Peculiaridades de la terapia antirretroviral en niños
El tratamiento antirretroviral es un reto para el niño, su familia y los médicos que los atienden[1]. La administración de varios fármacos más de una vez al día es a menudo problemática y muchos de los antirretrovirales no tienen presentaciones pediátricas y sólo están disponibles en comprimidos o cápsulas, haciendo difícil su administración en los niños de menor edad[2]. El sabor es, en general, desagradable y el volumen, de aquellos preparados en solución, elevado. El mal cumplimiento con el tratamiento es la primera causa de fracaso terapéutico en la infancia, existiendo una clara asociación entre respuesta y adherencia a la terapia[3-6]. Además muchos de los nuevos ARV no han sido aprobados para su uso en la edad pediátrica por carecer de datos de farmacocinética y farmacodinamia. Por las dificultades para realizar ensayos clínicos, la mayoría de pautas son una adaptación de la experiencia previa en la edad adulta tras comprobar la farmacocinética y seguridad en los niños (fases I/II).
La adherencia al TAR en los niños y, en especial en los adolescentes, es un punto clave. Deben ponerse todos los medios y un equipo multidisciplinario (psicólogos, trabajadores sociales, farmacólogos…) para ayudar a la familia y/o tutores a realizar de forma correcta el tratamiento pautado y asegurar un buen cumplimiento de los pacientes[7-10].
Objetivo de la terapia antirretroviral
El objetivo principal de la terapia en pacientes que nunca han recibido tratamiento (pacientes naive) es disminuir al máximo la replicación viral, consiguiendo niveles de CV por debajo de los límites de detección[11]. En muchos niños, especialmente en aquellos con CV inicial elevada, esto es difícil de conseguir. Para ello es obligado utilizar una combinación potente de fármacos y conseguir una buena adherencia del niño, evitando así la aparición de resistencias[12]. A pesar de no mantener la máxima supresión viral, la mayoría de los niños tratados tienen una buena reconstitución inmune, a expensas fundamentalmente de células nativas, lo que apoya la idea de que un tratamiento precoz con TARGA puede asociarse a una mejor recuperación inmunológica [13]. Por eso, mejorar o mantener la situación inmunológica para que logre evitar la progresión clínica debe ser también un objetivo a considerar en las terapias antirretrovirales[14, 15].
Recomendaciones terapéuticas actuales
A pesar de que desde el inicio de la infección se ha acumulado gran experiencia científica sobre el uso de ARV en la infancia, no existe hoy en día un consenso unánime sobre cuando comenzar un TAR, con qué fármacos hacerlo y cuales son las opciones disponibles tras un fracaso virológico[16-18]. Las recomendaciones vigentes en nuestro país recogen la tendencia global para mantener un equilibrio entre no retrasar demasiado el inicio del TAR, para evitar el deterioro inmunológico y la consiguiente progresión clínica, y no acelerar su inicio para minimizar los efectos secundarios descritos a largo plazo.
En la actualidad, a los marcadores inmunológicos, en especial la cifra de linfocitos T CD4+, se les atribuye más relevancia como indicadores de inicio y cambio de TAR y se emplea la CV, fundamentalmente para evaluar la respuesta[19, 20]. A su vez, en los niños la edad es un factor decisivo para iniciar un TAR, ya que cuanto más pequeño es un niño, especialmente si es menor de 12 meses, el riesgo de progresión a SIDA o muerte es mayor[21].
