Publicado en: Álvaro-Meca A, Micheloud D, Jensen J, Diaz A, Resino S (*). Epidemiological trends of cancer diagnoses among HIV-infected children in Spain from 1997 to 2008. Pediatr Infect Dis J 2011; 30(9):764-8.
Publicado en la Tesis Doctoral de Julia Jensen (Evolución de los eventos clínicos asociados y no asociados a SIDA en niños infectados por el VIH durante la era de la terapia antirretroviral de gran actividad. Universidad Complutense de Madrid. Febrero de 214).
INTRODUCCIÓN
En 1985 y 1987, los CDC revisaron la definición del SIDA para incluir a pacientes infectados por el VIH que tenían linfoma no Hodgkin (LNH) dinámico de células B. La incidencia del LNH aumentó en un curso casi paralelo con la epidemia del SIDA y representa entre 2 a 3% de los casos de SIDA de reciente diagnostico (1).
Las neoplasias en los niños infectados por el VIH se pueden clasificar en neoplasias asociadas o definitorias de SIDA (ADM) que son las reconocidas por la clasificación de los CDC de 1994 que incluyen el sarcoma de Kaposi, el linfoma cerebral primario y el linfoma tipo Burkitt o linfoma inmunoblastico de células B o de fenotipo desconocido (2); y por otro lado todas las demás denominadas genéricamente, neoplasias no definitorias de SIDA (non-ADM).
Con el uso de la terapia antirretroviral de gran actividad, los tumores malignos se han convertido en la causa más frecuente de hospitalización y muerte de los pacientes infectados por el VIH tratados con TARGA (3, 4). Además, desde su introducción la TARGA ha influido de forma importante en la incidencia de cáncer en personas infectadas por el VIH (5-8). La mejoría de la inmunodeficiencia en los pacientes con infección por el VIH tratados con antirretrovirales ha dado lugar a una reducción de las ADM, como el sarcoma de Kaposi, el LNH, y el carcinoma invasivo de cuello uterino en adultos. Sin embargo, con la mejora de la supervivencia de estos pacientes se ha visto un aumento en la probabilidad de desarrollo de otros tumores malignos no definitorios de SIDA (non-ADM) (5-11).
El número de niños infectados por el VIH que reciben TARGA ha ido en aumento desde 1996 y ha dado lugar a una sustancial disminución de los casos de SIDA y de la mortalidad en estos pacientes (12-15). Sin embargo, el aumento de la esperanza de vida ha llevado a un aumento del riesgo de desarrollar otras neoplasias asociadas a la infección por el VIH y al uso de terapia antirretroviral (16).
En la era de la terapia antirretroviral de gran eficacia (TARGA) las neoplasias definitorias de SIDA (Sarcoma de Kaposi o Linfoma no Hodgkin por ejemplo) han experimentado un descenso sustancial y, en cambio, las neoplasias no definitorias de SIDA (non-ADM) han experimentado un aumento notable constituyendo en la actualidad una causa importante de morbimortalidad en estos pacientes.
El objetivo del estudio fue estimar la tasa de diagnóstico de tumores malignos y evaluar su tendencia en niños infectados por el VIH de 1997 a 2008, distinguiendo entre tumores relacionados y no relacionados con SIDA (ADM vs. non-ADM).
PACIENTES Y MÉTODOS
Población de estudio
Se realizó un estudio retrospectivo en los niños infectados por el VIH menores de 17 que tenían al menos una hospitalización en un hospital español entre el 1 de enero de 1997 y 31 Diciembre 2008 (Figura 1).
Figura 1. Diagrama de flujo para la selección de los niños infectados por el VIH (casos) y los niños VIH-negativos (controles) de menos de 17 años de edad y los diagnósticos de cáncer de 1997 a 2008.
Los estudios realizados son de carácter retrospectivo sobre la población pediátrica española infectada por el VIH (<17 años). El número total de admisiones hospitalarias en el período estudiado fue de 40.482.718, de los cuales 4.607.894 fueron menores de 17 años y 1307 fueron pacientes menores de 17 años con infección por el VIH. Además, a partir del CMBD (Conjunto Mínimo Básico de datos) se seleccionaron 4 niños VIH seronegativos por cada niño infectado por el VIH, macheados por género y edad, como grupo control de los niños infectados por el VIH.
