Icono del sitio EMEI

Síndrome metabólico y lipodistrofia en pacientes VIH

El objetivo de la terapia antirretroviral (TAR) es prolongar y aumentar la calidad de vida del paciente infectado por el VIH [1-3]. Desde la introducción de las terapias antirretrovirales combinadas, la tasa de  mortalidad en adultos y en niños con infección por el VIH ha disminuido drásticamente [4-6]. Sin embargo, las reacciones adversas a fármacos (RADs) en pacientes con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) son frecuentes [7], entre ellas, la lipodistrofia (distribución anómala de la grasa corporal) [8]. La lipodistrofia se asocia a hipertrofia de grasa corporal, lipoatrofia en miembros inferiores, dislipemia y resistencia a la insulina [9].

En un 40-50% de los pacientes HIV con TARGA, se ha observado lipodistrofia y se han asociado estas alteraciones endocrinológicas al aumento del riesgo cardiovascular [10]. Recientemente se ha hallado una estrecha relación con la inflamación crónica  de baja intensidad y la alteración del metabolismo gluco-lipídico.  Así, se ha descrito la asociación del aumento de triglicéridos, disminución de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y resistencia a la insulina. En este proceso existe una sucesión de eventos endocrinológicos que predisponen a la lipodistrofia [11].

La infección por VIH induce profundas alteraciones en el sistema inmune [12]. Las citocinas regulan la función inmune y modulan la expresión del virus [13] jugando un papel importante en la interacción entre las células efectoras y accesorias durante la infección por VIH, lo que sugiere que la alteración en su producción puede contribuir en el desarrollo de la inmunodeficiencia [14]. La diversa funcionalidad de las células T cooperadoras está determinada por el patrón de citocinas que  secretan, pudiendo ser de tipo Th1 o Th2. Las citocinas tipo Th1 (IL-2, IFN-g) promueven la inmunidad mediada por células, mientras que las citocinas tipo Th2 (IL-5, IL-10) facilitan la respuesta inmune humoral [15].

En individuos adultos VIH+ se ha relacionado el cambio de un patrón de citocinas Th1 a Th2, a  mayor riesgo de progresión de la infección por VIH [16-19], aunque esta hipótesis ha sido cuestionada por otros autores [20-22]. Por otro lado, se ha encontrado correlación positiva entre la CV alta en adultos VIH asintomáticos con concentraciones plasmáticas elevadas de TNF-a, receptor soluble de TNF tipo II, receptor soluble de IL-2, b2-microglobulina y neopterina [23], indicando que existe una correlación entre la activación inmune y el nivel de replicación del VIH-1. También se ha encontrado correlación entre TNF-a y CV en pacientes con síntomas graves [24]. La CV en el niño, al igual que en el adulto, es el marcador virológico que mejor predice el curso de la infección [25-27]. El virus o los productos virales incrementan la producción de citocinas proinflamatorias  como TNF-a, IL-6, IL-1 [28] y por otro lado ciertas citocinas, incluido el TNF-a, pueden incrementar la replicación viral [29].

Se han encontrado valores elevados de niveles de IFN-alfa y triglicéridos en individuos HIV+ previamente a la utilización de la TAR, así como la disminución del “clearence” de triglicéridos. También se observan niveles elevados de VLDL y bajos de HDL. Este patrón se asocia a la respuesta a la infección por el VIH, posiblemente debido a un patrón de citocinas con perfil TH2 e inflamatorio [30] y activación del sistema inmune [31], que se asocia a con un síndrome metabólico con una marcada resistencia a la insulina [32]. En población no VIH se ha demostrado que los pacientes con niveles plasmáticos detectables de citocinas inflamatorias (IL-1-beta, IL-6, TNF-alfa) y/o elevados de proteína C reactiva (PCR) tuvieron mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DM2) [33, 34]. Estos marcadores también predicen riesgo cardiovascular en población sana [35, 36], y correlacionan con marcadores de riesgo cardiovascular, la cual constituye una de las primeras alteraciones fisiopatológicas en el desarrollo de aterosclerosis.

El tejido adiposo ha sido reconocido como un órgano activo con secreción de factores biológicos activos denominados adipocinas como la adiponectina, leptina, IL-1, IL-6, TNF-alfa [37]. Durante un proceso inflamatorio se van a producir muchas moléculas como el TNF-alfa que promueve la producción de IL-6 que media en la síntesis hepática de proteínas de fase aguda de forma que la PCR se relaciona con la producción de ambas citocinas y la distribución de grasa corporal. Por otra parte el TNF-alfa se ha relacionado a la resistencia a la insulina [38].

