de programación y entorno de software para estadística informáticas y gráficas (GNU General Public License, disponible en: http://www.r-project.org/). Todas las pruebas fueron de 2 colas con p menor 0.05 considerado como significativo.

RESULTADOS

Características de la población de estudio

De 1.307 niños infectados por el VIH que habían tenido al menos un episodio de hospitalización en España entre 1997 y 2008, 42 niños tenían enfermedad por micobacterias, incluyendo 20 con diagnóstico de TB y 22 con diagnóstico de NTM. Entre el grupo de control de 5.228 niños no infectados por el VIH, 10 tenían TB y ninguno tenía enfermedad por NTM (Figura 1).

Figura 1. Diagrama de flujo para la selección de los niños infectados por el VIH (casos) y los niños VIH-negativos (controles) de menos de 17 años de edad y los diagnósticos de enfermedad por micobacteria entre 1997 y 2008.

Enfermedad por micobacterias entre los niños de España

Niños infectados por el VIH tenían tasas más altas de enfermedades micobacterianas (eventos por cada 1.000 niños con ingreso hospitalario-año) que en los niños no infectados por el VIH (32,13 vs 1,9, p <0,001) (Tabla 2). Además, los niños no infectados por VIH no tienen ningúna hospitalizaciones por NTM mientras que los niños infectados por el VIH tuvieron tasas similares de la tuberculosis y de NTM (15,30 vs 16,83, respectivamente). Los tipos más comunes de enfermedad por micobacterias en pacientes infectados por el VIH fueron tuberculosis pulmonar (15/42 (35,7%)) y la tuberculosis miliar (4/42 (9,5%)) en la categoría de la tuberculosis, y enfermedad diseminada (9/42 (21,4%)) en la categoría de NTM (Tabla 2).

Table 2. Summary of numbers and rates of mycobacterial disease (events per 1,000 children with hospital admission-year) among HIV-infected children and HIV-uninfected children from 1997 to 2008 in Spain.

Abbreviations: ICD-9-CM, data are coded according to the International Classification of Diseases (9th revision, Clinical Modification [ICD-9-MC]); Rate, events per 1,000 children with hospital admission-year; 95%CI, 95% of confidence interval. (†): Significant differences between groups of study within an infection category (p<0.05).

Edad de diagnóstico de la enfermedad por micobacterias en los niños infectados por el VIH

La proporción de casos de TB y NTM por grupos de edad se muestra en la Figura 2: de 1 mes a 4 años, 2/13 (15,4%) tenían enfermedad por NTM y 11/13 (84,6%) tenían enfermedad por TB (p <0,05); desde los 11 años hasta los 16 años, 12/15 (80%) tenían enfermedad por NTM y 3/15 (20%) tenían enfermedad por TB (p<0,05).

Figure 2. Age range among HIV-infected children with mycobacterial infection diagnoses from 1997 to 2008 in Spain. Abbreviations: TB, tuberculosis; NTM, non-tuberculous mycobacteria.

Entre 1997 y 2008, la edad media del diagnóstico de TB y de todas las micobacterias aumentó (Tabla 3). La mediana de edad de los niños con TB fue menor que en los niños con NTM en el período 1997-1999 y durante todo el seguimiento (Tabla 3).

Table 3. Summary of the gender and age among HIV-infected children with mycobacterial infection diagnoses from 1997 to 2008 in Spain.

Abbreviations: TB, tuberculosis (ICD-9-CM codes from 010 to 018); and NTM, non-tuberculous mycobacteria (ICD-9-CM code 031), are coded according to the International Classification of Diseases (9th revision, Clinical Modification [ICD-9-MC]). (¥): Significant differences between TB and NTM groups within a calendar period (p<0.05). (†): Significant differences between calendar periods (1997-1999 vs. 2003-2008) within a mycobacterial infection category (p<0.05). (§): Significant differences between calendar periods (2000-2002 vs. 2003-2008) within a mycobacterial infection category (p<0.05).