Los datos se obtuvieron de los registros del sistema de información del Conjunto Mínimo Básico de Datos de hospitalización (CMBD) de los hospitales en España, proporcionada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e igualdad de España (www.msc.es). El CMBD es una base de datos clínica y administrativa con información obtenida en el informe de alta hospitalaria de los pacientes ingresados en hospitales españoles públicos y privados, con una cobertura estimada de 97,7% de los ingresos hospitalarios totales en los hospitales públicos y 25% en los hospitales privados (17). No tenemos datos para estimar la proporción de niños infectados por el VIH que reciben atención en hospitales privados. Sin embargo, la gran mayoría de los niños infectados por el VIH son tratados por el sistema de salud pública de España y, por lo tanto, podemos asumir que todos los niños infectados por el VIH en España recibieron atención médica en los hospitales públicos españoles.
Datos y tratamiento
Los hospitales españoles registran desde principios de los años 1990, por normativa ministerial, el denominado CMBD de cada paciente atendido en cada hospital del país, especialmente los de carácter público. Dicho conjunto de datos fue aprobado para los hospitales del Sistema Nacional de Salud en Diciembre de 1987 por el Consejo Interterritorial y reúne información relativa a las características de los pacientes atendidos (edad, sexo y lugar de residencia), al episodio de hospitalización (centro, fecha y tipo de ingreso, fecha y circunstancias de alta, financiación y servicio al alta), a los diagnósticos de los pacientes y a los procedimientos realizados durante su hospitalización.
El Registro de altas de hospitalización incluye todas las altas producidas en los Hospitales públicos generales. Comprende a los hospitales de la red de utilización pública y o administrados públicamente o con concierto sustitutorio (actividad básicamente destinada a cubrir la asistencia de un área de población protegida por el sistema público). También se encuentran entre ellos los hospitales monográficos que forman complejo con hospitales generales. Los datos contenidos en el registro son los establecidos en el CMBD al alta hospitalaria.
Los diagnósticos y los procedimientos recogidos se codifican siguiendo la Clasificación Internacional de Enfermedades, en su modificación clínica 9ª Revisión (CIE-9-MC). La Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión, Modificación Clínica es una clasificación que asigna códigos a diagnósticos y procedimientos asistenciales. Basados en la 9ª Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS, los códigos de la CIE-9-MC (disponible en http://www.icd9data.com/2007/Volume1/140-239/default.htm) constituyen los inputs de información básicos para poder agrupar distintos contactos asistenciales o pacientes en diversos sistemas de clasificación de pacientes, como por ejemplo los GRD. Esta base de datos ha sido utilizada anteriormente en otros estudios publicados en revistas médicas internacionales (18, 19).
Todos los pacientes con los códigos CIE-9-MC: 042 y V08, que corresponde a la infección por el VIH, en cualquier diagnóstico (ya sea primaria o secundaria), fueron seleccionados como grupo de estudio.
El episodio índice se define como el primer registro de un paciente en el conjunto de altas hospitalarias. Cada paciente fue identificado por un número de historia clínica único en cada hospital cada año. Los datos en el CMBD son anónimos y por lo tanto, es imposible determinar si el mismo paciente fue hospitalizado en más de una ocasión en diferentes años de calendario. Además, en el CMBD es imposible identificar la admisión de una misma persona en diferentes hospitales. Los reingresos que se produjeron en el mismo hospital fueron excluidos de este estudio. Solo se tuvo en cuenta el primer evento.
En este estudio, se dividió el período de estudio desde 1997 hasta 2008 en tres subperíodos de calendario de acuerdo con el uso generalizado de TARGA en los niños (a principios del período TARGA: 1997-1999, a mitad de periodo TARGA: 2000-2002, y en el periodo que denominamos de TARGA tardío: 2003-2008):
1. Periodo de TARGA temprano (1997-1999), cuando los primeros inhibidores de la proteasa fueron introducidos (por ejemplo, indinavir, saquinavir, ritonavir, etc), con un porcentaje inferior al 50% de los niños en tratamiento con TARGA.
