El lopinavir es un IP que coadministrado con dosis bajas de ritonavir, potente inhibidor del citocromo P450, consigue aumentar significativamente la bioisponibilidad y la concentración máxima de lopinavir, superando en más de 75 veces la IC50 de la cepa wild type del VIH[1, 2]. Fue aprobado su uso por la FDA para el tratamiento de la infección VIH en el año 2000[3]. Hasta el año 2006 sólo se disponía de presentación en forma de cápsulas que contenían 133,3 mg de lopnivair y 33.3 mg de ritonavir y de una solución pediátrica (5 ml= 400 mg LPV + 100 mg RIT)[4]. Recientemente se ha comercializado una nueva presentación en comprimidos que no sólo reduce el número de pastillas que adolescentes y adultos deben tomar, sino que evita la necesidad de ser refrigerado y administrado con comida y disminuye le frecuencia de efectos adversos gastrointestinales. En los niños la dosis administrada, si no toma en el mismo régimen un NNRTI, es de 230 mg/m2/12 horas; máx. 400 mg de LPV/12h. Si toma EFV o NVP o existe sospecha de una disminución en la susceptibilidad del paciente a LPV la dosis debe aumentarse a 300 mg/m2/12 horas; máx. 533 mg de LPV/12h[5, 6].
Tanto en terapia de inicio como en terapias de rescate el LPV/r ha demostrado una gran eficacia en adultos y niños, gracias en parte a su perfil de resistencias[7-16]. Habitualmente, la pérdida de eficacia del LPV/r se ha descrito tras la acumulación de más de 5-6 mutaciones en el gen de la proteasa y en un contexto en el que hay pérdida de sensibilidad a otros componentes del régimen empleado[17-22]. En numerosos estudios se he objetivado como el fracaso a LPV/r en primera línea no se acompaña del desarrollo de mutaciones de resistencia en el gen de la proteasa y son esporádicos los casos descritos de resistencia a este fármaco en pacientes naive[17, 23]. Recientemente se han comunicado casos aislados de pacientes adultos en tratamiento con LPV/r que han presentado fracaso virológico con resistencia de alto nivel a LPV/r, a consecuencia del desarrollo de mutaciones localizadas fundamentalmente en posiciones V82A previa al desarrollo de la V32I, M46M/I o I47A[24]. Las mutaciones 47V y 47A (única mutación primaria para el LPV/r en las guías IAS-USA) son los 2 cambios principales que ocurren in vivo en el gen de la proteasa. Mientras que para el desarrollo de la mutación I47V es preciso que se produzca un solo cambio en un nucleósido, la aparición de la mutación I47A requiere habitualmente 2 cambios de nucleósidos, aunque se han detectado pacientes en que se selecciona directamente la I47A sin estar presente la I47V. Afortunadamente la prevalencia de la mutación I47A entre los pacientes pretratados es baja (0,2%) aunque este porcentaje aumenta hasta un 6,3% si se considera la prevalencia en pacientes con fracaso a LPV/r[25]. La presencia de la mutación I74A confiere una resistencia de alto nivel al LPV/r, superando en más de 100 veces a la concentración mínima inhibitoria de la cepa salvaje. La mutación en la posición 74 conduce a una pérdida de sensibilidad, además de a LPV/r, a indinavir, amprenavir y ritonavir. Por el contrario, diversos autores han señalado la hipersusceptibilidad que esta mutación otorga al SQV/r, lo que le convierte en una buena opción a considerar en regímenes de rescate en estos pacientes[26].
Algunas propiedades farmacocinéticas del LPV/r explican la dificultad en el desarrollo de resistencias a LPV/r. Este compuesto logra alcanzar altas concentraciones en sangre, mantiene una vida media lo suficientemente prolongada como para permitir su uso cada 12 horas con pequeñas modificaciones y a su vez, cuando alguna dosis es omitida, disminuyen rápidamente sus niveles en sangre lo que reduce el tiempo en el que existen concentraciones subterapéuticas que pueden conducir al desarrollo de resistencias.
Las guías de la IAS-USA considera dentro de las mutaciones primarias descritas para el LPV/r a la I47A como una mutación que aparece cuando se falla en primera línea al LPV/r y a las mutaciones M46L/I, G48M/V, I50V, I54T/V/A/M y V82A/F/T/S como mutaciones que afectan a la susceptibilidad al LPV/r y que habitualmente están presentes cuando se ha fracasado previamente con otros IP. Dentro de las mutaciones secundarias o compensatorias destacan; L10I/F, G16E, K20M/I, V32I, L33F, E34Q, K43T, I47V, 58E, L63T, G73T, T74S, L89M/I y L90M[27].
La interpretación de los resultados de resistencia genotípicos son especialmente complejos en el caso de IP potenciados con ritonavir, como el LPV/r[28]. Por ello se han desarrollado numerosos scores que tratan de optimizar el uso de estas pruebas en la práctica clínica. El primer score de resistencia al LPV/r fue desarrollado por Kempf et al. y costaba de 11 mutaciones en el gen de la proteasa (LMS: Lopinavir mutation score)[29]. Investigaciones posteriores con mayor número de pacientes llevaron a Parkin et al. a proponer un score alternativo que incluía 12 mutaciones más[30]. Posteriormente se han elaborado otros algoritmos como el de Isaacson et al. compuesto por 10 mutaciones o el del Resistance Group of the French Nacional Agency for AIDS Research, actualizado regularmente[31].
Las concentraciones plasmáticas de LPV/r también se han relacionado con la respuesta al tratamiento[32, 33], tanto en adultos como en niños, y en los últimos años se ha tratado de integrar la información obtenida en las pruebas de resistencia con los datos de farmacocinética mediante el desarrollo de parámetros como el Cociente Inhibitorio Genotípico (GIQ), propuesto inicialmente por Marcellin et al. en pacientes adultos con TARGA de rescate con amprenavir[34]. Este cociente relaciona la concentración plasmática de LPV/r del paciente con el número de mutaciones presentes en el gen de la proteasa y recientemente ha sido demostrada su utilidad para predecir respuesta en pacientes adultos con TARGA de rescate con LPV/r[31, 35, 36]. Es preciso por tanto homogeneizar los diferentes algoritmos de resistencia a LPV/r para poder estandarizar el empleo de herramientas como las pruebas de resistencia o la monitorización terapéutica de niveles plasmáticos de los ARV en la práctica clínica habitual.
Referencias
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