Inmunidad innata y adaptativa

1. INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA.

El sistema inmunitario (SI) puede dividirse desde el punto de vista funcional en dos niveles:

a) Inmunidad innata: primera línea de defensa frente a agentes infecciosos; la mayoría de los agentes patógenos pueden controlarse antes de que se produzca una infección declarada.

b) Inmunidad adaptativa: entra en acción cuando falla la inmunidad innata. Elabora una respuesta específica para cada agente infeccioso y guarda memoria de él (puede impedir la reinfección).

Fuente de la figura: Dr. Ana M. Ferreira; Cátedra de Inmunología, Universidad de la República; Montevideo-Uruguay.

Componentes	Inmunidad innata	Inmunidad adaptativa
Factores solubles	Lisozima, complemento, proteínas de fase aguda, moco, espermina del semen, acidosis del estomago, gérmenes de la vagina, piel e intestino	Anticuerpos
Células	Fagocitos mononucleares, neutrófilos, NK	Linfocitos T y B
Barreras fisico-químicas	Piel y mucosas (glándulas sebáceas), cilios de la traquea	Sistema inmunitario cutáneo y mucosal
Citocinas	IFN a y b , TNF, IL-1, IL-6	IFN-g, IL-2, IL-3,……
Características	Resistencia no mejorada por la reinfección	Resistencia mejorada por la reinfección

Otra división de la respuesta inmune:

– Inmunidad humoral: es la inmunidad que se transfiere mediante el plasma o suero de la sangre.

– Inmunidad celular: es la inmunidad que se transfiere mediante células de la sangre, timo, bazo, ganglios linfáticos, etc.

1.1. INMUNIDAD INNATA.

– Conjunto de mecanismos de defensa de vertebrados que incluye mecanismos ancianos presentes en invertebrados

– Involucra células (ej: fagocitos) y moléculas solubles (ej: opsoninas) innatos o inducidos tempranamente en la infección

– Ejerce un control permanente -sistema de vigilancia – que responde en forma inmediata a la agresión provocada por patógenos

– Provee un conjunto de señales indispensables para la activación de la inmunidad adaptativa: instrucción

1.1.1. LIMITE EXTERIOR DEL ORGANISMO.

El límite exterior de nuestro cuerpo suele ser una barrera efectiva para detener los microorganismos patógenos. Esta barrera está compuesta por:

a) Piel: está queratinizada y contiene microorganismos comensales que impiden el crecimiento de patógenos. Además, las glándulas sebáceas secretan AG que tienen acción bactericida.

b) Lisozima (de la mayoría de las secreciones externas): hidroliza la pared celular de las bacterias Gram (+), rompiendo la unión entre el N-acetilmurámico y la N-acetilglucosamina del peptidoglicano.

c) Moco de los epitelios de recubrimiento externo que bloquea el paso de los microorganismos.

d) Tapizado ciliar de la traquea que arrastra a los microorganismos.

e) pH ácido del estómago, piel y vagina.

f) Espermina del semen.

g) Gérmenes comensales del intestino, piel y vagina que ocupan un nicho ecológico.

Los quemados pierden la barrera de protección y aumenta el riesgo de infecciones.

1.1.2. FAGOCITOS: MACRÓFAGOS Y NEUTRÓFILOS.

Son la primera barrera de defensa y su función es fagocitar y destruir partículas patógenas. Está compuesto por:

a) Células del sistema mononuclear fagocítico:

– Macrófagos de los alvéolos, bazo, recirculantes y residentes en los ganglios linfáticos.

– Monocitos sanguíneos.

– Células A.

– Células de Kupffer del hígado.

– Células microgliales del SNC.

– Fagocitos mesangiales renales.

– Células de Kupffer.

– Macrófagos esplénicos.

– Histiocitos: macrófagos de los tejidos.

– Osteoclastos del hueso.

b) Granulocitos (PMN): neutrófilos, eosinófilos.

Fuente de la figurua: Dr. Ana M. Ferreira; Cátedra de Inmunología, Universidad de la República; Montevideo-Uruguay.

1.1.3. NATURAL KILLER (NK).

Las NK son leucocitos (linfocitos granulares grandes o LGL) que pueden reconocer los cambios de la superficie celular que se producen en algunas células infectadas por virus y ciertas células tumorales. Las NK se unen a estas células diana y las destruyen (reacción citotóxica).