Las tasas de enfermedad por micobacterias

En todo el período de seguimiento (1997 a 2008), las tasas de enfermedad por micobacterias (todas las micobacterias, TB y NTM) entre los niños infectados por el VIH fueron 3,44, 1,75 y 1,68 eventos por cada 1.000 niños infectados por el VIH-año, respectivamente.

La tasa global de enfermedad por micobacterias disminuyó de 1997-1999 y 2003-2008 (p= 0,007) y 2000-2002 a 2003-2008 (p= 0,021) (Figura 3A).

Cuando se compararon las dos categorías de enfermedades por micobacterias, la tasa de TB disminuyó de 1997-1999 a 2000-2002 (p= 0,016) y desde 1997-1999 a 2003-2008 (p= 0,030) (Figura 3B). Sin embargo, la tasa de enfermedad por NTM disminuyó en el período 2000-2002 a 2003-2008 (p= 0,002) (Figura 3B).

Figure 3. Summary of the epidemiologic trend of mycobacterial disease (events per 1,000 HIV-infected children-year) among HIV-infected children from 1997 to 2008 in Spain. Abbreviations: TB, tuberculosis; NTM, non-tuberculous mycobacteria; Rate, events per 1,000 HIV-children-yr.

A	B

Enfermedad pulmonar y no pulmonar por micobacterias

Las tasas de enfermedades pulmonar y no pulmonar por micobacterias en todo el período de seguimiento fueron 1,53 y 1,91 eventos por cada 1.000 niños infectados por el VIH-año, respectivamente.

La tasa de enfermedad pulmonar por micobacterias disminuyó de 1997-1999 a 2000-2002 (p= 0,003) y de 1997-1999 a 2003-2008 (p= 0,001). La tasa de enfermedad no pulmonar por micobacterias también disminuyó de 2000-2002 2003-2008 (p = 0,002) (Figura 3A).

Las tasas de enfermedad pulmonar por TB y NTM fueron 1,14 y 0,38 eventos por cada 1.000 niños infectados por el VIH-año, respectivamente; y las tasas de enfermedad no pulmonar por TB y NTM fueron 0,61 y 1,30 eventos por cada 1.000 niños infectados por el VIH-año en todo el período de seguimiento, respectivamente. Por otra parte, la tasa de enfermedad pulmonar por NTM fue de 1,47 episodios por 1.000 niños infectados por el VIH-año en 1997-1999, y luego no hubo ningún diagnóstico registrado en los dos períodos siguientes (Figura 3B).

Además, la tasa de enfermedad no pulmonar por NTM aumentó de 1997-1999 a 2000-2002 (p= 0,026), y después disminuyó de 2000-2002 a 2003-2008 (p= 0,001) (Figura 3C).

Figure 3. Summary of the epidemiologic trend of mycobacterial disease according to mycobacterial category and pulmonary or non-pulmonary infection (events per 1,000 HIV-infected children-year) in HIV-infected children from 1997 to 2008 in Spain. Abbreviations: TB, tuberculosis; NTM, non-tuberculous mycobacteria; Rate, events per 1,000 HIV-children-yr.

A	B	C

DISCUSIÓN

La TARGA al producir reconstitución del sistema inmune reduce el riesgo de infecciones oportunistas (20). La incidencia de enfermedad por micobacterias es más elevada en personas infectadas por el VIH que en la población general (21, 22).

España tiene la segunda incidencia más alta de SIDA y tuberculosis de Europa occidental(23, 24), y un alto índice de coinfección por el VIH y la tuberculosis (24-26).

En esta memoria, los niños infectados por el VIH tuvieron una tasa de diagnósticos de enfermedad por micobacterias (TB y NTM) cerca de 16 veces mayor que los niños VIH negativos en todo el periodo de seguimiento (1997-2008). A pesar de que la incidencia de los diagnósticos de micobacterias se redujo de forma importante en los niños infectados por el VIH (alrededor de 3 veces menor en el último periodo de calendario); permanece siendo mayor en los niños infectados por el VIH que en la población pediátrica general (21, 22). Es importante hacer notar que los diagnósticos de NTM fueron alrededor del 50% de todos los diagnósticos de infecciones por micobacterias en los niños infectados por el VIH en España en el periodo que va desde 1997 hasta 2008.

