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Respuesta al tratamiento antirretroviral en niños VIH

El objetivo de la terapia antirretroviral (TAR) es aumentar la duración y calidad de vida del paciente infectado por el VIH (1, 2). Desde la introducción de las terapias antirretrovirales combinadas, la tasa de  mortalidad en adultos y en niños con infección por el VIH ha disminuido drásticamente (3-5). Sin embargo, ha sido la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) la que ha disminuido significativamente la morbi-mortalidad de la infección por el VIH y proporcionado beneficios clínicos a los pacientes infectados (3, 6-8).

La TARGA ha sido capaz de suprimir de forma rápida y prolongada la replicación viral en niños infectados por el VIH además de producir un aumento en el número y el porcentaje de linfocitos TCD4+ (3, 9-14). Es importante tener en cuenta que en la mayoría de las ocasiones, es muy difícil asegurar una adhesión total a largo plazo a una terapia antirretroviral (TAR) que rompe el estilo de vida del paciente y que además puede causar efectos secundarios tóxicos (15). Las reacciones adversas a drogas (RADs) en pacientes bajo TARGA (16). Entre estas, la lipodistrofia (aumento o reducción anormal en la grasa del cuerpo) y los altos niveles de lípidos (triglicéridos o colesterol) son los más frecuentes (17). Además, se ha comprobado que el control de la carga viral (CV) es altamente dependiente de la adherencia al tratamiento antirretroviral (TAR) (18). El incumplimiento del TAR puede favorecer la aparición de mutaciones que confieran resistencias a los fármacos antirretrovirales existentes, pudiendo pesar más que los beneficios clínicos potenciales (19, 20).

En general, la CV es el marcador virológico más importante a considerar para evaluar la respuesta a la TAR. Las posibles complicaciones clínicas y los cambios secuenciales en el recuento de linfocitos TCD4+ complementan a la CV en la evaluación de la respuesta a la TAR en niños (20). El mantenimiento de la supresión virológica depende de muchos factores como la potencia del régimen, adhesión, nadir de carga viral y linfocitos T CD4+, protocolos TAR anteriores, etc. (10, 21-23). Además, la competencia inmune previene la aparición de infecciones oportunistas relacionadas con la infección por el VIH y puede sinergizar con los agentes antirretrovirales para controlar la replicación viral (24).

Los factores asociados con el mantenimiento de la supresión de la CV y evolución de la células T CD4+ durante un largo periodo de tiempo en niños VIH en TARGA no son bien conocidos porque la mayoría de los estudios son con grupos pequeños, de duración corta y en ensayos clínicos controlados (25). La recuperación de las células T CD4+ a pesar del fallo virológico ha sido referida como una respuesta discordante que también ha sido observada en niños VIH (26). La infección por el VIH en niños presenta características distintas a los adultos y es posible que esta respuesta discordante sea más potente en niños VIH que en adultos debido a que los niños tienen un sistema inmune con mayor capacidad de recuperación, tal como nosotros ya hemos comprobado previamente (27, 28).

En general, el TAR de los niños infectados por el VIH ha seguido las directrices marcadas para los adultos, pero la farmacocinética y la farmacodinámica varían con la edad y las dosis establecidas para alguno de ellos han resultado ser subóptimas en la práctica clínica (20). Por eso algunos tratamientos fracasan al no alcanzarse las concentraciones mínimas de fármaco para inhibir la replicación del VIH (29, 30). El bajo cumplimiento a la TAR origina concentraciones subóptimas de los fármacos antirretrovirales en los tejidos y por consiguiente dar origen a fallo virológico (18, 31). El hecho de permitir la replicación del VIH-1 por fallo en la TARGA va a tener consecuencias graves en la generación de cuasiespecies resistentes a los fármacos empleados (32). Si la replicación viral no se suprime completamente, la rápida tasa de replicación viral junto con la alta tasa de mutaciones, incrementará la probabilidad de aparición de cepas mutantes resistentes a los fármacos antirretrovirales con los que está en contacto el virus (33), ocasionado a corto-medio plazo un fracaso de la TAR (31, 34). Sin embargo, en los últimos años han aparecido algunos inhibidores de proteasas como el lopinavir que necesita un número alto de mutaciones en el gen de la proteasa para perder efectividad en el control de la CV (35, 36). Sin embargo, por ahora no se ha encontrado una mutación específica que se asocie a un fallo virológico a lopinavir. Esto puede ser debido al corto periodo de seguimiento que tienen los niños VIH con este tratamiento.

