Publicado en 2007: Micheloud D, Jensen J, Bellón JM, Gonzalez R, Mellado MJ, Navarro ML, Muñoz-Fernández MA, Resino S. Long-term response to highly active anti-retroviral therapy in human inmunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected children: 6 years of follow-up. Pediatr Infect Dis J 2007; 26(11):1061-1064. (A; FI =3.08).
1. POBLACIÓN DE ESTUDIO Y DISEÑO.
Dentro de la cohorte global de niños incluidos en todos los hospitales incluidos en el estudio, 230 niños recibieron la TARGA desde 1997 a 2005, y sólo 19 niños coinfectados por el VIH-1 y VHC comenzaron la TARGA. También se incluyeron 25 niños monoinfectados por el VIH-1 como grupo control que fueron distribuidos equitativamente por sus características basales (edad, fecha de infección, tiempo de seguimiento, TAR previos, CV, linfocitos T CD4+).
2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
El comienzo de la TARGA fue definido como la primera toma de 3 o más fármacos antirretrovirales que incluyeran un IP o un NNRTI. Posteriores cambios en el protocolo de la TARGA fueron ignorados para el análisis estadístico. Las variables clínicas, inmunológicas y virológicas fueron determinadas en el momento basal y en el 1er, 2do, 3er, 4to, 5to y 6to años de seguimiento. Los niños fueron divididos de acuerdo al porcentaje de linfocitos T CD4+ que presentaban al inicio de la TARGA (CD4+ <15% o >15% ) de acuerdo a los criterios de inmunodeficiencia (CDC) [1]. El análisis se realizó enfrentando, dentro de cada estrato de linfocitos T CD4+, a los niños coinfectados por el VIH-1/VHC y los niños monoinfectados por el VIH-1.
Diferencias entre los grupos fueron analizadas usando el test no paramétricos de Mann-Whitney. Diferencias entre el momento basal y varios meses después de comenzar la TARGA fueron estudiadas con el test no paramétricos de Wilcoxon.
3. CARACTERÍSTICAS DE LOS NIÑOS INCLUIDOS EN EL ESTUDIO.
En la Tabla 1 se resume las características clínicas y demográficas en el momento de comenzar la TARGA. En general, las características clínicas, virológicas e inmunológicas así como la edad fueron similares en cada grupo.
En el grupo de niños con porcentaje de linfocitos T CD4+ <15%, 9 niños fueron coinfectados por el VIH-1 y VHC y 19 niños monoinfectados por el VIH-1, con una edad media de aproximadamente 13 años. En el grupo de niños con porcentajes de linfocitos T CD4+ >15%, la media de edad de los niños monoinfectados por el VIH-1 fue de 10,6 años y los niños coinfectados fue de 11,4 años. Por tanto, tuvieron edades equivalentes dentro de cada estrado de linfocitos T CD4+. También, el nadir de linfocitos T CD4+ fue similar en ambos grupos. No existían datos de la CV-VHC. En la TAR previa a la TARGA, ambos grupos presentaban similares porcentajes de niños tratados previamente y el tiempo de tratamiento fue similar (Tabla 1). Solo 5 niños presentaban diagnóstico previo de SIDA en el grupo de niños coinfectados al comenzar el estudio. Durante el seguimiento, ningún niño progresó a SIDA o murió.
Los IP más utilizados en la primera línea de TARGA fueron el nelfinavir y ritonavir, y en el grupo de los NNRTI fue el efavirenz. La asociación más utilizada como TARGA, fueron 2 fármacos NNRTI asociado a 1 IP. Menos del 40% de los niños no requirió modificaciones en su esquema de TARGA inicial durante los 72 meses de seguimiento.
El genotipo del VHC y el estadío de fibrosis según la escala METAVIR no se habían realizado en todos los niños coinfectados. El genotipo del VHC se realizó en 13 niños coinfectados por el VIH-1 y VHC, de los cuales 8 (61,5%) niños tuvieron genotipo 1, 4 (30,8%) niños tuvieron genotipo 4 y solo 1 (7,7%) niño tuvo genotipo 3. La determinación del estadío de fibrosis según la escala METAVIR se realizó en 16 niños coinfectados por el VIH-1 y VHC, de los cuales 11 (73,3%) niños presentaron ausencia de fibrosis o fibrosis poco avanzada (F0-F1), 1 (6,7%) niño tuvo fibrosis significativa (F2), 4 (20%) niños tuvieron fibrosis avanzada (F3-F4).
Tabla 1. Descripción demográfica, virológica e inmunológica de los niños infectados por el VIH-1(grupo control) y niños coinfectados en relación al porcentaje de linfocitos T CD4+ en el momento de comenzar la TARGA.
