12. TOLERANCIA INMUNOLÓGICA.
Tolerancia inmunológica es la adquisición de no reactivada hacia determinados Ag (tolerogenos) ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de especificidad y de memoria. Es por tanto un fenómeno inverso a la inmunidad.
La tolerancia del sistema inmune radica en el reconocimiento de un determinado Ag como propio. Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunógenos).
El proceso de aprendizaje de lo propio se basa en la correcta selección de los repertorios inmunomoleculares, así como en los procesos que llevan compartimentalización funcional de los componentes celulares.
La tolerancia se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros y cuando no hay señal coestimulatoria. Además, se requiere que el antígeno persista para que dicho estado permanezca.
12.1. VÍAS DE LA TOLERANCIA.
No existe ningún criterio, marcador o parametro para distinguir un Ag propio de un extraño. La tolerancia se adquiere naturalmente como se demuestra a lo largo del desarrollo embrionario y las primeras semanas de vida neonatal; en las que los animales no tienen desarrollado el SI y son susceptibles de adquirir tolerancia.
– Terneros dicigotos que pueden aceptar injertos del otro gemelo durante toda la vida.
– Infecciones virales en vida fetal, por la persistencia a largo plazo del virus en el organismo, eludiendo el ataque del sistema inmunitario.
El periodo de aprendizaje de lo propio esta limitado en el tiempo a épocas precoces de la vida, perinatales (o situaciones biológicas que las mimeticen como la constitución post-irradicaión y/o tratamiento inmunosupresor), de forma que todos los Ags presentados en estos periodos devienen propios. La tolerancia adulta es solo un recuerdo de la tolerancia fetal.
Las vías de tolerancia son:
a) Aborto clonal: los LB inmaduros que encuentran por primera vez un Ag, son especialmente tolerantes a ese Ag en concentración baja. Se aborta la maduración normal del LB, de modo que no es capaz de responder, más adelante, al Ag.
b) Agotamiento clonal (delección clonal): la estimulación repetida con un Ag T-independiente puede eliminar todos los clones de células B maduros, que evolucionan a células plasmáticas de vida corta. Otro ejemplo es la eliminación de los linfocitos B autorreactivos durante la vida fetal, o la selección positiva y negativa del 95% de los timocitos en el timo, en estadio doble positiva (CD4+, CD8+).
c) Delección funcional (anergía clonal): Los mecanismos de anergia clonal incluyen:
– Las señales inhibidoras de las CPA o de los LT con MHC-II que pueden actuar como CPA sobre otros LT.
– El reconocimiento de los Ag por los LT CD8 en ausencia de LT CD4+ induce tolerancia. Así, la tolerancia es un proceso que depende de los LT CD4+ cooperadores (acción de LTs en respuesta a Ag T-dependiente cuando se administra por vía digestiva).
– Otra alternativa es la ignorancia clonal o tolerancia negativa a lo propio (recesiva) por falta de células necesarias ( la respuesta de LB a Ag T-dependiente necesita de LTh y sin ellos no hay respuesta).
d) Ignorancia clonal: clones de linfocito T o B autorreactivos potencialmente funcionales, pero que no llegan a activarse porque el auto-antígeno está en muy pequeña cantidad (ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o está secuestrado en órganos inmunológicamente privilegiados.
La tolerancia a un Ag suele ser incompleta porque sólo hay delección de algunos aspectos de la respuesta inmunitaria. La tolerancia puede significar que se retarde o sea menos eficaz la respuesta secundaria a un Ag, y el cambio de clase de IgM a IgG sea menos eficaz o se produzcan menos Ac.
12.2. TIPOS DE TOLERANCIA.
– Tolerancia central: la que ocurre en los órganos linfoides primarios con los linfocitos inmaduros. Este proceso debe de estar ocurriendo continuamente, ya que también lo está la producción de linfocitos T y B.
– Tolerancia periférica: Dada la gigantesca variedad de receptores que puede lograrse por los mecanismos aleatorios genéticos, cabe pensar que algunos linfocitos T y B inmunocompetentes contengan receptores para antígenos propios que no fueron presentados durante su educación (maduración). Hay eliminación de los linfocitos por
o Anergia clonal
o Delección clonal
12.3. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA TOLERANCIA.
12.3.1. TIEMPO DE INDUCCIÓN Y MADURACIÓN.
– Los LT de bazo y timo se hacen prontamente tolerantes a los Ags T-dependientes (pocas horas), pero necesitan de al menos 4 días para los LB.
– Los Ag T-independientes tienden a causar tolerancia de las células B más rápidamente que en los LT.
– Los LT mantienen la tolerancia a Ag T-dependiente (es la que se mantiene durante más tiempo).
– La mayoría de las células B requieren in vivo la ayuda de las células T, en última instancia la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendría una cinética determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos T.