1.1.4. PROTEÍNAS DE FASE ÁGUDA.

La concentración sérica de las proteínas de fase aguda aumentan rápidamente durante la infección y permanece elevada durante ésta. Por ejemplo:

a) La proteína C reactiva (PCR) que reconoce y se une por un mecanismo dependiente de calcio, a los grupos moleculares existentes en una gran variedad de bacterias y hongos. En particular, se une a la mitad fosforilcolina de la pared del neumococo y actúa como opsonina, activando el complemento.

b) El sistema de complemento es un grupo de 20 proteínas séricas cuya función global es controlar la inflamación. Se activan por una cascada de reacciones enzimáticas que conducen a:

– Opsonización de microorganismos.

– Quimiotaxis y fagocitos.

– Aumento de flujo sanguíneo e incremento de la permeabilidad en la zona.

– Lesión de la membrana plasmática de virus, bacterias y células que hayan inducido la activación.

c) Los interferones (IFN) son un grupo de proteínas importantes en la infección vírica.

1.1.5. TOLL-LIKE RECEPTORES (TLRS): RECEPTORES SOBRE CÉLULAS INFLAMATORIAS.

Estos receptores, conservados a lo largo de la escala evolutiva, constituyen un puente entre la inmunidad natural y adaptativa, y un sistema ancestral de reconocimiento de los microorganismos y de “señales de riesgo” endógenas, como restos de células necróticas y proteínas HSP. Se identificados en Drosophila como moléculas involucradas en el desarrollo embrionario; luego se constató su papel en la defensa contra microorganismos

Hoy hablamos de una familia de proteínas; se han identificado 10 TLRs en mamíferos. Los diversos TLRs reconocen distintos patrones de moléculas de bacterias y virus (LPS, flagelina, lipoproteínas, glicolípidos, secuencias de nuclótidos CpG), y transmiten señales que llevan a la activación del NFkB y de genes de citocinas y moléculas coestimuladoras. Aunque se encuentran en diversos tipos celulares, su papel es más significativo en las células presentadoras de antígenos, tales como monocitos, macrófagos y células dendríticas.

Respecto a su estructura:

– Su dominio extracelular une al ligando

– incluye un motivo rico en Leu (18-31aa, LRRs)

– diverge entre diferentes TLRs y entre TLR homólogos de diferentes especies

– Su dominio citoplasmatico une proteínas citosólicas

– activa vías de señalización – dominio activador –

– esta altamente conservado

La activación de TLRs en insectos conduce a la producción de péptidos antibacterianos denominados cecropinas. Las Células inflamatorias de mamíferos -neutrófilos y monocitos- secretan péptidos similares denominados defensinas en respuesta a estímulos (por ejemplo IL-1). En general se caracterizan por ser peptidos antipáticos que destruyen la continuidad de la pared/ membrana bacteriana (forman poros?). No afectan células eucariotas.

Fuente de la figurua: Dr. Ana M. Ferreira; Cátedra de Inmunología, Universidad de la República; Montevideo-Uruguay.

La inflamación inducida a través de la activación de TLR recluta células que participan en la eliminación del patógeno, por ejemplo neutrófilos. Las células activadas -a través de los TLRs- viajan al ganglio linfático “preparadas para su encuentro con los linfocitos”con los mecaansimos de la respuesta adaptativa activados

1.1.6. INFLAMACIÓN.

El inicio de la respuesta innata involucra la activación celular o de sistemas enzimáticos (complemento y vía de activación por contacto). La activación celular implica el reconocimiento de estructuras conservadas en patógenos (patrón molecular asociado a patógenos, PAMP) por receptores expresados en la superfice de células residentes en el tejido como macrófagos y dendríticas.

Fuente de la figurua: Dr. Ana M. Ferreira; Cátedra de Inmunología, Universidad de la República; Montevideo-Uruguay.

Trás la activación celular y de sistemas enzimáticos se desencadenan mecanismos efectores destinados a eliminar al patógeno. Las células fagocíticas pueden ingerir y degradar patógenos extracelulares. El complemento puede conducir a la lisis de bacterias. Tanto la activación celular como la activación del complemento generan mediadores de la inflamación.