El valor pronóstico de la cifra de linfocitos T CD4+ y CV es más limitado en los lactantes menores de un año que en los niños más mayores, por lo que la mayoría de los expertos recomiendan iniciar un tratamiento potente y precoz independientemente del valor de los linfocitos T CD4+ y CV en este grupo de edad, para evitar el deterioro tímico y la afectación del Sistema Nervios Central (SNC)[22-29]. No obstante, se ha observado que la respuesta inmunoespecífica en niños tratados en el primer año de vida podría ser peor cuanto más precoz es el inicio de TARGA, por ello, tras confirmar el diagnóstico de la infección, podría considerarse demorar el inicio del TAR hasta los 6 meses tras realizar un estudio de resistencias por la posibilidad de haber sido infectado por una cepa resistente, sobre todo si la madre recibió TAR durante la gestación[26, 30-32]. Así mismo, podría valorarse en lactantes seleccionados, no iniciar un TAR siempre que permanezcan asintomáticos, con %CD4+ >35% y CV< 106 copias/ml y pueda asegurarse una estrecha monitorización clínica y analítica cada 4-8 semanas.
A partir del primer año de vida, existe indicación de iniciar TAR si el riesgo de progresión a SIDA en los siguientes 12 meses es ?10%. Este riesgo se establece si el porcentaje de CD4+ es <20% en niños con edades entre 1 y 3 años y < 15% en >3 años. En >1 año, un valor de CV >250.000 copias/ml obliga a considerar el inicio de TAR. Por debajo de este nivel, en niños asintomáticos o con pocos síntomas (estadio N o A del CDC) y con %CD4+ >20%, se podría diferir el inicio del TAR manteniendo una monitorización estrecha[18].
Combinaciones de fármacos en terapia de inicio
En el primer año de vida es preciso emplear terapias potentes, que alcancen adecuados niveles en plasma y conseguir una completa adherencia del paciente[33]. Como se ha comentado anteriormente, el TARGA consiste en combinaciones de 3 fármacos de, al menos, 2 familias diferentes. Entre las opciones de primera elección en menores de 1 año se incluyen; 2 NRTI +1 IP o bien 3 NNRTI (incluyendo abacavir; ABC)+ nevirapina (NVP). Actualmente se disponen de datos de farmacocinética, incluso en neonatos, de IP como nelfinavir (NFV) o lopinavir-ritonavir (LPV/r), e incluso en < de 6 meses se ha demostrado la eficacia de LPV/r a dosis más elevadas (800/mg/m2/dosis)[34-36]. Tanto en las Guías Americanas como Españolas, el IP de primera línea en menores de un año es el LPV/r[18] ya que el NFV posee un metabolismo más errático en niños <2 años y son precisas dosis más altas para alcanzar niveles en sangre adecuados[37].
En mayores de 1 año, se recomienda también pautas con al menos 3 fármacos, de 2 familias diferentes, generalmente 2 NRTI + 1 IP o 2 NRTI + 1 NNRTI. Pese a la gran potencia virológica alcanzada por los regímenes TARGA con IP, el menor número de efectos secundarios de los NNRTI, así como la posibilidad de regímenes más cómodos con menor número de pastillas hacen que actualmente, se recomiende comenzar con 2 NRTI + 1 NNRTI. Dentro de los NNRTI, el efavirenz (EFV) se considera el fármaco de primera elección en >3 años. En pacientes adultos, tanto el EFV como la NVP han demostrado una eficacia virológica similar, sin embargo la NVP se ha asociado con un mayor número de efectos adversos, especialmente hepáticos[38-41]. En pediatría no existen estudios comparativos entre los 2 NNRTI disponibles. Si bien, al no disponer de formulación en solución del EFV, no estar aprobado su uso en < 3 años y disponer de más datos sobre la farmacocinética de la NVP en este grupo de edad, se recomienda la NVP como NNRTI de elección en los < 3 años[42].
En adultos se ha comparado la efectividad de pautas TARGA que incluyan EFV vs LPV/r y aunque no todos los estudios obtienen resultados similares, en pacientes naive el empleo de EFV se asocia a una respuesta virológica tan efectiva, o incluso en algunos estudios ligeramente superior, respecto a LPV/r. No obstante, la recuperación inmunológica de los pacientes es superior en el brazo de LPV/r[43-46]. En pediatría existe un menor número de estudios comparando ambos fármacos, aunque recientemente se han comunicado los resultados de un estudio con 65 niños naive con mejor supresión virológica en el brazo del LPV/r que EFV[47]. No obstante, también se ha estudiado en niños los beneficios imunológicos conseguidos tras el cambio desde una pauta con IP a una pauta libre de IP asociada a un menor número de efectos secundarios[48].
