Como hemos observado, la principal alteración que provoca el VIH en el sistema inmune de los individuos a los que infecta son una progresiva pérdida de linfocitos TCD4+ y la inducción de un estado de activación crónico [1]. Este estado de activación se caracteriza por la sobreexpresión de distintos marcadores, entre los que se encuentran el TNF-alfa, receptores solubles de TNF-alfa y valores elevados de HLA-DR en linfocitos [2, 3].
Tras tratamiento con TARGA se suele observar una disminución de esta activación inducida por el virus [4-6], incluso en los pacientes que ya habían progresado a sida [7]. No obstante, al tiempo que se controla la replicación viral, la expresión de marcadores de activación de superficie de células T disminuye notablemente [4-6]. Este hecho se acompaña de un descenso en los valores plasmáticos de citocinas inflamatorias como el TNF-alfa y la IL-6. Ambos fenómenos también contribuyen a frenar la espectacular tasa de muerte celular observada durante el curso natural de la infección por el VIH y permitir la recuperación de valores normales de linfocitos T [8]. Las implicaciones de esta desactivación para la clínica de los pacientes son muy importantes, pues la activación crónica inducida por el virus parece tener un papel activo en la patogénesis de la infección por el VIH.
El marcador celular CD28 es un correceptor crítico para la activación de los linfocitos T tras la exposición a un antígeno [9]. Se sabe que la infección por el VIH se asocia con cifras y proporciones menores de linfocitos T CD4 y T CD8 que expresen CD28 [10]. Además, valores bajos de CD28 sirven para predecir in vivo una respuesta inadecuada a la inmunización en la infección por el VIH [10]. Aunque los pacientes tratados normalicen sus valores de linfocitos T CD4 circulantes, no recuperan los linfocitos T de memoria ni los de linfocitos T CD4 que co-expresan CD28 [11].
Simultáneamente a la disminución de la activación del sistema inmune, lo individuos en tratamiento antirretroviral presentan un aumento significativo del recuento de linfocitos T CD4 en sangre periférica que podrían estar relacionados por la disminución del grado de apoptosis en ganglios linfáticos y linfocitos de sangre periférica [12, 13]. Así, la reducción del grado de activación y apoptosis podría inducir un aumento de linfocitos T CD4 tras la TARGA. Adicionalmente, el aumento de linfocitos tras la TARGA puede responder a un fenómeno de redistribución de células atrapadas en los ganglios linfáticos. Los ganglios son el lugar de inicio de la respuesta inmune específica, donde los antígenos son puestos en contacto con los linfocitos. El aumento de la activación crónica puede provocar una retención de células que posteriormente son liberadas debido a una reducción de la producción de citocinas proinflamatorias, de expresión de moléculas de adhesión y de la reducción del tamaño total de los ganglios linfáticos [5]. Por otro lado, la activación del sistema inmune puede alterar la respuesta a los tratamientos antiretrovirales, permitiendo un escape del virus al control del sistema inmune y los tratamientos antiretrovirales [14].
REFERENCIAS
1. Resino Garcia S, Bellon Cano JM, Navarro Caspistegui J, Gurbindo Gutierrez D, Leon Leal JA and Munoz-Fernandez MA. Variación de las subpoblaciones de celulas T según la progresión clínica e inmunologica en niños infectados verticalmente por el VIH-1. Medicina 2001;61:557-65
2. Resino S, Navarro J, Bellón JM, Gurbindo D, León JA and Muñoz-Fernández MA. Naïve and memory CD4+ T-cells and T-cell activation markers in HIV-1 infected children on HAART. Clin Exp Immunol 2001;125:266-273
3. Copeland KF, Heeney JL. T helper cell activation and human retroviral pathogenesis. Microbiol Rev 1996;60:722-42
4. Autran B, Carcelain G, Li TS, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease. Science 1997;277:112-6.
5. siBucy RP, Hockett RD, Derdeyn CA, et al. Initial increase in blood CD4(+) lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues. J Clin Invest 1999;103:1391-8
6. Lederman MM, Connick E, Landay A, et al. Immunologic responses associated with 12 weeks of combination antiretroviral therapy consisting of zidovudine, lamivudine, and ritonavir: results of AIDS Clinical Trials Group Protocol 315. J Infect Dis 1998;178:70-9
7. Resino S, Galán I, Bellón JM, Navarro M, León JA and Muñoz-Fernández MA. Characterising the immune system after long-term undetectable viral load in HIV-1-infected children. J Clin Immunol 2003;23:279-289
8. Weichold FF, Bryant JL, Pati S, Barabitskaya O, Gallo RC and Reitz MS, Jr. HIV-1 protease inhibitor ritonavir modulates susceptibility to apoptosis of uninfected T cells. J Hum Virol 1999;2:261-9
9. Allison JP. CD28-B7 interactions in T-cell activation. Curr Opin Immunol 1994;6:414-9
10. Valdez H, Connick E, Smith KY, et al. Limited immune restoration after 3 years’ suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced disease. AIDS 2002;16:1859-66.
11. Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R and Lederman MM. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002;102:154-61.
12. Muro-Cacho CA, Pantaleo G and Fauci AS. Analysis of apoptosis in lymph nodes of HIV-infected persons. Intensity of apoptosis correlates with the general state of activation of the lymphoid tissue and not with stage of disease or viral burden. J Immunol 1995;154:5555-66
13. Gougeon ML, Lecoeur H, Dulioust A, et al. Programmed cell death in peripheral lymphocytes from HIV-infected persons: increased susceptibility to apoptosis of CD4 and CD8 T cells correlates with lymphocyte activation and with disease progression. J Immunol 1996;156:3509-20
14. Resino S, Bellón J, Gurbindo D and Muñoz-Fernández MA. CD38 in CD8+ T cells predict virological failure in HIV-infected children reciving antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004;38:412-17