Las células con infección latente que poseen provirus integrado constituyen un importante reservorio viral, lo cual supone una importante barrera en el control de la infección y la erradicación del VIH (37). Durante estos últimos años, el debate sobre si la TARGA era capaz de disminuir el provirus integrado ha sido intenso. Las técnicas de laboratorio para determinar este provirus integrado solo son capaces de valorar los niveles de DNA del VIH en el interior de la célula (integrado y no integrado). De ahí que se hallan obtenidos datos contradictorios (38-41). Además, es conocido que el provirus integrado en las células de memoria en reposo puede activarse y generar partículas virales cuando esta célula se activa (37, 42). De esta forma también podría contribuir a la aparición de un fallo virológico a la TARGA y aparición de cepas resistentes (43). Teniendo en cuenta estas consideraciones, la determinación de la carga de DNA en niños VIH seguidos durante un largo periodo de tiempo puede aportar información valiosa como factor predictivo de progresión de la infección y de respuesta al tratamiento.

Desde 1997, la pauta de elección para el cuidado de la infección por VIH ha sido la TARGA, pero ésta estrategia terapéutica es la más cotosa. Estudio realizados en Estados Unidos han documentado un gasto de 10000-13000 $US por año de vida salvada (44). La razón para esta proporción de coste-efectividad favorable es la disminución en las complicaciones oportunistas y hospitalizaciones asociadas con el uso eficaz de la TARGA . Se desconoce si este beneficio inicial se mantendrá durante más tiempo ya que otras complicaciones asociadas a la TARGA como los efectos secundarios de los fármacos antirretrovirales pueden aumentar el costo del cuidado de los pacientes VIH, o la aparición de resistencia a los fármacos pueden limitar este balance coste eficacia favorable.

En la ausencia de intervenciones, el 20% de los niños nacidos de mujeres infectadas por el VIH adquieren la infección de su madre. Las nuevas estrategias de tratamiento antirretroviral en las madres gestantes VIH+ junto con otras intervenciones pueden reducir el riesgo de transmisión al 5% o menos (45, 46). Esta disminución de la transmisión vertical también supone un ahorro importante de recursos económicos y un balance coste eficacia favorable (47). Sin embargo, la masiva afluencia de inmigrantes que se ha registrado en Europa en los últimos años ha podido traer consigo cambios en los patrones epidemiológicos y en las tasas de transmisión de la infección VIH, mucho mayores en los países de origen (48).

 

REFERENCIAS

1.            Merce Alsina M, Bulla F, Conill C, Mallolas J, Bernardo Perez-Cuevas J, Lecha M. Influence of highly active antiretroviral therapy on the evolution of AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Med Clin (Barc) 2000;115(19):736-7.

2.            Alonso Socas MdM, Gomez Sirvent JL, Santolaria Fernandez F, Rodriguez Moreno F, Essardas H, Rodriguez Rodriguez E, et al. The efficacy of antiretroviral treatment in patients with human immunodeficiency virus infection. A study of 807 patients. Med Clin (Barc) 2000;115(13):481-6.

3.            Resino S, Bellón J, Resino R, Navarro M, Ramos J, Mellado M, et al. Extensive implementation of highly active antiretroviral therapy shows great effectiveness on the survival and surrogate markers in vertically HIV-infected children. Clin Infect Dis 2004;38:1605-1612.

4.            Detels R, Munoz A, McFarlane G, Kingsley LA, Margolick JB, Giorgi J, et al. Effectiveness of potent antiretroviral therapy on time to AIDS and death in men with known HIV infection duration. Multicenter AIDS Cohort Study Investigators. JAMA 1998;280(17):1497-503.

5.            de Martino M, Tovo PA, Balducci M, Galli L, Gabiano C, Rezza G, et al. Reduction in mortality with availability of antiretroviral therapy for children with perinatal HIV-1 infection. Italian Register for HIV Infection in Children and the Italian National AIDS Registry. JAMA 2000;284(2):190-7.

6.            Palella FJ, Jr., Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med 1998;338(13):853-60.

7.            Mocroft A, Devereux H, Kinloch-de-Loes S, Wilson D, Madge S, Youle M, et al. Immunological, virological and clinical response to highly active antiretroviral therapy treatment regimens in a complete clinic population. Royal Free Centre for HIV Medicine. AIDS 2000;14(11):1545-52.

8.            Grabar S, Le Moing V, Goujard C, Leport C, Kazatchkine MD, Costagliola D, et al. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of highly active antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2000;133(6):401-10.

9.            PENTA. Comparison of dual nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitor regimens with and without nelfinavir in children with HIV-1 who have not previously been treated: the PENTA 5 randomised trial. Lancet 2002;359(9308):733-40.

10.          Resino S, Bellón J, Gurbindo D, Ramos J, León J, Mellado M, et al. Viral Load and CD4+ T-Cells Response to HAART in HIV-Infected Children: a Observational Study. Clin Infect Dis 2003;37:1216-1225.