2. Periodo de TARGA medio (2000 -2002), cuando se inició una simplificación de la TARGA y se introdujeron los regímenes con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ej: liponavir/ritonavir, efavirenz, etc), con un porcentaje de más del 75% de los niños infectados por el VIH en tratamiento con la TARGA (20).
3. Periodo de TARGA tardío (2003-2008), cuando se iniciaron los nuevos regímenes de TARGA basados en coformulación de antirretrovirales (es decir, Atripla®, Truvada®, Kivexa®, etc), con aumento de la adhesión y la eficacia de la TARGA (20).
Se analizaron dos tipos de variables de resultado principales según los códigos CIE-9-MC:
a) Las neoplasias que definen SIDA (ADM) fueron identificadas en pacientes codificados con los siguientes números de código CIE-9-MC: sarcoma de Kaposi (176), Linfoma no Hodgkin (200), Neoplasia maligna del cuello del útero (180), o carcinoma in situ de cuello del útero (233.1).
b) Las neoplasias no definitorias de SIDA (non-ADM) fueron identificadas en pacientes codificados con los códigos CIE-9-MC que van del 140 al 239, correspondientes a un diagnóstico de neoplasia en el CMBD (disponible en http://www.icd9data.com/2007/Volume1/140-239/default.htm), con excepción de los códigos de las neoplasias ADM descritas en el párrafo anterior.
Estimación del número de casos nuevos de niños infectados por el VIH en España
La estimación del número de casos nuevos de niños infectados por el VIH en España se hizo a partir de dos registros oficiales (Tabla 1):
a) El número de niños infectados por el VIH en la Comunidad de Madrid suministrado por la Cohorte de Madrid de niños con infección por el VIH (Grupo de estudio de la Cohorte de niños con VIH de la Comunidad de Madrid).
b) El número de niños infectados por el VIH con diagnóstico de SIDA en España suministrada por el Registro Nacional de Casos de SIDA (Centro Nacional de Epidemiología, Instituto de Salud Carlos III).
Tabla 1. Estimación del número de casos de niños infectados con VIH por año en España.
|
Año |
AIDS-M * |
Non-AIDS-M * |
Non-AIDS-M/AIDS-M ratio |
AIDS-S † |
Non-AIDS-S ‡ |
Infección pediátrica por VIH § |
|
1997 |
101 |
163 |
1.61 |
423 |
683 |
1106 |
|
1998 |
100 |
169 |
1.69 |
417 |
705 |
1122 |
|
1999 |
100 |
178 |
1.78 |
421 |
749 |
1170 |
|
2000 |
109 |
184 |
1.69 |
424 |
716 |
1140 |
|
2001 |
102 |
196 |
1.92 |
425 |
817 |
1242 |
|
2002 |
109 |
203 |
1.86 |
414 |
771 |
1185 |
|
2003 |
103 |
209 |
2.03 |
399 |
810 |
1209 |
|
2004 |
109 |
214 |
1.96 |
379 |
744 |
1123 |
|
2005 |
106 |
216 |
2.04 |
349 |
711 |
1060 |
|
2006 |
107 |
217 |
2.03 |
327 |
663 |
990 |
|
2007 |
108 |
221 |
2.05 |
299 |
612 |
911 |
|
2008 |
107 |
220 |
2.06 |
266 |
547 |
813 |
SIDA, síndrome de inmunodeficiencia humana; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. (*), Número de niños infectados por el VIH con y sin diagnóstico de SIDA en la cohorte de Madrid (datos de la Cohorte de Madrid de niños infectados por el VIH- Grupo de estudio de la Cohorte de niños con VIH de la comunidad de Madrid). (†), Número de niños infectados por el VIH con diagnóstico de SIDA en España (datos del registro nacional español de SIDA, centro nacional de epidemiología ISCIII). (‡), Estimación del número de niños infectados por el VIH en España sin diagnóstico de SIDA (AIDS-S † x Non-AIDS-M/AIDS-M ratio). (§), Estimación del número de niños infectados por el VIH en España (AIDS-S † + Non-AIDS-S ‡).
