Efectos inmunológicos de la infección
El sistema inmune funciona mediante una serie de complejas interacciones entre células y moléculas, orquestadas de forma efectiva en la defensa contra procesos dañinos para el organismo. En el caso de las infecciones virales, las células T inician su control mediante una respuesta específica frente cada tipo de virus. Sin embargo, la infección por el VIH supone un desafío para este mecanismo de protección.
El principal efecto de la infección por el VIH en el organismo es una progresiva perdida del número de células T CD4+ en sangre periférica y en tejido linfoide [1]. Se observan defectos funcionales en las células, que incluyen fallos en la proliferación y en la producción de citocinas en respuesta a antígenos comúnmente encontrados y anergia para hipersensibilidad retardada en piel [2, 3]. Además de la profunda deficiencia inmune, el VIH también induce un estado de activación inmune crónica en las células T CD4+, T CD8+ y monocitos [4, 5]. Este hecho limita la capacidad del huésped para proveer defensas contra patógenos oportunistas, potenciando la propagación del VIH ya que las células T CD4+ activadas son más permisivas a la replicación del virus.
Evolución de las células T durante la infección por VIH
La inmunodeficiencia producida por el VIH es el resultado de una desrregulación de la dinámica de las células T [6], sobre todo la interrupción de la transición desde células T CD4+ activadas a células T memoria en reposo y la posible alteración de la timopoiesis. Las células T vírgenes (CD45RA+CD62L+) maduran en el timo y emigran a los órganos linfoides periféricos, estableciendo el repertorio de células T periféricas; allí pueden encontrar el antígeno extraño para el que ellas tienen especificidad, activándose y proliferando (Figura 2) [7, 8]. El VIH infecta preferencialmente a las células T CD4+ de memoria (CD45RO+). Una ruptura en el proceso por el cual las células T CD4+ activadas vuelven a formar parte del reservorio de células T CD4+ de memoria conduce a un vaciamiento de este reservorio de células que tienen especificidad para el patógeno normalmente encontrado. En la infección por VIH también hay una disminución de las células T CD4+ virgen como resultado de la transición a células activadas y la muerte celular subsiguiente [9, 10]. Las células T específicas que se encuentran con los antígenos del VIH se activan, deleccionándose y dejando un repertorio de células que no tienen especificidades útiles para controlar la infección VIH. Como resultado, el repertorio de células T quedaría formado por células que raramente reconocen los antígenos del VIH.
Las infecciones oportunistas son principalmente debidas a defectos en número y funcionalidad de células T CD4+, como resultado directo o indirecto de la infección por el VIH [11]. Los efectos directos incluyen infección y citotoxicidad con pérdida de células T CD4+. Los efectos indirectos incluyen disminución de la proliferación y diferenciación de células T CD4+, desregulación y disminución de la producción de IL-2 y otras citocinas, disminución de la expresión del receptor de IL-2, y formación de colonias defectivas y otras alteraciones a nivel de precursores como la infección de células progenitoras CD34+ de la médula ósea y timocitos [12]. Estos defectos pueden contribuir a la falta de reconstitución o recuperación de células T en fases más tardías de la enfermedad [13, 14].
Las anormalidades en las células T CD4+ comienzan con una pérdida de la respuesta a antígenos de recuerdo como el toxoide tetánico, y disminución de la producción de IL-2, seguida de defectos en la respuesta proliferativa de las células T a aloantígenos. Seguidamente, con la caída constante de células T CD4+, aparecen defectos en la respuesta a estímulos mitogénicos [15].
La infección por el VIH se caracteriza por una inversión del cociente de células T CD4+/CD8+. Hasta las fases muy tardías de la enfermedad, el número total de células T CD3+ permanece relativamente constante con un aumento de células T CD8+ que contrapesan la pérdida de células T CD4+ [16]. Este fenómeno se ha llamado homeostasis de células T y se ha observado en otras enfermedades [17]. En las fases más tardías de la enfermedad, los defectos en la linfopoyesis producen una incapacidad para mantener la homeostasis de células T, produciéndose una pérdida subsiguiente de ambos tipos celulares CD4+ y CD8+.
La acción de proteínas virales puede alterar función de las células T directamente, inhibiendo la proliferación frente a mitógenos en células mononucleares de sangre periférica (CMSP), primando un estado de activación celular alterada en el que una segunda activación conduce a la apoptosis de la célula, induciendo anergia [18].
Las células T CD4+ de los individuos VIH+ manifiestan una variedad de anormalidades fenotípicas. El porcentaje de células T CD4+ que expresan CD28, ligando para B-7, es menor que el que presentan los individuos no infectados [19]. Además, las células CD28– no responden a señales de activación como a los anticuerpos anti-CD3 o mitógenos y expresan marcadores de activación como HLA-DR, CD38 y CD45RO [20, 21]. En los individuos VIH+ se observa un aumento de células T de memoria CD45RO+ y una pérdida de células T virgen CD45RA+, siendo las células T CD4+CD45RO+ la principal fuente de replicación del VIH in vivo y produciendo mayor replicación del VIH in vitro que las células T CD4+CD45RA+ [22].
El porcentaje o número absoluto de células T CD8+ varían a lo largo del curso de la enfermedad por el VIH. Después de la infección aguda, se observa un incremento de células T CD8+ por encima de los valores descritos en la población no VIH, que puede permanecer elevado por un período prolongado [23]. Este aumento de células T CD8+ durante todo el período de infección, menos en la fase tardía de la enfermedad, puede reflejar la expansión de células T citotóxicos (CTLs) CD8+ VIH-específicas [24].
Durante la progresión de la enfermedad, las células T CD8+ tienen un fenotipo anormal caracterizado por la expresión de ciertos marcadores de activación y la ausencia de expresión del receptor de IL-2. Las alteraciones en el fenotipo de las células T CD8+ en individuos VIH+ tienen importancia en el pronóstico. Así, individuos con células T CD8+ que expresen HLA-DR pero no CD38 después de la seroconversión experimentan una estabilización del número de células T CD4+ y un curso de la enfermedad más lento. Por el contrario, en los individuos con células T CD8+ que expresan HLA-DR y CD38 se observa una rápida disminución del número de células T CD4+ y peor pronóstico, progresando rápidamente a sida [25-27]. También en estos individuos se observa un aumento de células T CD8+CD28– [28] que reflejan la expansión del subconjunto de linfocito T CD8+CD28–CD57+ que contiene posiblemente a las CTLs activas. La pérdida de actividad CTL con la progresión de la enfermedad no se restringe a CTLs VIH-específicas, sino que también ha sido observada una pérdida de actividad citotóxica a otros antígenos comunes, incluso el virus de Epstein-Barr y la tuberculosis por Mycobacterium tuberculosis [29].
Además, durante la progresión de la enfermedad, se dañan otras funciones de las células T CD8+, como la pérdida de actividad no citolítica no restringida por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que produce supresión del VIH; también se observa una disminución en la liberación de factores celulares de supresión antiviral; pero en contraposición, no se observa disminución de las quimiocinas MIP-1a, MIP-1b y RANTES [30, 31].
REFERENCIAS
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