La enfermedad diseminada por NTM se asocia principalmente con el SIDA y otras formas de inmunosupresión grave (27). En pacientes infectados por el VIH, el diagnóstico de NTM es más frecuente que en la población general, pero la TARGA ha modificado también la incidencia de NTM en pacientes infectados por VIH (20, 27). En nuestro estudio, la tasa de diagnósticos de NTM fue 11 veces mayor en niños infectados por el VIH que en los niños VIH negativos. Sin embargo, la tasa de diagnósticos de enfermedad por NTM no disminuyó en el período 2000-2002, aunque tuvo una disminución significativa en el último período 2003-2008, cuando el uso de TARGA se extendió a un mayor número de niños infectados por el VIH.

Por otra parte, los diagnósticos de enfermedad pulmonar por NTM y TB disminuyeron después del año 2000 sin diferencias significativas entre ambas. Sin embargo, los diagnósticos de NTM de origen no pulmonar aumentaron en el período 2000-2002. Esta tendencia ascendente de los diagnósticos de NTM podría deberse a un mayor interés por el diagnóstico de NTM, a las mejores técnicas de diagnóstico, y un aumento de las nuevas especies de micobacterias reconocida oficialmente en los últimos años (28). También podría ser debido a la falta de una reconstitución inmune completa de un pequeño porcentaje de nuestros niños VIH+ como se describe en otros artículos (29).

La edad es uno de los factores más importantes para el desarrollo de la enfermedad en la infección por micobacterias (30). Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que los niños infectados con tuberculosis tienen una media de edad menor que los niños infectados por NTM (20, 31). En nuestro caso, la mediana de edad, en cada período calendario, fue también menor en los niños con diagnóstico de tuberculosis que en los niños con diagnóstico de NTM. Por otra parte, también el estado nutricional, la vacunación, y el estado inmunológico son determinantes de riesgo del desarrollo de TB en niños (30). Los niños tienen mayor riesgo de progresión a enfermedad activa que los adultos, debido a la inmadurez de su sistema inmune y este riesgo es mayor en los niños menores de 2 años de edad (30, 32). En nuestro estudio, la mediana de edad en niños infectados por el VIH aumentó desde 1997 hasta 2008 en cada categoría de enfermedad por micobacterias (TB o NTM) y en todos los diagnósticos de enfermedad por micobacterias. Este aumento en la media de edad podría ser debido a una mayor supervivencia de los niños infectados por el VIH en la era TARGA (3).

Los pacientes infectados por el VIH tienen mayor riesgo de desarrollar tuberculosis, en comparación con la población general, incluso en la era TARGA (33). Además, los niños tienen particularmente una alta morbilidad y mortalidad por tuberculosis (34). Nuestros resultados muestran que los niños con VIH tuvieron una tasa de diagnósticos de tuberculosis alrededor de 8 veces mayor que el grupo control de niños VIH negativo, pero hubo una disminución de la tasa de diagnósticos de tuberculosis durante el último período de calendario (2003-2008) tanto para la tuberculosis pulmonar como para la no pulmonar. Esto podría ser debido a la amplia utilización de la TARGA en el último periodo calendario, ya que el inicio oportuno del tratamiento es esencial para la prevención de la tuberculosis (10).

La tasa de infección por micobacterias y la de mortalidad son más altas en los niños infectados por el VIH que están gravemente inmunodeprimidos y al inicio del TARGA y puede dar lugar a un síndrome de reconstitución inmune por micobacterias (10, 15, 34). La pobre inmunidad mediada por células en los niños infectados por el VIH a menudo resulta en una infección diseminada por micobacterias, especialmente en etapas avanzadas de la enfermedad. La recuperación de la inmunidad celular con la TARGA puede revertir parcialmente la susceptibilidad a la tuberculosis (32).