Por otro lado, los valores de leptina se relacionan con el contenido de grasa corporal del organismo. Se ha demostrado que la leptina promueve la secreción de citocinas de tipo TH1 en linfocitos y contraregula la producción de citocinas TH2, aumentando la producción de IFN-gamma y TNF-alfa, y reduce la producción de IL-4 [9]. A su vez, la leptina se relaciona estructuralmente y funcionalmente con el receptos de la IL-6 [38]. Recientemente se ha encontrado que el lipopolisacarido (LPS) bacteriano estimula la producción de leptina, vinculando la defensa frente a patógenos y la regulación del metabolismo energético [39]. Contrariamente, la adiponectina parece tener propiedades antiinflamatorias y se relaciona de manera inversa con la cantidad de grasa corporal y también interfiere con la acción del TNF-alfa, promoviendo la sensibilidad a la insulina [40].

Los fármacos antirretrovirales han presentado varios mecanismos de regulación sobre los adipocitos. Estos adipocitos se desarrollan a partir de adipoblastos, los cuales llegan a su estado de madurez  por  exposición a diferentes  factores de trascripción distintos factores biológicos como hormonas y citocinas. En el caso de los pacientes HIV, se ha descrito un defecto a nivel del núcleo del adipocitos en un gen  llamado laminina A/C. Por otra parte se ha involucrado a los inhibidores de proteasa (IP) en la regulación de un factor de diferenciación llamado SREBP_1 que se incorpora al núcleo a través de la laminina [41]. Esta alteración se relaciona con la alteración del metabolismo lipídico en estos pacientes. Los análogos de nucleósidos también actúan sobre los adipocitos aumentando la apoptosis y este efecto se acentúa si la administración es conjunta con IP [42]. Otra vía para alterar la actividad del adipocitos es la producción de IL-6 y TNF-alfa, afectan esta vía tanto los análogos de nucleósidos como los IP [43].

La producción de TNF-alfa no esta restringida al adipocito durante la rescontitución inmune tras TARGA y esto es más evidente con la administración de IP [44]. Se ha encontrado un aumento de la capacidad de producción de TNF-alfa por parte de los linfocitos de sangre periférica tras un periodo de TARGA [45].

Los defectos en la diferenciación y el incremento de la apoptosis  en los  adipocitos aparecen primero en la grasa periférica, así como una resistencia a la insulina, la cual produce aumento de la lipólisis con aumento de triglicéridos en sangre periférica [46, 47]. Por otro lado, la acumulación de grasa visceral se asocia a un trastorno  de la hormona de crecimiento (la cual limita la acumulación de grasa central) y producción de cortisol (la facilita). Si a nivel del adipocitos existe un aumento de TNF-alfa se favorece la acción de los glucocorticoides. Por otra parte, se exacerba el aumento de triglicéridos y la resistencia a la insulina [48].

REFERENCIAS

1.            Resino S, Resino R, Maria Bellon J, Micheloud D, Gutierrez MD, de Jose MI, et al. Clinical outcomes improve with highly active antiretroviral therapy in vertically HIV type-1-infected children. Clin Infect Dis 2006,43:243-252.

2.            Merce Alsina M, Bulla F, Conill C, Mallolas J, Bernardo Perez-Cuevas J, Lecha M. Influence of highly active antiretroviral therapy on the evolution of AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Med Clin (Barc) 2000,115:736-737.

3.            Alonso Socas MdM, Gomez Sirvent JL, Santolaria Fernandez F, Rodriguez Moreno F, Essardas H, Rodriguez Rodriguez E, et al. The efficacy of antiretroviral treatment in patients with human immunodeficiency virus infection. A study of 807 patients. Med Clin (Barc) 2000,115:481-486.

4.            Resino S, Bellón J, Resino R, Navarro M, Ramos J, Mellado M, et al. Extensive implementation of highly active antiretroviral therapy shows great effectiveness on the survival and surrogate markers in vertically HIV-infected children. Clin Infect Dis 2004,38:1605-1612.

5.            Detels R, Munoz A, McFarlane G, Kingsley LA, Margolick JB, Giorgi J, et al. Effectiveness of potent antiretroviral therapy on time to AIDS and death in men with known HIV infection duration. Multicenter AIDS Cohort Study Investigators. JAMA 1998,280:1497-1503.

6.            de Martino M, Tovo PA, Balducci M, Galli L, Gabiano C, Rezza G, et al. Reduction in mortality with availability of antiretroviral therapy for children with perinatal HIV-1 infection. Italian Register for HIV Infection in Children and the Italian National AIDS Registry. JAMA 2000,284:190-197.