Como alternativa al LPV/r en las pautas que empleen 2 NRTI + 1 IP, se dispone del NFV, fármaco del que se dispone de una gran experiencia en pediatría pero que en varios estudios ha demostrado respuestas inmunológicas y virológicas inferiores a LPV/r[49-54]. Además, aunque no se recomiendan como primera opción, en casos seleccionados, puede ser preciso emplear otras combinaciones que incluyan IP diferentes al LPV/r, como saquinavir (SQV), amprenavir o indinavir potenciados con ritonavir en dosis bajas[55].
Actualmente, las terapias de 3 NNRTI solo se recomiendan cuando no es posible emplear el uso de NNRTI o IP, ya sea por posibles interacciones medicamentosas como por problemas con la adherencia, y siempre, se deben intentar evitar en las pautas de inicio[56].
Entre las combinaciones de NRTI, tras los ensayos PENTA 5, en Europa se recomienda incluir en la pauta de inicio con NRTI, lamivudina (3TC) o emtricitabina (FTC) y ABC[57]. La posibilidad de reacciones graves de hipersensibilidad, aunque infrecuentes, hace que por ejemplo, en guías americanas no se considere al ABC como fármaco de primera elección[18].
La posibilidad de realizar pautas de 1 vez al día facilita el cumplimiento y cada vez son más empleadas[58]. Aunque existe una mayor experiencia en adultos, se han empleado pautas con una sola toma diaria con didanosina (ddI) y FTC (+ NNRTI)[59]. Se ha demostrado que tienen una elevada potencia y un buen perfil de seguridad por lo que pueden considerarse como terapia de inicio. También se ha empleado en > de 3 años pautas de 1 vez al día con ABC y 3TC (+ NNRTI)[60].
Si tras evidenciar un fracaso terapéutico se decide cambiar el régimen terapéutico se han de considerar siempre las posibilidades existentes y futuras, el cumplimiento por parte del paciente y la posibilidad de desarrollar efectos secundarios. Se ha de intentar sustituir el mayor número de fármacos posible y se aconseja disponer de una prueba de resistencias genotípica para guiar el nuevo régimen[61]. Si la causa del fallo radica en una mala adherencia, en ausencia de resistencias demostrables podría prescribirse el mismo régimen siempre y cuando se solventen las causas del mal cumplimiento, pudiendo optar por una pauta de más fácil cumplimento y mejor tolerada[60, 62, 63].
La actitud ante un niño con múltiples fracasos debe ser individualizada pues siempre se trata de situaciones complejas. En estos casos, se ha de intentar evitar sustituir un solo fármaco, al menos se debe intentar añadir 2 nuevos fármacos a la combinación para lo cual en ocasiones se ha esperar a que nuevos agentes estén disponibles para su uso en pediatría, siempre y cuando no exista un descenso de la cifra de CD4+ hasta un nivel de riesgo[64]. Cuando la pauta que falla consiste en 2 NRTI y 1 NNRTI se puede intentar sustituir por 2 NNRTI nuevos y un IP potenciado[65]. Si el régimen previo incluye ya 2 NRTI y un IP, se puede intentar cambiar a 2 NRTI nuevos y 1 NNRTI o a regímenes que incluyan las 3 familias de fármacos[18]. En el caso, no infrecuente, de que los niños presenten fracasos a pautas que incluyan las 3 familias se debe intentar sustituirlos por 2 ó 3 nuevos NRTI y al menos 1 IP potenciado[66]. En casos seleccionados puede aumentarse la dosis o emplear fármacos con menor experiencia en niños como el tenofovir (TDF)[67] cuando otros NRTI han fallado, el tipranavir en presencia de múltiples mutaciones frente a IP[68] o el T-20 cuyo uso está aprobado en mayores de 6 años[69].
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