11.          Resino S, Bellón JM, Gurbindo D, Ramos JT, Leon JA, Muñoz-Fernández MA. Dynamics of progression markers in a non-study population of HIV-1 vertically infected infants with different antiretroviral treatments. Acta Paediatrica 2002;91:776-782.

12.          van Rossum AM, Niesters HG, Geelen SP, Scherpbier HJ, Hartwig NG, Weemaes CM, et al. Clinical and virologic response to combination treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in children with human immunodeficiency virus-1 infection: a multicenter study in the Netherlands. On behalf of the Dutch Study Group for Children with HIV-1 infections. J Pediatr 2000;136(6):780-8.

13.          Spector SA, Hsia K, Yong FH, Cabral S, Fenton T, Fletcher CV, et al. Patterns of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA response to highly active antiretroviral therapy in infected children. J Infect Dis 2000;182(6):1769-73.

14.          Resino S, Bellon JM, Sanchez-Ramon S, Gurbindo D, Ruiz-Contreras J, Leon JA, et al. Impact of antiretroviral protocols on dynamics of AIDS progression markers. Arch Dis Child 2002;86(2):119-24.

15.          Reddington C, Cohen J, Baldillo A, Toye M, Smith D, Kneut C, et al. Adherence to medication regimens among children with human immunodeficiency virus infection. Pediatr Infect Dis J 2000;19(12):1148-53.

16.          Palella FJ, Jr., Cole SR, Chmiel JS, Riddler SA, Visscher B, Dobs A, et al. Anthropometrics and examiner-reported body habitus abnormalities in the multicenter AIDS cohort study. Clin Infect Dis 2004;38(6):903-7.

17.          Rakotoambinina B, Medioni J, Rabian C, Jubault V, Jais JP, Viard JP. Lipodystrophic syndromes and hyperlipidemia in a cohort of HIV-1- infected patients receiving triple combination antiretroviral therapy with a protease inhibitor. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;27(5):443-9.

18.          Flynn PM, Rudy BJ, Douglas SD, Lathey J, Spector SA, Martinez J, et al. Virologic and immunologic outcomes after 24 weeks in HIV type 1-infected adolescents receiving highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2004;190(2):271-9.

19.          Gutierrez F, Molto J, Escolano C, Mora A, Pasquau F, Gregori J, et al. Genotypic resistance to antiretroviral drugs in patients with therapeutic failure to highly active antiretroviral therapy. Med Clin (Barc) 2000;115(11):401-4.

20.          CDCP. Guidelines for use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47(RR-4):1-43.

21.          Mocroft A, Gill MJ, Davidson W, Phillips AN. Predictors of a viral response and subsequent virological treatment failure in patients with HIV starting a protease inhibitor. AIDS 1998;12(16):2161-7.

22.          Havlir DV, Bassett R, Levitan D, Gilbert P, Tebas P, Collier AC, et al. Prevalence and predictive value of intermittent viremia with combination hiv therapy. Jama 2001;286(2):171-9.

23.          Raboud JM, Harris M, Rae S, Montaner JS. Impact of adherence on duration of virological suppression among patients receiving combination antiretroviral therapy. HIV Med 2002;3(2):118-24.

24.          Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease. J Med Chem 1997;40(14):2164-76.

25.          Soh CH, Oleske JM, Brady MT, Spector SA, Borkowsky W, Burchett SK, et al. Long-term effects of protease-inhibitor-based combination therapy on CD4 T-cell recovery in HIV-1-infected children and adolescents. Lancet 2003;362(9401):2045-51.

26.          Resino S, Galan I, Perez A, Leon JA, Seoane E, Gurbindo D, et al. HIV-infected children with moderate-severe immune-suppression: changes in the immune system after highly active antiretroviral therapy. Clin Exp Immunol 2004;137:570-577.

27.          Resino S, Correa R, Bellon J, Sanchez-Ramon S, Muñoz-Fernandez M. Characterizing Immune Reconstitution after Long-Term HAART in Pediatric AIDS. AIDS Res Hum Retrovir 2002;18(18):1395-1406.

28.          Resino S, Galán I, Bellón JM, Navarro M, León JA, Muñoz-Fernández MA. Characterising the immune system after long-term undetectable viral load in HIV-1-infected children. J Clin Immunol 2003;23(4):279-289.

29.          Mueller BU, Sleasman J, Nelson RP, Jr., Smith S, Deutsch PJ, Ju W, et al. A phase I/II study of the protease inhibitor indinavir in children with HIV infection. Pediatrics 1998;102(1):e8.