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CD4+ <15% |
CD4+ >15% |
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VIH-1 |
VIH-1/VHC |
VIH-1 |
VIH-1/VHC |
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Número de niños |
10 |
9 |
15 |
10 |
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Sexo (masculino) |
6 (60) |
6 (66,7) |
5 (33,3) |
4 (30) |
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Edad (años) |
13,4 (11,7; 17) |
13,3 (8,7; 14,8) |
10,6 (9,4; 13,9) |
11,4 (8,5; 13,3) |
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Diagnóstico previo de SIDA |
8 (80) |
4 (44,4) |
8 (53,3) |
1 (10)* |
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Nadir %CD4+ |
4,5 (3; 6) |
8 (5; 13) |
19 (15; 26) |
20 (13,9; 27) |
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%CD4+ basales |
8,6 (4,6; 11) |
11 (7; 13) |
31,6 (26,3; 37,1) |
31 (21; 36) |
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CV (log10) basal |
5,2 (4,7; 5,7) |
5,1 (4,1; 5,5) |
4,2 (3,7; 5) |
4,5 (4; 4,7) |
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TAR previo a la TARGA |
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TAR en niños infectados por VIH-1 virgen |
2 (20) |
3 (33,3) |
1 (6,7) |
0 (0) |
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Niños infectados por VIH-1 con TAR previa |
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Monoterapia |
1 (10) |
1 (11,1) |
1 (6,7) |
1 (10) |
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Terapia Combinada |
2 (20) |
1 (11,1) |
4 (26,7) |
5 (50) |
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Monoterapia + Terapia Combinada |
5 (50) |
4 (44,4) |
9 (60) |
4 (40) |
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Tiempo (meses) con TAR |
24,2 (9,8; 40) |
35 (0; 46,5) |
26,3 (19; 31,4) |
20,5 (8,3; 75) |
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Modificaciones de protocolos de TAR |
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0 |
2 (25) |
2 (33,3) |
3 (21,4) |
4 (40) |
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1 |
2 (25) |
1 (16,7) |
7 (50) |
3 (30) |
|
|
2 |
4 (50) |
3 (50) |
3 (21,4) |
1 (10) |
|
|
3 |
0 (0) |
0 (0) |
1 (7,1) |
2 (20) |
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1º Protocolo de TARGA basal |
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IP |
8 (80) |
8 (88,9) |
11 (73,3) |
9 (90) |
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NNRTI |
2 (20) |
0 (0) |
4 (26,7) |
1 (10) |
|
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NNRTI +IP |
0 (0) |
1 (11,1) |
0 (0) |
0 (0) |
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Número de nuevos NRTI en la TARGA |
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0 |
7 (70) |
3 (33,3) |
8 (53,3) |
3 (30) |
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|
1 |
1 (10) |
1 (11,1) |
3 (20) |
2 (20) |
|
|
2 |
2 (20) |
5 (55,6) |
4 (26,7) |
5 (50) |
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HAART regimen during follow-up |
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Modificación de drogas de 1º línea de TARGA |
10 (100) |
3 (33,3) |
11 (73,3) |
8 (80) |
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Modificación de NRTI |
5 (50) |
2 (22,2) |
5 (33,3) |
6 (60) |
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Modificación de NNRTI |
0 (0) |
1 (11,1) |
0 (0) |
0 (0) |
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Modificación de IP |
4 (40) |
2 (22,2) |
4 (26,7) |
3 (30) |
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|
Agregar un NRTI |
0 (0) |
1 (11,1) |
1 (6,7) |
1 (10) |
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Agregar un NNRTI |
9 (90) |
1 (11,1)* |
3 (20) |
5 (50) |
|
|
Agregar un IP |
2 (20) |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
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Remover un NRTI |
6 (60) |
1 (11,1)* |
3 (20) |
2 (20) |
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Remover un NNRTI |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
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Remover un IP |
3 (30) |
1 (11,1) |
3 (20) |
3 (30) |
TAR: Terapia Antirretroviral. TARGA: Terapia Antirretroviral de Gran Actividad. NRTI: Inhibidor de la Transcriptasa Inversa análogo de Nucleosido. NNRTI: Inhibidor de la Transcriptasa Inversa No análogo de Nucleósido. IP: Inhibido de Proteasa. CV: carga viral. Monoterapia: 1 NRTI. Terapia combinada: 2 NRTI .SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. Los valores son expresados como: a) media (min; max), y b) valor absoluto (porcentaje). (*): p<0,05.