Análisis estadístico
Los diagnósticos fueron asignados a un grupo de acuerdo al momento en que el diagnóstico inicial se hizo. Posteriormente se calculó el número de eventos por cada 1000 niños/año durante el tiempo de observación en cada período.
Se utilizó el número de diagnósticos de un evento concreto en los niños infectados por el VIH en cada periodo (todo el seguimiento o período de calendario) como numerador. El denominador fue diferente de acuerdo con el tipo de tasa calculada.
Cuando se calcularon los eventos por cada 1.000 niños con ingreso hospitalario/año en un período de seguimiento, se utilizó el número estimado de niños infectados por el VIH con un alta hospitalaria en España.
Cuando se calcularon los eventos por cada 1.000 niños infectados con VIH/año, se utilizó el número estimado de todos los niños infectados por el VIH en España, dentro de cada año y en cada periodo de calendario, como se describió en el apartado anterior.
Las tasas de diagnóstico fueron calculadas y comparadas por regresión de Poisson ajustando por edad y sexo. El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico R (versión 2.9.1), el cual es un programa de lenguaje informático libre de programación y entorno de software para estadística informáticas y gráficas (GNU General Public License, disponible en: http://www.r-project.org/). Todas las pruebas fueron de 2 colas con p menor 0.05 considerado como significativo.
RESULTADOS
Características de la población de estudio
Se analizaron dos poblaciones de niños con al menos un episodio de hospitalización entre 1997 y 2008 (Figura 1):
a) 1307 niños infectados por el VIH: 809/1307 (61,9%) eran niños, la mediana de edad fue de 7 años, 1137/1307 (87%) tenían un índice de Charlson de 0, y 123/1307 (9,4%) tuvieron un diagnóstico de cáncer. De ellos, 73 niños tenían diagnósticos no-ADM y 50 niños tenían diagnósticos ADM.
b) 5.228 niños VIH negativo: 3236/5228 (61,9%) eran del sexo masculino, la mediana de edad fue de 7 años, 5017/5228 (96%) tenían un índice de Charlson de 0, y 66/5228 (1,2%) tuvieron un diagnóstico de cáncer.
La Tabla 2 muestra las tasas de cáncer (cáncer por cada 1.000 niños con ingreso en el hospital/año) de los dos grupos de estudio. En general, los niños infectados por el VIH tenían mayores tasas de diagnóstico de cáncer que los niños VIH negativos (p<0,001), tanto para las categorías ADM y no-ADM. Además, los diagnósticos no-ADM fueron más frecuentes que los diagnósticos de ADM o ambos grupos de niños VIH negativo e infectados por el VIH. Las mayores tasas de diagnóstico de cáncer en pacientes con VIH fueron para el LNH, tumor maligno del hueso y del cartílago articular, y linfoma de Hodgkin. Sin embargo, los niños VIH- negativos tenían una baja incidencia de linfoma no Hodgkin y linfoma diagnóstico de linfoma.
Table 2. Summary of the number of cancers diagnosed and cancer rates (cancers per 1,000 children with hospital admission/year) in HIV-infected children and HIV-negative children in Spain from 1997 to 2008.