30.          Rutstein RM, Feingold A, Meislich D, Word B, Rudy B. Protease inhibitor therapy in children with perinatally acquired HIV infection. AIDS 1997;11:F107-11.

31.          Descamps D, Flandre P, Calvez V, Peytavin G, Meiffredy V, Collin G, et al. Mechanisms of virologic failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy. Trilege (Agence Nationale de Recherches sur le SIDA 072) Study Team). JAMA 2000;283(2):205-11.

32.          Verhofstede C, Noe A, Demecheleer E, De Cabooter N, Van Wanzeele F, Van Der Gucht B, et al. Drug-Resistant Variants That Evolve During Nonsuppressive Therapy Persist in HIV-1-Infected Peripheral Blood Mononuclear Cells After Long-Term Highly Active Antiretroviral Therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;35(5):473-483.

33.          Gallego O, Ruiz L, Vallejo A, Clotet B, Leal M, Soriano V. Rate of virological treatment failure and frequencies of drug resistance genotypes among human immunodeficiency virus-positive subjects on antiretroviral therapy in Spain. J Clin Microbiol 2002;40(10):3865-6.

34.          Mullen J, Leech S, O’Shea S, Chrystie IL, Du Mont G, Ball C, et al. Antiretroviral drug resistance among HIV-1 infected children failing treatment. J Med Virol 2002;68(3):299-304.

35.          Bongiovanni M, Bini T, Adorni F, Meraviglia P, Capetti A, Tordato F, et al. Virological success of lopinavir/ritonavir salvage regimen is affected by an increasing number of lopinavir/ritonavir-related mutations. Antivir Ther 2003;8(3):209-14.

36.          Resino S, Bellón JM, Ramos JT, Gonzalez-Rivera M, de José M, González M, et al. Positive virologic outcome after lopinavir/ritonavir salvage therapy in protease inhibitor-experienced HIV-1-infected children. A prospective cohort study. J Antimicrob Chemother 2004;54(5):921-931.

37.          Pierson T, McArthur J, Siliciano RF. Reservoirs for HIV-1: mechanisms for viral persistence in the presence of antiviral immune responses and antiretroviral therapy. Annu Rev Immunol 2000;18:665-708.

38.          Ibanez A, Puig T, Elias J, Clotet B, Ruiz L, Martinez MA. Quantification of integrated and total HIV-1 DNA after long-term highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients. AIDS 1999;13(9):1045-9.

39.          Ramratnam B, Mittler JE, Zhang L, Boden D, Hurley A, Fang F, et al. The decay of the latent reservoir of replication-competent HIV-1 is inversely correlated with the extent of residual viral replication during prolonged anti-retroviral therapy. Nat Med 2000;6(1):82-5.

40.          Persaud D, Pierson T, Ruff C, Finzi D, Chadwick KR, Margolick JB, et al. A stable latent reservoir for HIV-1 in resting CD4(+) T lymphocytes in infected children. J Clin Invest 2000;105(7):995-1003.

41.          Tirado G, Jove G, Reyes E, Sepulveda G, Yamamura Y, Singh DP, et al. Differential evolution of cell-associated virus in blood and genital tract of HIV-infected females undergoing HAART. Virology 2005;334(2):299-305.

42.          Chun TW, Davey RT, Jr., Ostrowski M, Shawn Justement J, Engel D, Mullins JI, et al. Relationship between pre-existing viral reservoirs and the re-emergence of plasma viremia after discontinuation of highly active anti- retroviral therapy. Nat Med 2000;6(7):757-61.

43.          Bi X, Gatanaga H, Ida S, Tsuchiya K, Matsuoka-Aizawa S, Kimura S, et al. Emergence of protease inhibitor resistance-associated mutations in plasma HIV-1 precedes that in proviruses of peripheral blood mononuclear cells by more than a year. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34(1):1-6.

44.          Moore RD. Cost effectiveness of combination HIV therapy: 3 years later. Pharmacoeconomics 2000;17(4):325-30.

45.          Bardsley-Elliot A, Perry CM. Nevirapine: a review of its use in the prevention and treatment of paediatric HIV infection. Paediatr Drugs 2000;2(5):373-407.

46.          Halpern MT, Read JS, Ganoczy DA, Harris DR. Cost-effectiveness of cesarean section delivery to prevent mother-to- child transmission of HIV-1. Aids 2000;14(6):691-700.

47.          Ades AE, Ratcliffe J, Gibb DM, Sculpher MJ. Economic issues in the prevention of vertical transmission of HIV. Pharmacoeconomics 2000;18(1):9-22.

48.          Hamers FF, Downs AM. The changing face of the HIV epidemic in western Europe: what are the implications for public health policies? Lancet 2004;364(9428):83-94.

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