7.            Palella FJ, Jr., Cole SR, Chmiel JS, Riddler SA, Visscher B, Dobs A, et al. Anthropometrics and examiner-reported body habitus abnormalities in the multicenter AIDS cohort study. Clin Infect Dis 2004,38:903-907.

8.            Rakotoambinina B, Medioni J, Rabian C, Jubault V, Jais JP, Viard JP. Lipodystrophic syndromes and hyperlipidemia in a cohort of HIV-1- infected patients receiving triple combination antiretroviral therapy with a protease inhibitor. J Acquir Immune Defic Syndr 2001,27:443-449.

9.            Bastard JP, Caron M, Vidal H, Jan V, Auclair M, Vigouroux C, et al. Association between altered expression of adipogenic factor SREBP1 in lipoatrophic adipose tissue from HIV-1-infected patients and abnormal adipocyte differentiation and insulin resistance. Lancet 2002,359:1026-1031.

10.          Grinspoon S, Carr A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med 2005,352:48-62.

11.          Haugaard SB, Andersen O, Hales CN, Halsall I, Rosenfalck AM, Iversen J, et al. Hyperproinsulinaemia in normoglycaemic lipodystrophic HIV-infected patients. Eur J Clin Invest 2006,36:436-445.

12.          Fauci AS, Schnittman SM, Poli G, Koenig S, Pantaleo G. NIH conference. Immunopathogenic mechanisms in human immunodeficiency virus (HIV) infection. Ann Intern Med 1991,114:678-693.

13.          Poli G, Fauci AS. Cytokine modulation of HIV expression. Semin Immunol 1993,5:165-173.

14.          Mosmann TR. Cytokine patterns during the progression to AIDS. Science 1994,265:193-194.

15.          Clerici M, Shearer GM. The Th1-Th2 hypothesis of HIV infection: new insights. Immunol Today 1994,15:575-581.

16.          Vigano A, Principi N, Villa ML, Riva C, Crupi L, Trabattoni D, et al. Immunologic characterization of children vertically infected with human immunodeficiency virus, with slow or rapid disease progression. J Pediatr 1995,126:368-374.

17.          Clerici M, Shearer GM. A TH1–>TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol Today 1993,14:107-111.

18.          Clerici M, Wynn TA, Berzofsky JA, Blatt SP, Hendrix CW, Sher A, et al. Role of interleukin-10 in T helper cell dysfunction in asymptomatic individuals infected with the human immunodeficiency virus. J Clin Invest 1994,93:768-775.

19.          Clerici M, Hakim FT, Venzon DJ, Blatt S, Hendrix CW, Wynn TA, et al. Changes in interleukin-2 and interleukin-4 production in asymptomatic, human immunodeficiency virus-seropositive individuals. J Clin Invest 1993,91:759-765.

20.          Barcellini W, Rizzardi GP, Borghi MO, Fain C, Lazzarin A, Meroni PL. TH1 and TH2 cytokine production by peripheral blood mononuclear cells from HIV-infected patients. AIDS 1994,8:757-762.

21.          Graziosi C, Pantaleo G, Gantt KR, Fortin JP, Demarest JF, Cohen OJ, et al. Lack of evidence for the dichotomy of TH1 and TH2 predominance in HIV- infected individuals. Science 1994,265:248-252.

22.          Maggi E, Mazzetti M, Ravina A, Annunziato F, de Carli M, Piccinni MP, et al. Ability of HIV to promote a TH1 to TH0 shift and to replicate preferentially in TH2 and TH0 cells. Science 1994,265:244-248.

23.          Salazar-Gonzalez JF, Martinez-Maza O, Aziz N, Kolberg JA, Yeghiazarian T, Shen LP, et al. Relationship of plasma HIV-RNA levels and levels of TNF-alpha and immune activation products in HIV infection. Clin Immunol Immunopathol 1997,84:36-45.

24.          Monno L, Zimatore GB, Di Stefano M, Appice A, Livrea P, Angarano G. Reduced concentrations of HIV-RNA and TNF-alpha coexist in CSF of AIDS patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999,67:369-373.

25.          Mofenson LM, Korelitz J, Meyer WA, 3rd, Bethel J, Rich K, Pahwa S, et al. The relationship between serum human immunodeficiency virus type 1 (HIV- 1) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long-term mortality risk in HIV-1-infected children. National Institute of Child Health and Human Development Intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study Group. J Infect Dis 1997,175:1029-1038.

26.          Resino S, Gurbindo M, Bellón J, Sanchez-Ramón S, Muñoz-Fernández M. Predictive markers of clinical outcome in vertically HIV-1 infected infants. A prospective longitudinal study. Pediatr Res 2000,47:509-515.