|
|
HIV-negative children |
HIV-infected children |
|||
|
Description
|
ICD-9-CM |
No. |
Rate (CI95%) |
No. |
Rate (CI95%) |
| AIDS-defining cancer |
4 |
0.8 (0.0; 1.5) * |
50 |
38.3 (27.7; 48.9) *, † |
|
| Non-Hodgkin lymphoma |
200 |
4 |
0.8 (0.0; 1.5) |
50 |
38.3 (27.7; 48.9) |
| Non-AIDS-defining cancer |
62 |
11.9 (8.9; 14.8) |
73 |
55.9 (43.0; 68.7) † |
|
| Malignant neoplasm of liver and intrahepatic bile ducts |
155 |
1 |
0.2 (0.0; 0.6) |
3 |
2.3 (0.0; 4.9) |
| Malignant neoplasm of bone and articular cartilage |
170 |
10 |
1.9 (0.7; 3.10 |
20 |
15.3 (8.6; 22.0) |
| Malignant neoplasm of eye |
190 |
3 |
0.6 (0.0; 1.2) |
0 |
– |
| Malignant neoplasm of brain |
191 |
10 |
1.9 (0.7; 3.1) |
3 |
2.3 (0.0; 4.9) |
| Hodgkin lymphoma |
201 |
2 |
0.4 (0.0; 0.9) |
31 |
23.7 (15.4; 32.1) |
| Other malignant neoplasms of lymphoid and histiocytic tissue |
202 |
4 |
0.8 (0.0; 1.5) |
4 |
3.1 (0.1; 6.1) |
| Lymphoid leukemia |
204 |
15 |
2.9 (1.4; 4.3) |
9 |
6.9 (2.4; 11.4) |
| Neoplasm of uncertain behavior of endocrine glands and nervous system |
237 |
4 |
0.8 (0.0; 1.5) |
0 |
– |
| Neoplasm of uncertain behavior of other and unspecified sites and tissues |
238 |
6 |
1.6 (0.2; 2.1) |
0 |
– |
| Neoplasms of unspecified nature |
239 |
7 |
1.3 (0.4; 2.3) |
3 |
2.3 (0.0; 4.9) |
| All cancer diagnoses |
66 |
12.6 (9.6; 15.7) |
123 |
94.1 (77.5; 110.7) † |
|
ICD-9-CM, data are coded according to the International Classification of Diseases (9th revision, Clinical Modification); Rate, cancers per 1,000 children with hospital admission/year. (*): Significant differences between AIDS-defining cancers and Non-AIDS-defining cancers within a study group (p<0.05). (†): Significant differences between study groups within a cancer category (p<0.05).
Evolución de los diagnósticos de cáncer en niños infectados por el VIH
La Tabla 3 muestra las tendencias epidemiológicas de los diagnósticos de cáncer (cáncer por cada 1.000 niños infectados por el VIH/año ) durante los tres períodos de calendario.
Cuando realizamos la comparación de los 3 periodos calendario, se encontró que la tasa de diagnósticos ADM disminuyó (de 9,1 a 3,6 y 1,0 tumores por 1000 niños VIH+/año, p< 0,05) y que la tasa de non-ADM aumentó (de 0,6 a 5,0 y 8,7 tumores por 1000 niños VIH+/año, p< 0,05). Sin embargo la tasa de diagnósticos de tumores en general (ADM mas non-ADM) no se modificó durante el período de estudio (9,7-8,7 y 9,7 tumores por 1000 niños VIH+/año).
Cuando se compararon las tasas de diagnósticos de ADM y no-ADM dentro de cada período de calendario, se encontró que la tasa de ADM fue más alta que la tasa de no-ADM en el periodo 1997-1999 (9,1 vs 0,6 tumores por 1000 niños VIH+/año, p <0,05). Por otra parte, la tasa de diagnósticos ADM fue más baja que la tasa de no -ADM en el grupo 2003-2008 (1,0 vs 8,7 tumores por 1000 niños VIH+/año, p<0,05).
Table 3. Summary of the epidemiological trends of cancer diagnoses (cancers per 1,000 HIV-infected children/year) in HIV-infected children from 1997 to 2008.