4. EVOLUCIÓN DE PARÁMETROS INMUNOLÓGICOS, VIROLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS DURANTE LA TARGA.
Se observa una recuperación de los valores de linfocitos T CD4+ en el grupo de niños coinfectados por el VIH-1/VHC y en los niños monoinfectados por el VIH-1 con recuento de linfocitos T CD4+ <15% durante los 12 primeros meses con la TARGA (p<0,05) (Figura 1A). Posteriormente los niños coinfectados por el VIH-1/VHC alcanzaron una meseta pero los niños monoinfectados por el VIH-1 tuvieron un incremento de linfocitos T CD4+ en el 4to y 5to año con la TARGA (p<0,05). Posteriormente, los dos grupos de niños con linfocitos T CD4+ <15%, al 6to año de tratamiento alcanzaron valores similares de linfocitos T CD4+ (Figura 1A).
De forma similar, los niños coinfectados por el VIH-1/VHC con recuento de linfocitos T CD4+ >15% tuvieron un incremento significativo de linfocitos T CD4+ durante los primeros 12 meses con la TARGA (p<0,05) (Figura 1B). También presentaron valores más bajos de linfocitos T CD4+ en el 1º y 2º año de la TARGA comparado con los niños monoinfectados por el VIH-1 (p<0,05). Sin embargo, ambos subgrupos de niños con linfocitos T CD4+ >15% tuvieron valores similares de linfocitos T CD4+ después del 2do año de la TARGA (Figura 1B).
En relación a los linfocitos T CD8+, solo se observan diferencias al comienzo del estudio entre niños coinfectados por el VIH-1/VHC y en el grupo control con linfocitos T CD4+ <15% en el momento basal (dato no presentado). En relación a la CV del VIH-1, los niños coinfectados por el VIH-1/VHC tuvieron un excelente control de la carga viral independientemente de los recuentos basales de linfocitos T CD4+ (Figura 1D).
Figura 1. Evolución de la media de los parámetros inmunológicos y virológicos de acuerdo a la estratificación de linfocitos T CD4+ (A-D) de niños coinfectados e infectados por el VIH-1. VIH+: niños infectados con VIH-1. VIH/VHC: niños coinfectados. CD4+: linfocitos T CD4+. CV: carga viral de VIH -1 RNA. (*): p<0,05.
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| Linfocitos T CD4+ <15% basal | Linfocitos TCD4+ >15% basal |
| A | B |
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| C | D |
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En relación a parámetros bioquímicos, el grupo de niños coinfectados por el VIH-1/VHC tuvo una elevación de las enzimas hepáticas (GOT, GPT) durante todo el seguimiento independientemente del recuento basal de linfocitos T CD4+ (Figura 2A-B). A pesar de que ambos grupos presentaban valores basales similares de GGT y FAL, los niños coinfectados por el VIH-1/VHC presentaron valores más elevados después de iniciar la TARGA de GGT y FAL que los niños infectados por el VIH-1 (Figura 2C-D).
Figura 2. Evolución de la media de los marcadores de función hepática (A-D) independiente de la estratificación de linfocitos T CD4+ en los niños coinfectados por el VIH-1/VHC y niños monoinfectados por el VIH-1 con TARGA. VIH+: niños infectados con VIH-1+. VIH/VHC: niños coinfectados. GOT: Transaminasa glutámico-oxaloacética. GPT: Transaminasa glutámico-pirúvica GGT:gammaglutamiltranspeptidas. FAL: Fosfatasa alcalina. (*): p<0,05.
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A |
B |
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C |
D |
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5. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS.
El uso de tratamiento antirretroviral en la población pediátrica ha resultado extremadamente eficaz, por este motivo es crucial determinar si la coinfección altera la efectividad de este tratamiento [2]. No existen estudios que describan la respuesta de la TARGA en los niños coinfectados durante un seguimiento extenso. Existe mayor evidencia del impacto de la coinfección en la respuesta a la TARGA en la población adulta que en la población infantil. Weis, N., et al presentaron que la coinfección afecta la efectividad de la terapia antirretroviral [3]. Carlos et al. describieron que la recuperación de linfocitos T CD4+ y la disminución de la carga viral en individuos coinfectados fue menor comparados con los pacientes infectados exclusivamente por el VIH-1 durante un seguimiento de 24 meses [4]. Las características de la coinfección se presentan de forma diferente en la población infantil que en adultos [2, 5]. Por otra parte, en otro estudio se describe que los niños coinfectados presentan una buena evolución comparados con niños infectados exclusivamente por el VIH-1, así como una lenta progresión de la enfermedad hepática [6]. En este estudio, se observa una buena respuesta a la TARGA en niños coinfectados y una peor evolución de los marcadores bioquímicos de la función hepática.
