Las observaciones de la infección por VIH de las células T CD4+ in vivo e in vitro causando efectos citopáticos indican que la infección directa de las células T CD4+ es la responsable de su depleción in vivo. Los principales mecanismos son:
– Acumulación de DNA viral en el citoplasma,
– Niveles altos de ARN viral y ARN aberrantes en el citoplasma posiblemente interfieren con el procesamiento normal del ARN celular.
– La concentración de la proteína gp120 intracelular durante el proceso de ensamblaje del virión puede interferir con las moléculas CD4 intracelulares, pudiendo inducir la muerte celular. El mecanismo de muerte celular de la interacción gp120-CD4 puede ser por autofusión de membranas celulares.
– La integridad de las membranas celulares también pueden estar comprometidas con el brote de viriones y aumento de la concentración de cationes monovalentes intracelulares inducido por el VIH.
Las células VIH-infectadas también pueden ser eliminadas como consecuencia de la respuesta inmune citotóxica viral-específica (linfocitos T, ADCC, y NK) que ocurre antes de que la célula sucumba a la infección viral.
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B) Mecanismos indirectos.
Desregulación del sistema inmune.
Los efectos indirectos de la infección por VIH son la disminución de la proliferación y diferenciación de las células T CD4+, disregulación y disminución de la producción de IL-2 y otras citocinas, disminución de la expresión del receptor de IL-2.
La proteína viral gp120 se inserta en la membrana de célula infectadas por el VIH durante el ensamblaje de los viriones, pudiendo interaccionar con otras glicoproteínas de membrana (CD4, correceptores) de otras células del entorno circundante, provocando la formación de sincitios celulares. Otras moléculas implicadas en formación de sincitios son LFA-1, CD7, y HLA-I.
Los fenómenos autoinmunes pueden ocurrir como resultado del mimetismo molecular de las proteínas virales y por la descarga anormal de antígenos nucleares de células en apoptosis. Hay regiones muy homólogas entre los dominios C-terminal de glicopreoteínas VIH-1 de la envuelta y los dominios N-términal de alelos HLA-DR y DQ.
Los superantígenos pueden ligar la cadena Vb del TCR y una molécula de MHC-II, estimulando las células T de una familia Vb particular. Las consecuencias del estímulo por el superantígeno pueden ser expansiones, delecciones, y deterioro funcional. Algunos superantígenos son staphylococcus, mycoplasma, toxoplasma, y el virus del tumor mamario de ratón.
Fenómenos del espectador inocentes.
La respuesta inmune frente a un determinante antigénico específico del VIH que se sitúa en la superficie de una célula infectada puede contribuir a la eliminación de las células T CD4+ por un mecanismo inmune humoral y/o celular.
Se desconoce si la apoptosis inducida por el VIH juega un papel importante in vivo en la depleción de las células T CD4+.
La infección aguda de las células T con VIH in vitro induce apoptosis, y se demostró que las células T de pacientes VIH-infectados sufren más apoptosis in vitro que células T normales, particularmente después de la activación. El entrecruzamiento de CD4 seguido por la unión del TCR es suficiente para inducir apoptosis y sugiere que las células T CD4+ no infectadas podrían eliminarse al encontrar antígenos como gp120 que provoquen entrecruzamiento de CD4.
La proteína viral Tat también puede conducir a la apoptosis, posiblemente por descenso de CD95 ligando o reforzando la activación de kinasas dependientes de ciclinas.
La frecuencia de apoptosis de células T CD4+ y CD8+ así como de células B son significativamente más altas en tejido linfoide de individuos VIH-infectados que en controles no infectados.
Se ha relacionado la intensidad de apoptosis con el grado de activación inmune y se observa predominantemente en células no infectadas.
Aunque algunos datos apoyan una correlación positiva entre la fase de enfermedad por VIH y la susceptibilidad de las células T de sangre periférica a la apoptosis, otro estudio no encontró tal correlación.
C) La dinámica de la depleción y activación.
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Los virus R5 infectan a las células T CD4+CCR5+ de memoria que se encuentran en las mucosas, provocando una depleción de células T CD4+ que no se refleja en sangre periférica. Esto sugiere que la destrucción de células T CD4+ es bifásica. Primero se destruyen rápidamente las células T CD4+CCR5+ existentes en mucosas y posteriormente una lenta destrucción de células T CD4+ durante la fase crónica de la infección por un mecanismo en el que puede estar implicado una menor producción de células nuevas y la muerte inducida por activación de estas células.
Durante la infección primaria por HIV, también pueden morir células por el hecho de activarse y diferenciarse a células de memoria que posteriormente van a morir por apoptosis. Esto se ve reflejado en un incremento inicial de células que expresan Ki67 (marcador de proliferación), el cual se mantiene en el tiempo. Sin embargo, durante la infección por CMV, primero aumenta y posteriormente disminuye debido a la destrucción de las células de memoria o por control de de la infección al final de la infección primaria.