3. INDUCCIÓN DE LA RESPUESTA MEDIADA POR ANTICUERPOS.
3.1. ACTIVACIÓN Y PROLIFERACIÓN DEL LINFOCITO TH
Durante esta fase, un linfocito TH virgen o de memoria entra en contacto con una APC, que le presenta un péptido antigénico enclavado en su MHC-II; ello provoca la activación y proliferación clonal del linfocito TH.
El antígeno nativo puede viajar por sí solo a un órgano linfoide secundario, o bien puede ser transportado (y eventualmente procesado) por una célula presentadora profesional (APC). En el órgano linfoide secundario la APC presenta algún epitopo a un linfocito TH en reposo.
Todo ello provoca la activación y proliferación de TH, por el mecanismo autocrino dependiente de la IL-2 que el propio linfocito secreta. De esta forma se producen grandes cantidades de células TH, lo cual va a permitir que algunas de ellas tengan posibilidades de interaccionar luego con células B que presenten el mismo epitopo enclavado en el mismo tipo de MHC-II.
3.2. RECONOCIMIENTO ESPECÍFICO DEL ANTÍGENO NATIVO POR EL LINFOCITO B.
La célula B es una magnífica presentadora de antígeno, que a diferencia del macrófago posee la capacidad de internalizar y procesar solamente el antígeno específico para el cual está preparada por su mIg (BCR). De hecho es capaz de procesar antígeno a concentraciones de 100 a 10.000 veces menores de las requeridas por el macrófago.
La célula B puede internalizar antígenos tan grandes como del tamaño de ciertos virus por un proceso de endocitosis mediada por el BCR. El antígeno entra a la ruta endocítica, procesando y presentando los péptidos via MHC-II. Al mismo tiempo, el hecho de que se esté produciendo unión del antígeno con BCR (con entrecruzamiento de dos complejos BCR por una misma molécula antigénica) supone el inicio de una ruta de transducción intracelular de señal que activa a la célula B.
3.3. FORMACIÓN DEL CONJUGADO TH:B E INTERCAMBIO DE SEÑALES.
La célula TH cebada específica reconoce ahora, por medio de su TCR, la configuración peculiar del péptido específico enclavado en el MHC-II, en la superficie del linfocito B y se forma el conjugado TH:B en el que ambas células dejan entre sí un estrecho espacio intercelular. En esta fase se producen importantes cambios en el linfocito TH: se reorganiza el aparato de Golgi y el centro organizador microtubular, de modo que aparecen microtúbulos del citoesqueleto orientados hacia el lado que mira a la célula B. Ambas características tienen que ver con el hecho de que se van a secretar citoquinas en esa dirección.
Las moléculas de membrana de la célula T se concentran en la zona de contacto intercelular:
– TCR+CD3+CD4 van a participar en contactos con MHC-II+péptido de B
– LFA-1 hará contacto con ICAM-1 de B
– CD28 se ligará con la B7 del linfocito B (pero esto no es imprescindible si el linfocito TH está ya «armado»).
– Unión CD40L del TH y CD40 del B que activa a la célula B.
– Secreción de citocinas por parte de la célula TH que se unen a Rc en la célula B.
| LB | LT | Efectos |
| MHC-II + péptido | TCR/CD4 | Señal de activación en LT tras reconocer el péptido antigénico. Necesita señales coestimuladoras procedentes de macrófagos y LB. Hay activación de proteína-kinasas |
| B7.1/B7.2 | CD28 | Señal de coestimulación en LT. Hay activación de tirosina-kinasa, que aumenta el nivel de transcripción de la IL2. |
| CD40 | Ligando CD40 | Señal de activación en LB sin necesidad de otras señales adicionales. Interviene en los mecanismos de cambio de isotipo de las Ig y rescata de la muerte a las células que tienen alta afinidad por el Ag. Participa en la formación de folículos linfoides. |
| CD19-CD21-TAPA1 | CD23 | Activación de proteína-kinasa |
| CD22 | CD45RO | Señal reguladora de los procesos de activación iniciado por otros Rc en los LT |
| LFA-1 | ICAM-1 | Ayuda a la interacción celular |
| LFA-3 | CD2 | Ayuda a la interacción celular |
| CD72 | CD5 | Ayuda a la interacción, inhibe la proliferación del LB |
3.4. ACTIVACIÓN FINAL DE LA CÉLULA B.
Los dos tipos de señales del linfocito TH (CD40L y citoquinas) van a provocar que el linfocito B salga de reposo y entre a ciclo celular y se diferencie.
Las moléculas CD40L que el linfocito TH expresa en su superficie se unen a las de CD40 del linfocito B (que ya estaban preformadas). Esto provoca una señal para que el linfocito B sintetice y ensamble en membrana receptores para diversas citocinas (lo cual ocurre a las 12 horas del contacto inicial del Ag con la mIg). Entonces, el linfocito B, que hasta este momento estaba en reposo (G0), puede entrar por fin en el ciclo celular (G1).
Las citocinas secretadas se concentran en bolsas distribuidas en la zona de estrecho contacto intercelular, provocando una serie de respuestas en dicha célula:
– La IL-4 (junto con la IL-1 secretada por macrófagos) actúan como señales de competencia (favorecen la transición G0 à G1).
– Posteriormente, la misma IL-4 sirve ya como señal de progresión (que favorece el avance del ciclo celular: G1 à S à M), con lo que empieza la proliferación clonal. Otras citoquinas que colaboran en la proliferación son la IL-2 y la IL-5 (esta última en ratón, pero no en humanos).
– La diferenciación requiere IL-6, así como de nuevo IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-g. En esta diferenciación se producen dos subclones: uno de células plasmáticas secretoras de anticuerpos, y otro de células B de memoria.