La disminución en los diagnósticos de tuberculosis observada en nuestro estudio puede ser debido a la reconstitución inmune producida por la TARGA. Este objetivo se logra al mantener niveles indetectables CV y niveles de linfocitos T-CD4⁺ por encima de 500 células/ml durante un largo período de tiempo (35). Sin embargo, no todos los niños en TARGA lograr una recuperación total de linfocitos T-CD4⁺ ya que los niños con linfocitos T-CD4⁺ <5% al iniciar el tratamiento, tienen una recuperación más lenta que los niños con linfocitos T-CD4⁺ entre el 5-15%, y la restauración de los linfocitos T-CD4⁺ a un nivel normal puede no conseguirse (3). Este hecho podría justificar la mayor tasa de diagnóstico de tuberculosis en niños con infección por el VIH que en la población general.

Además, el riesgo de infección TB depende de la probabilidad, duración y proximidad de la exposición a un caso infeccioso, la contagiosidad de la fuente (que suele ser un adulto), los factores sociales, y la prevalencia de tuberculosis en la comunidad (32). Por tanto, la alta incidencia TB en los niños con infección por el VIH en España también puede ser debido a la vulnerabilidad social de estos niños que aumenta el riesgo de infección por tuberculosis, ya que conviven en familias infectadas con el VIH, con mayor riesgo de hacinamiento y marginación social (2, 36).

Este estudio tiene varias limitaciones que condicionan la interpretación de los datos mostrados en esta tesis:

1.- Diseño del estudio: Los datos de esta tesis han sido obtenidos de un estudio retrospectivo, que proporciona información valiosa sobre las tendencias de eventos relacionados y no relacionados con SIDA en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, no tenemos acceso a los datos clínicos del paciente (régimen de tratamiento antirretroviral, duración de la TARGA, recuento de linfocitos T-CD4⁺, CV, categoría diagnostica de la OMS, etc.) que podrían contribuir a interpretar los resultados.

2.- Fuente de los datos: El CMBD es una extensa base de datos clínicos que son anónimos y no se puede identificar si el mismo paciente es hospitalizado más de una vez en años diferentes y en distinto hospital. Sin embargo, si hemos sido capaces de identificar todos los ingresos hospitalarios para el mismo paciente en el mismo año a través del código de identificación de cada paciente, el cual no varía dentro del mismo año. Esto podría haber causado una ligera sobreestimación de nuestros resultados. Nosotros, sin embargo, consideramos que el uso de esta base de datos se justifica debido a que el CMBD es útil para determinar la magnitud y la tendencia de eventos relacionados y no relacionados con SIDA durante el período estudiado.

3.- Población VIH de referencia para calcular las tasas: No hay datos exactos del número total de niños infectados por el VIH porque no hay datos fiables de infección por el VIH en España. Sin embargo, se utilizó una estimación bastante aproximada del número de niños infectados por el VIH en España a través de un cálculo a partir de 2 bases de datos fiables (El Registro Nacional Español de SIDA y el Registro de la Cohorte de Niños infectados por el VIH de la Comunidad de Madrid).

En conclusión, la tasa de enfermedad por micobacterias en los niños infectados por el VIH disminuyó durante la era TARGA, especialmente en el último periodo calendario (2003-2008); aunque la tasa de diagnóstico de micobacterias continua siendo mayor que en la población pediátrica general.

 

REFERENCIAS

1. Alcaide Fernández de Vega F EMJ, González Martín J, Palacios Gutiérrez JJ. Procedimientos en Microbiología Clínica. 9a. Micobacterias. 2005 [cited; Available from: http://www.seimc.org/documentos/protocolos/microbiologia/cap9a.htm

2. World Health Organization. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing. Geneva, Switzerland: World Health Organization. 2009.

3. Resino S RR, Bellon JM, Micheloud D, Gutierrez MD, de Jose MI, Ramos JT, Fontelos PM, Ciria L, Munoz-Fernandez MA. Clinical outcomes improve with highly active antiretroviral therapy in vertically HIV type-1-infected children. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):243-52.

4. Gibb DM DT, Tookey PA, Sharland M, Tudor-Williams G, Novelli V, Butler K, Giordan A, Farrelly L, Masters J, Peckham CS, Dunn DT. Decline in mortality, AIDS, and hospital admissions in perinatally HIV-1 infected children in the United Kingdom and Ireland. BMJ. 2003 Nov 1;327(7422):1019.