En esta cohorte se observa una modificación del 40% de la primera línea de TARGA durante el estudio. Este porcentaje es ligeramente menor que el observó en un estudio previo [7], por esta razón, se concluye que los niños coinfectados tienen similar tolerancia a la TARGA que los niños infectados por el VIH-1. Además, los niños coinfectados presentaron valores levemente menores de linfocitos T CD4+ que los niños infectados por el VIH-1 aunque los valores de carga viral fueron similares. Al final del estudio ambos grupos presentaban valores similares de linfocitos T CD4+ y carga viral de VIH-1 independientemente del recuento de linfocitos T CD4+ al momento basal. Por tanto, el defecto en la recuperación del sistema inmunológico que presentan los niños coinfectados es transitorio. Por esto se cree que los niños coinfectados tienen una respuesta similar a largo plazo con TARGA en relación a los marcadores inmunológicos y virológicos, independientemente de sus valores de linfocitos T CD4+ al momento de iniciar la TARGA.
Datos recientes sugieren que la TARGA puede atenuar la fibrosis hepática en paciente adultos coinfectados [8]. Sin embargo la TARGA también presenta efectos colaterales entre los que se encuentran la hepatotoxicidad con elevación de enzimas hepáticas. [9]. La infección por VHC causa un progresivo incremento de las enzimas hepáticas como expresión de la enfermedad hepática incipiente [2], y la elevación de transaminasas es frecuentemente observada en adultos coinfectados que se encuentran en tratamiento con TARGA , representando un incremento de la respuesta inmunológica contra el VHC [10].
En este estudio se describe que los niños coinfectados tuvieron una elevación persistente de la GPT y GOT comparados con los niños infectados por el VIH-1; alcanzando niveles 2-3 veces superiores a los niños infectados por el VIH-1. Además se observa un aumento de GGT y FAL al comenzar el estudio pero no existen diferencias significativas en relación a la estratificación según el recuento de linfocito T CD4+. Este incremento puede representar un efecto colateral directo de la TARGA o indirecto de la respuesta inmunológica. Por lo tanto sería conveniente evaluar la función hepática más frecuentemente en los niños coinfectados considerando que la enfermedad hepática es asintomática por un largo periodo de tiempo [6] .
El estudio posee varias limitaciones: a) el número bajo de pacientes no permite analizar subgrupos y realizar un análisis estadístico diferente; b) la carga viral del VHC no estaba disponible; c) la ausencia de biopsia hepática en forma seriada; d) diferentes esquemas de TARGA inicial en ambos grupos sin embargo posterior a la primera modificación la TARGA fue similar en ambos grupos.
Conclusión: La recuperación de linfocitos T CD4+ y el control de la carga viral del VIH-1 evaluada a largo plazo en niños coinfectados por el VIH-1/VHC en TARGA fue similar a los niños infectados exclusivamente por el VIH-1. Sin embargo, en los niños coinfectados se presenta una alteración de función hepática persistente posiblemente por causa de la hepatotoxicidad de la TARGA.
REFERENCIAS
1. CDCP. 1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR CDC Surveill Summ 1994;43(RR-12):1-10.
2. England K, Thorne C, Newell ML. Vertically acquired paediatric coinfection with HIV and hepatitis C virus. Lancet Infect Dis 2006 Feb;6(2):83-90.
3. Weis N, Lindhardt BO, Kronborg G, et al. Impact of hepatitis C virus coinfection on response to highly active antiretroviral therapy and outcome in HIV-infected individuals: a nationwide cohort study. Clin Infect Dis 2006 May 15;42(10):1481-7.
4. Carlos Martin J, Castilla J, Lopez M, Arranz R, Gonzalez-Lahoz J, Soriano V. Impact of chronic hepatitis C on HIV-1 disease progression. HIV Clin Trials 2004 May-Jun;5(3):125-31.
5. Tan YJ, Lim SG, Hong W. Understanding human immunodeficiency virus type 1 and hepatitis C virus coinfection. Curr HIV Res 2006 Jan;4(1):21-30.
6. Micheloud D, Jensen J, Bellón JM, et al. Slow progression of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus disease on a cohort of coinfected children. Pediatr Infect Dis J 2006;26(9):846-9.
7. Resino S, Resino R, Micheloud D, et al. Long-term effects of highly active antiretroviral therapy in pretreated, vertically HIV type 1-infected children: 6 years of follow-up. Clin Infect Dis 2006 Mar 15;42(6):862-9.
8. Verma S, Wang CH, Govindarajan S, Kanel G, Squires K, Bonacini M. Do type and duration of antiretroviral therapy attenuate liver fibrosis in HIV-hepatitis C virus-coinfected patients? Clin Infect Dis 2006 Jan 15;42(2):262-70.
9. Maida I, Nunez M, Rios MJ, et al. Severe liver disease associated with prolonged exposure to antiretroviral drugs. J Acquir Immune Defic Syndr 2006 Jun;42(2):177-82.
10. Colette JS, Sabin CA, Lampe FC, et al. The relationship between CD4 cell count nadirs and the toxicity profiles of antiretroviral regimens. Antivir Ther 2005;10(3):459-67.