|
|
|
1997-2008 |
1997-1999 |
2000-2002 |
2003-2008 |
||||
|
Description
|
ICD-9-CM |
No. |
Rate (CI95%) |
No. |
Rate (CI95%) |
No. |
Rate (CI95%) |
No. |
Rate (CI95%) |
| AIDS-defining cancer |
|
50 |
3.8 (2.8; 4.9) |
31 |
9.1 (5.9; 12.3)† |
13 |
3.6 (1.7; 5.6) ¥ |
6 |
1.0 (0.2; 1.8) §, † |
| Non-Hodgkin lymphoma |
200 |
50 |
3.8 (2.8; 4.9) |
31 |
9.1 (5.9; 12.3) |
13 |
3.6 (1.7; 5.6) |
6 |
1.0 (0.2; 1.8) |
| Non-AIDS-defining cancer |
|
73 |
5.6 (4.3; 6.9) |
2 |
0.6 (0.0; 1.4) |
18 |
5.0 (2.7; 7.4) ¥ |
53 |
8.7 (6.3; 11.0) § |
| Malignant neoplasm of liver and intrahepatic bile ducts |
155 |
3 |
0.2 (0.0; 0.5 ) |
0 |
– |
0 |
– |
3 |
0.5 (0.0; 1.0) |
| Malignant neoplasm of bone and articular cartilage |
170 |
20 |
1.5 (0.9; 2.2) |
0 |
– |
0 |
– |
20 |
3.3 (1.8; 4.7) |
| Malignant neoplasm of brain |
191 |
3 |
0.2 (0.0; 0.5 ) |
0 |
– |
3 |
0.8 (0.0; 1.8) |
0 |
– |
| Hodgkin lymphoma |
201 |
31 |
2.4 (1.5; 3.2) |
0 |
– |
10 |
2.8 (1.1; 4.5) |
21 |
3.4 (2.0; 4.9) |
| Other malignant neoplasms of lymphoid and histiocytic tissue |
202 |
4 |
0.3 (0.0; 0.6) |
1 |
0.29 (0.00; 0.87) |
3 |
0.8 (0.0; 1.8) |
0 |
– |
| Lymphoid leukemia |
204 |
9 |
0.7 (0.2; 1.1) |
0 |
– |
0 |
– |
9 |
1.5 (0.5; 2.4) |
| Neoplasms of unspecified nature |
239 |
3 |
0.2 (0.0; 0.5 ) |
1 |
0.29 (0.00; 0.87) |
2 |
0.6 (0.0; 1.3) |
0 |
– |
| All cancer diagnoses |
123 |
9.4 (7.8; 11.1) |
33 |
9.7 (6.4; 13.0) |
31 |
8.7 (5.6; 11.8) |
59 |
9.7 (7.2; 12.1) |
|
ICD-9-CM, data are coded according to the International Classification of Diseases (9th revision, Clinical Modification); Rate, cancers per 1,000 HIV-children/yr. (†): Significant differences between AIDS-defining cancers and Non-AIDS-defining cancers within a calendar period (p<0.05). (¥): Significant differences between calendar periods (1997-1999 vs. 2000-2002) within a cancer category (p<0.05). (§): Significant differences between calendar periods (1997-1999 vs. 2000-2002) within a cancer category (p<0.05).
DISCUSIÓN
En este estudio, hemos encontrado que los niños infectados por el VIH tenían una tasa global de cáncer de aproximadamente 8 veces mayor que la de los niños sin VIH entre 1997 y 2008. Por otra parte, la terapia HAART fue eficaz en la reducción del número de casos de ADM (aproximadamente 9 veces menor en el período 2003-2008), pero, por el contrario, la tasa de diagnósticos no-ADM se incrementó cuando el uso de la TARGA se extendió a un mayor número de niños en España (alrededor de 15 veces más altos que en el período 2003-2008). Además, la tasa global de diagnósticos de cáncer (ADM plus no-ADM) no disminuyó en los dos últimos períodos de calendario (2000-2002 y 2003-2008), e incluso en la era TARGA, la incidencia de cáncer parece ser mayor para los niños infectados por VIH que en la población general (21).
La introducción de la TARGA ha tenido un fuerte impacto en la incidencia de cáncer en personas infectadas por el VIH (5-8). Con el uso de la TARGA, los tumores malignos se han convertido en una causa frecuente de hospitalización y muerte en pacientes infectados por el VIH (3, 4). La disminución en la prevalencia de la inmunodeficiencia grave ha producido una reducción rápida de la mortalidad y de los tumores malignos asociados a SIDA (ADM), tales como el sarcoma de Kaposi, el LNH, y el carcinoma cervical invasivo (22). Sin embargo, el aumento de la supervivencia se ha visto acompañado de una mayor probabilidad de desarrollar tumores malignos no definitorios de SIDA (non-ADM) en adultos infectados por el VIH (5-11, 22).