5. Lewden C MT, Rosenthal E, Burty C, Bonnet F, Costagliola D, Jougla E, emaille C, Morlat P, Salmon D, Cacoub P, Chene G. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The «Mortalite 2000 and 2005» surveys (ANRS EN19 and Mortavic). J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Aug 15;48(5):590-8.

6. Bonnet F CG, Thiebaut R, Dupon M, Lawson-Ayayi S, Pellegrin JL, Dabis F, Morlat P. Trends and determinants of severe morbidity in HIV-infected patients: the ANRS CO3 Aquitaine Cohort, 2000-2004. HIV Med. 2007 Nov;8(8):547-54.

7. Buchacz K BR, Palella FJ Jr, Chmiel JS, Lichtenstein KA, Novak RM, Wood KC, Brooks JT; HOPS Investigators. AIDS-defining opportunistic illnesses in US patients, 1994–2007: a cohort study. AIDS. 2010;24:1549-59.

8. Verhagen LM WA, van Soolingen D, de Groot R, Hermans PW. Human immunodeficiency virus and tuberculosis coinfection in children: challenges in diagnosis and treatment. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:e63-e70.

9. Harris TG LJ, Hanna DB, Munsiff SS. Changing sociodemographic and clinical characteristics of tuberculosis among HIV-infected patients, New York City, 1992–2005. Clin Infect Dis. 2010;50:1524 –31.

10. Braitstein P NW, Vreeman R, Wools-Kaloustian K, Sang E, Musick B, Sidle J, Yiannoutsos C, Ayaya S, Carter EJ. The clinical burden of tuberculosis among human immunodeficiency virus-infected children in Western Kenya and the impact of combination antiretroviral treatment. Pediatr Infect Dis J. 2009;28(7):626-32.

11. Cassidy PM HK, Saulson A, McNelly E, Winthrop KL. Nontuberculous mycobacterial disease prevalence and risk factors: a changing epidemiology. Clin Infect Dis. 2009;49(12):e124-e9.

12. van Ingen J HW, Dekhuijzen PN, Boeree MJ, van Soolingen D. The changing pattern of clinical Mycobacterium avium isolation in the Netherlands. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(9):1176-80.

13. J G. Pulmonary disease due to nontuberculous mycobacteria. Chest. 2008;133:243-51.

14. Hatherill M HT, Whitelaw A, Tameris M, Mahomed H, Moyo S, Hanekom W, Hussey G. Isolation of non-tuberculous mycobacteria in children investigated for pulmonary tuberculosis. PLoS One. 2006;1:e21.

15. Brady MT, Oleske JM, Williams PL, Elgie C, Mofenson LM, Dankner WM, et al. Declines in mortality rates and changes in causes of death in HIV-1-infected children during the HAART era. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010 Jan 1;53(1):86-94.

16. Subdirección General de Desarrollo. Instituto Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad y Consumo [http://www.ingesa.msc.es/estadEstudios/documPublica/CMBD-2001.htm] Conjunto Mínimo Básico de Datos Hospitales de Insalud 2001. 2001.

17. Gil Prieto R, Alejandre CG, Meca AA, Barrera VH, de Miguel AG. Epidemiology of hospital-treated Salmonella infection; data from a national cohort over a ten-year period. J Infect. 2009 Mar;58(3):175-81.

18. Gil-Prieto R G-GL, Alvaro-Meca A, Mendez C, Garcia A, de Miguel AG. The burden of hospitalisations for community-acquired pneumonia (CAP) and pneumococcal pneumonia in adults in Spain (2003-2007). Vaccine. 2011 Jan 10;29(3):412-6.

19. Resino S, Resino R, Maria Bellon J, Micheloud D, Gutierrez MD, de Jose MI, et al. Clinical outcomes improve with highly active antiretroviral therapy in vertically HIV type-1-infected children. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):243-52.

20. Gona P, Van Dyke RB, Williams PL, Dankner WM, Chernoff MC, Nachman SA, et al. Incidence of opportunistic and other infections in HIV-infected children in the HAART era. JAMA. 2006 Jul 19;296(3):292-300.