27.          Resino S, Jiménez JL, Gurbindo D, Muñoz-Fernández MA. Prognostic markers of survival in infants younger than twelve months of age vertically infected by human immunodeficiency virus type-1. Med Clin (Barc) 1999,113:561-566.

28.          Poli G, Fauci A. Role of cytokines in the pathogenesis of human immunodeficiency virus infection. In: Human cytokines: their role in disease and therapy. Edited by Aggarwal BB PR. Cambridge: Blackwell Scientific; 1995:421-449.

29.          Matsuyama T, Kobayashi N, Yamamoto N. Cytokines and HIV infection: is AIDS a tumor necrosis factor disease? AIDS 1991,5:1405-1417.

30.          Resino S, Sánchez-Ramón S, Bellón JM, Jiménez JL, Gurbindo D, Muñoz-Fernández MA. Impaired IL-5 production by T cells as prognostic marker of disease progression in HIV-1-infected children. Eur Cytokine Netw 2001,12:253-259.

31.          Resino S, Seoane E, Gutierrez MD, Leon JA, Munoz-Fernandez MA. CD4(+) T-cell immunodeficiency is more dependent on immune activation than viral load in HIV-infected children on highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2006,42:269-276.

32.          Diamantopoulos EJ, Andreadis EA, Tsourous GI, Ifanti GK, Katsanou PM, Georgiopoulos DX, et al. Metabolic syndrome and prediabetes identify overlapping but not identical populations. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006,114:377-383.

33.          Han TS, Sattar N, Williams K, Gonzalez-Villalpando C, Lean ME, Haffner SM. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 2002,25:2016-2021.

34.          Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. Jama 2001,286:327-334.

35.          Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000,342:836-843.

36.          Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000,101:1767-1772.

37.          Jan V, Cervera P, Maachi M, Baudrimont M, Kim M, Vidal H, et al. Altered fat differentiation and adipocytokine expression are inter-related and linked to morphological changes and insulin resistance in HIV-1-infected lipodystrophic patients. Antivir Ther 2004,9:555-564.

38.          Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001,86:3815-3819.

39.          Landman RE, Puder JJ, Xiao E, Freda PU, Ferin M, Wardlaw SL. Endotoxin stimulates leptin in the human and nonhuman primate. J Clin Endocrinol Metab 2003,88:1285-1291.

40.          Yokota T, Oritani K, Takahashi I, Ishikawa J, Matsuyama A, Ouchi N, et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood 2000,96:1723-1732.

41.          Riddle TM, Kuhel DG, Woollett LA, Fichtenbaum CJ, Hui DY. HIV protease inhibitor induces fatty acid and sterol biosynthesis in liver and adipose tissues due to the accumulation of activated sterol regulatory element-binding proteins in the nucleus. J Biol Chem 2001,276:37514-37519.

42.          Caron M, Auclair M, Sterlingot H, Kornprobst M, Capeau J. Some HIV protease inhibitors alter lamin A/C maturation and stability, SREBP-1 nuclear localization and adipocyte differentiation. Aids 2003,17:2437-2444.

43.          Jones SP, Janneh O, Back DJ, Pirmohamed M. Altered adipokine response in murine 3T3-F442A adipocytes treated with protease inhibitors and nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antivir Ther 2005,10:207-213.

44.          Gougeon ML, Ledru E, Naora H, Bocchino M, Lecoeur H. HIV, cytokines and programmed cell death. A subtle interplay. Ann N Y Acad Sci 2000,926:30-45.

45.          Resino S, Galan I, Perez A, Leon JA, Seoane E, Gurbindo D, et al. HIV-infected children with moderate-severe immune-suppression: changes in the immune system after highly active antiretroviral therapy. Clin Exp Immunol 2004,137:570-577.

46.          Hadigan C, Borgonha S, Rabe J, Young V, Grinspoon S. Increased rates of lipolysis among human immunodeficiency virus-infected men receiving highly active antiretroviral therapy. Metabolism 2002,51:1143-1147.

47.          Rudich A, Vanounou S, Riesenberg K, Porat M, Tirosh A, Harman-Boehm I, et al. The HIV protease inhibitor nelfinavir induces insulin resistance and increases basal lipolysis in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes 2001,50:1425-1431.

48.          Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006,17:4-12.

49.          Beregszaszi M, Dollfus C, Levine M, Faye A, Deghmoun S, Bellal N, et al. Longitudinal evaluation and risk factors of lipodystrophy and associated metabolic changes in HIV-infected children. J Acquir Immune Defic Syndr 2005,40:161-168.

Salir de la versión móvil