El número de niños infectados por el VIH que reciben TARGA se ha incrementado desde 1996 y ha dado lugar a una disminución sustancial de la tasa de SIDA y de la mortalidad en estos pacientes (12-15). Por otra parte, el aumento de la esperanza de vida se ha asociado a un cambio en el riesgo de desarrollar tumores ADM (16). En esta memoria se encontró que los niños por el VIH tenían una tasa global de diagnóstico de cáncer cerca de 8 veces mayor que los niños no infectados por el VIH en el periodo que va desde 1997 hasta 2008. El TARGA fue eficaz para reducir el número de casos de ADM (alrededor de 9 veces menor en 2003-2008). Sin embargo, la tasa de diagnóstico de non-ADM aumentó cuando el uso de TARGA se extendió a un mayor número de niños en España (alrededor de 15 veces mayor en 2003-2008). Esto ocasionó que la tasa global de diagnósticos de cáncer (ADM y non-ADM) no disminuyera en los últimos dos períodos calendario de la era TARGA (2000-2002 y 2003-2008). Por otro lado, como se describe en otros artículos (21), la incidencia de cáncer es mayor en los niños infectados por el VIH que en la población general.
La tasa de ADM fue 50 veces mayor en los niños infectados por el VIH que en el grupo de niños VIH seronegativos. Sin embargo, se observó una disminución global en los diagnósticos de ADM, específicamente LNH. Los pacientes infectados por el VIH tienen riesgo aumentado desarrollar LNH en comparación con la población general (23), incluso en la era TARGA, datos congruentes con los publicados por Simard en 2010 (7). El LNH puede ser causado por la falta de control inmune sobre una infección viral oncogénica latente (24), siendo el riesgo de LNH mayor cuanto mayor es el grado de inmunosupresión y más alta la CV (25-28). Por otro lado, en trabajos publicados recientemente, la incidencia de LNH ha disminuido sustancialmente en adultos infectados por el VIH en TARGA, lo que indica que el inicio oportuno del tratamiento antirretroviral es clave para la prevención del LNH (28, 29). Las tasas de cáncer son también más altas en los niños que están muy inmunodeprimidos y en los que reciben durante poco tiempo TARGA (30). A pesar de encontrar una disminución global en los diagnósticos de ADM, el número de niños infectados por el VIH con un diagnóstico de LNH sigue siendo elevado en el último período estudiado (2003-2008). Esto podría deberse al hecho de que la disminución en la incidencia de LNH puede estar relacionado con la reconstitución inmunológica ya que no todos los pacientes tratados con TARGA logran restaurar a la normalidad el recuento de linfocitos T-CD4+ (31). La capacidad de recuperación de los niveles de linfocitos T-CD4+ durante la TARGA en niños con VIH es más lenta cuando los valores de linfocitos T-CD4+ son <5% al inicio del TAR, en comparación con los niños con niveles de linfocitos T-CD4+ entre el 5%-15%, y la restauración del porcentaje de linfocitos T-CD4+ hasta un nivel normal durante la TARGA puede no lograrse en algunos pacientes (32).
Otros autores han demostrado que los diagnósticos de non-ADM son 2-3 veces más frecuentes en personas infectadas por el VIH durante la era TARGA que en la población general (9, 10). Nosotros también hemos observado un importante aumento de los diagnósticos de non-ADM en el último periodo 2003-2008, especialmente para los linfomas, tumores óseos malignos y neoplasias del cartílago articular. Dentro de los linfomas, el linfoma de Hodgkin fue el diagnosticado más frecuentemente (alrededor de 60 veces mayor en el grupo de niños infectados por el VIH que en el grupo de niños VIH negativos). Además, los diagnósticos de tumores relacionados con los tejidos linfoides (códigos 201, 202 y 204) representaron el 72% (13/18) de todas las non-ADM en el periodo 2000-2002, y se redujeron al 56% (30/53) entre los años 2003 a 2008.