21. EuroTB. Surveillance of tuberculosis in Europe. Report on tuberculosis cases notified in 2006. Saint-Maurice, France: Institut de veille sanitaire. 2008 [cited; Available from: http://www.eurotb.org/

22. Billinger ME OK, Viboud C, de Oca RM, Steiner C, Holland SM, Prevots DR. Nontuberculous mycobacteriaassociated lung disease in hospitalized persons, United States, 1998–2005. Emerg Infect Dis. 2009;15(10):1562-9.

23. ECDC/WHO. HIV/AIDS surveillance in Europe 2009. Stockholm, Sweden: European Centre for Disease Prevention and Control; 2010. 2010 [cited; Available from: http://www.ecdc.europa.eu/en/Pages/home.aspx

24. ECDC/WHO. Tuberculosis surveillance in Europe 2009. Stockholm, Sweden: European Centre for Disease Prevention and Control. 2011 [cited; Available from: http://www.ecdc.europa.eu/en/Pages/home.aspx.

25. Diez M DA, Bleda MJ, Aldamiz M, Camafort M, Camino X, Cepeda C, Costa A, Ferrero O, Geijo P, Iribarren JA, Moreno S, Moreno ME, Labarga P, Pinilla J, Portu J, Pulido F, Rosa C, Santamaria JM, Telenti M, Trapiella L, Trastoy M, Viciana P. Prevalence of M. tuberculosis infection and tuberculosis disease among HIV-infected people in Spain. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11(11):1196 –202.

26. Castilla J GA, Guerra L, Pérez de la Paz J, Noguer I, Ruiz C, Belza MJ, Cañón J. Pulmonary and extrapulmonary tuberculosis at AIDS diagnosis in Spain: epidemiological differences and implications for control. AIDS. 1997;11(13):1583-8.

27. Daley CL GD. Pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(6):665-71.

28. E T. Impact of genotypic studies on mycobacterial taxonomy: the new mycobacteria of the 1990s. Clin Microbiol Rev. 2003;16:319 -54.

29. Resino S, Resino R, Micheloud D, Gurbindo Gutierrez D, Leon JA, Ramos JT, et al. Long-term effects of highly active antiretroviral therapy in pretreated, vertically HIV type 1-infected children: 6 years of follow-up. Clin Infect Dis. 2006 Mar 15;42(6):862-9.

30. Marais BJ GR, Schaaf HS, Hesseling AC, Obihara CC, Starke JJ, Enarson DA, Donald PR, Beyers N. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis. 2004;8(4):392-402.

31. Sánchez-Albisua I B-AF, Del Castillo F, Borque C, García-Miguel MJ, Vidal ML. Twenty years of pulmonary tuberculosis in children: what has changed? Pediatr Infect Dis J. 2002;21(1):49-53.

32. Newton SM BA, Anderson S, Whittaker E, Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2008;8(8):498-510.

33. Muga R FI, Langohr K, de Olalla PG, Del Romero J, Quintana M, Alastrue I, Belda J, Tor J, Pérez-Hoyos S, Del Amo J; Spanish Multicenter Study Group of Seroconverters (GEMES). Changes in the incidence of tuberculosis in a cohort of HIV-seroconverters before and after the introduction of HAART. AIDS. 2007;21(18):2521-7.

34. Elenga N KK, Bonard D, Fassinou P, Anaky MF, Wemin ML, Dick-Amon-Tanoh F, Rouet F, Vincent V, Msellati P. Diagnosed tuberculosis during the follow-up of a cohort of human immunodeficiency virus-infected children in Abidjan, Côte d’Ivoire: ANRS 1278 study. 24. 2005;12(1077-1082).

35. Resino S, Sanchez-Ramon S, Bellon JM, Correa R, Abad ML, Munoz-Fernandez MA. Immunological recovery after 3 years’ antiretroviral therapy in HIV-1- infected children. AIDS. 2002;16(3):483-6.

36. Walls T SD. Global epidemiology of paediatric tuberculosis. J Infect. 2004;48:13-22.