12.3.2. DOSIS DE ANTÍGENO.
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a dosis bajas y zona de tolerancia a dosis altas. Por lo tanto, a la hora de la vacunación es esencial ajustar correctamente las dosis para lograr el efecto deseado.
La existencia de la zona de tolerancia a dosis bajas se puede aprovechar clínicamente para la desensibilización alérgica: se inyecta al individuo dosis repetidas a baja concentración del alergeno para el que está sensibilizado; con ello se puede inducir tolerancia a las dosis normales de dicho alergeno, evitando los síntomas de esa hipersensibilidad inmediata.
La dosis de Ag es 100-1000 veces mayor en LB que en LT. Está necesidad de una dosis más alta para los LB disminuye cuando se produce una unión con alta avidez entre LB y tolerógeno, como las reacciones de alta afinidad o de Ag multivalentes.
En principio, es necesario una dosis alta de Ag, pero también se consigue tolerancia con dosis muy pequeñas y la intervención de LTs (responden a [Ag] menores que los LTh); sin embargo, esta forma de tolerancia es parcial y sólo tienen efectos sobre algunos linfocitos.
12.3.3. VÍA DE ENTRADA.
Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de administración oral y la intravenosa.
– La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición.
– La administración intravenosa tiene más probabilidades de inducir tolerancia que la subcutánea.
12.3.4. ESTADO DEL ANTÍGENO.
Los antígenos solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados. Parece que ello se debe a que cuando son engullidos por las células presentadoras, éstas no se activan, por lo que no expresan moléculas coestimulatorias como la B7. Cuando estas APC presentan el antígeno a los linfocitos T, éstos no reciben esa segunda señal, lo que induce el estado de anergia clonal.
Este hecho se está intentado aprovechar a la hora de diseñar vacunas contra alergias o enfermedades autoinmunes, administrando formas solubles del alergeno o autoantígeno.
12.3.5. PERSISTENCIA DEL Ag.
Los Ags deben estar presentes de forma continua para mantener el estado de tolerancia, como los contactos sucesivos con microorganismos comensales.
12.3.6. ESPECIFICIDAD.
La tolerancia se desarrolla para ciertos determinantes antigénicos y no para Ag concretos. Esto puede ocasionar tolerancia frente a una variedad de Ag distintos si la célula T se hace tolerante a un determinado determinante antigénico compartido por estos Ags.
12.3.7. DURACIÓN.
– La tolerancia de los LT es más persistente que la de los LB.
– Cuando la tolerancia se debe a delección clonal, la recuperación está relacionada con el tiempo necesario para regenerar linfocitos maduros a partir de la población de células primordiales.
– Cuando la tolerancia se debe a un bloqueo de las células B, la transferencia de LB a un medio sin Ag, conduce a una perdida rápida de tolerancia. En un animal timectomizado se comprobó que la inmunidad y tolerancia a Ag T-independientes depende de los LB y no de los LT.
12.4. INDUCCIÓN DE TOLERANCIA ARTIFICIALMENTE.
La tolerancia puede inducirse artificialmente por diversos métodos:
a) Inducción de tolerancia en huéspedes recién nacidos, mediante la inoculación de células alogénicas autorrenovables (células de médula ósea). Este método es efectivo en adultos después de regímenes inmunosupresores (irradiación, fármacos Ac): quimerismo hematopoyético.
b) Por medio de Ac monoclonales dirigidos contra CD4 y CD8 de células T. Con este método se puede conseguir tolerancia a aloinjertos cutáneos, al eliminar a los LT reactivos.
c) Administración de Ag proteicos solubles en forma desagregada:
– LT de timo y bazo alcanzan la tolerancia con dosis más bajas y en menos horas que los LB.
– La tolerancia de los LB requiere mayor dosis y más horas.
– Las células B inmaduras son 100 veces más susceptibles a la inducción de tolerancia que los LT. El mecanismo es por perturbación del BcR de membrana.
d) La tolerancia de los LT es principalmente por agotamiento clonal.
e) Los Ag T-independiente tienden a metabolizarse lentamente «in vivo» y producen tolerancia duradera de los LB, si se usa una dosis grande de Ag (bloquean los Rc de superficie de las AFC).
f) Presencia de Ac anti-idiotipo contra las IgM de membrana de los LB (entrecruzamiento de Rc) produce una tolerancia parcial al Ag.
g) Tolerancia inducida por transferencia de células veto o LTs (subpoblación de LTh2). Estás células secretan IL-10 que suprime la actividad de los LTh1 (inmunidad celular).
h) Mantenimiento de la tolerancia: la persistencia del Ag desempeña un papel principal para mantener la tolerancia. La capacidad de respuesta aparece cuando la [Ag] baja.