Los factores de riesgo tradicionales de cáncer pueden jugar un papel importante en el aumento del riesgo de non-ADM también en personas infectadas por el VIH (33), pero no explican completamente el aumento de este tipo de tumores. Factores potenciales que podrían explicar estas altas tasas de non-ADM, podrían ser la mayor supervivencia de los niños con TARGA, la recuperación solo parcial del sistema inmune, la alta incidencia de coinfección con el virus de Epstein-Barr y la oncogenicidad potencial a largo plazo causados por la infección por el VIH o el uso prolongado AR (24, 33-36). Desafortunadamente nosotros no contamos con las cifras de linfocitos T-CD4+ para determinar el grado de reconstitución inmune y valorar adecuadamente esta hipótesis. Otro dato importante del que carecemos es el efecto la duración de la TARGA y de los tipos específicos de antirretrovirales sobre el riesgo de cáncer.
En la población Europea, los tumores óseos malignos tienen un incidencia de alrededor de 5 a 10 casos por millón de habitantes en la población pediátrica general, con una incidencia máxima entre los 13 y 18 años de edad (21, 35, 36). En nuestro estudio, encontramos que la incidencia de tumores óseos malignos y neoplasias de cartílago articular (código 170) son alrededor de 7 veces mayores en niños infectados por el VIH que en niños VIH seronegativos, y todos estos tumores fueron diagnosticados en el último período calendario (2003-2008). No sabemos explicación para esta situación. La etiología exacta de los tumores óseos malignos y las neoplasias del cartílago articular es desconocida, pero se asocia con mutaciones genéticas al azar o cambios en los osteoblastos. Los únicos factores de riesgo ambientales conocidos son la exposición a radiación o agentes alquilantes, tales como los utilizados para el tratamiento de otros tipos de tumores (35).
Este estudio tiene varias limitaciones que condicionan la interpretación de los datos mostrados en esta tesis:
1.- Diseño del estudio: Los datos de esta tesis han sido obtenidos de un estudio retrospectivo, que proporciona información valiosa sobre las tendencias de eventos relacionados y no relacionados con SIDA en pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, no tenemos acceso a los datos clínicos del paciente (régimen de tratamiento antirretroviral, duración de la TARGA, recuento de linfocitos T-CD4+, CV, categoría diagnostica de la OMS, etc.) que podrían contribuir a interpretar los resultados.
2.- Fuente de los datos: El CMBD es una extensa base de datos clínicos que son anónimos y no se puede identificar si el mismo paciente es hospitalizado más de una vez en años diferentes y en distinto hospital. Sin embargo, si hemos sido capaces de identificar todos los ingresos hospitalarios para el mismo paciente en el mismo año a través del código de identificación de cada paciente, el cual no varía dentro del mismo año. Esto podría haber causado una ligera sobreestimación de nuestros resultados. Nosotros, sin embargo, consideramos que el uso de esta base de datos se justifica debido a que el CMBD es útil para determinar la magnitud y la tendencia de eventos relacionados y no relacionados con SIDA durante el período estudiado.
3.- Población VIH de referencia para calcular las tasas: No hay datos exactos del número total de niños infectados por el VIH porque no hay datos fiables de infección por el VIH en España. Sin embargo, se utilizó una estimación bastante aproximada del número de niños infectados por el VIH en España a través de un cálculo a partir de 2 bases de datos fiables (El Registro Nacional Español de SIDA y el Registro de la Cohorte de Niños infectados por el VIH de la Comunidad de Madrid).
En conclusión, Los niños infectados por el VIH tuvieron una disminución importante de la tasa de diagnósticos de ADM y un aumento de la tasa de diagnósticos de non-ADM. Sin embargo, la tasa global de diagnóstico de cáncer no ha disminuido durante la última década y la incidencia de cáncer sigue siendo elevada en niños infectados por el VIH en España. Los resultados del presente estudio deben ser validados en cohortes independientes, especialmente para determinar cualquier posible asociación con fármacos antirretrovirales específicos (o combinación de fármacos) o la activación crónica del sistema inmunitario.
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