En el inicio de una respuesta el principal sistema enzimático involucrado es el complemento trás la activación de la vía alterna. El mecanismo involucrado en la activación de la vía alterna se muestra en las figuras siguientes. La activación del complemento también puede ocurrir por unión de una proteína soluble MBL (lectina que une mananos) a carbohidratos presentes en patógenos, a través de un mecanismo conocido como vía de las lectinas. Los niveles basales de MBL en los tejidos son muy bajos, por lo cual es dudoso en qué medida esta vía podría activarse en forma inmediata al ingreso de un patógeno. Sin embargo como la MBL es una proteína de fase aguda (sintetizada por los hepatocitos en respuesta a IL-1 y IL-6) es posible que la vía de las lectinas permita amplificar la respuesta inflamatoria innata.

Fuente de la figurua: Dr. Ana M. Ferreira; Cátedra de Inmunología, Universidad de la República; Montevideo-Uruguay.

C3a, C4a y C5a tienen actividad anafiláctica (promueve localmente dilatación y aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos), quimiotáctica (dirige el tránsito de leucocitos desde la sangre al tejido, a favor de su gradiente de concentración) y son capaces de activar una variedad de tipos celulares.

Es la respuesta típica de la inmunidad natural frente a los agentes agresores. Se producen tres acontecimientos que se manifiestan en forma de inflamación:

a) Aumento del riego sanguíneo (hiperhemia).

– A nivel de los capilares se pierde la capa de músculo liso que rodea al endotelio de las arterias y arteriolas. Esto permite la extravasación celular a la altura de la red capilar.

– Los mediadores proinflamatorios contribuyen al aumento del flujo sanguíneo, a la vasodilatación y al aumento de la permeabilidad de los vasos. Estos dos últimos fenómenos se asocian con la contracción de la célula endotelial (observar la figura superior de la izquierda): las células se achican aumentando el espacio entre ellas y permitiendo el aumento del diámetro del vaso.

– Los mediadores inflamatorios también contribuyen a la detención de las células sanguíneas en la zona porque inducen la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio.

Fuente de la figurua: Dr. Ana M. Ferreira; Cátedra de Inmunología, Universidad de la República; Montevideo-Uruguay.

b) Aumento de la permeabilidad capilar y formación del exudado inflamatorio por retracción de las células endoteliales que permite la salida de elementos del sistema inmunitario (SI) hacia el lugar de la infección. El aumento de líquido en la zona inflamada conduce al aumento de la presión local. Esta presión dirige el tránsito de las células, a través de la linfa, desde el sitio de inflamación a los ganglios linfáticos próximos, sitios en donde se encuentran las células, linfocitos B y T, capaces de reconocer específicamente componentes extraños. Así la respuesta inflamatoria resulta fundamental para conectar los componentes de la inmunidad innata y adaptativa.

Fuente de la figurua: Dr. Ana M. Ferreira; Cátedra de Inmunología, Universidad de la República; Montevideo-Uruguay.

c) Quimiotaxis de los leucocitos hacia el lugar de la infección. Los fagocitos responden a un gradiente de concentración de ciertas moléculas como C5a y C3a. Los pasos son:

– Pavimentación del endotelio capilar.

– Diapedesis o paso del endotelio capilar por seudopodos.

– Movimiento ameboide por el tejido intersticial.

– Aumento de la fagocitosis inespecífica mediada por opsoninas como C3b

Fuente de la figurua: Dr. Ana M. Ferreira; Cátedra de Inmunología, Universidad de la República; Montevideo-Uruguay.

Además, Como consecuencia de la unión de varias citoquinas (IL-1, TNF-alfa), C3a y C5a a receptores en la membrana de las células endoteliales, se induce un aumento de la expresión de moléculas de adhesión (selectina P) sobre la célula endotelial. Además, estas moléculas también conducen al aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular sobre neutrófilos y monocitos. En conjunto, estos cambios favorecen la detención de las células sobre el endotelio vascular en la zona inflamada y su posterior extravasación.

Tras la inflamación aguda puede ocurrir lo siguiente:

– Resolución con retorno a una estructura y función normales.

– Supuración con formación de abcesos.

– Hinchazón con regeneración de tejido especializado o fibroso formando una cicatriz.

– Persistencia del agente causante, haciendo el proceso crónico (semanas, meses, años).

2. INMUNIDAD ADAPTATIVA O ESPECÍFICA.

El sistema inmune adaptativo se caracteriza por una fina especificidad, que se adapta al reconocimiento del patógeno o célula tumoral que aparece como un desafío para la homeostasis del individuo. Este reconocimiento específico permite dirigir poderosos mecanismos efectores contra el agente agresor. El sistema inmune adaptativo se caracteriza además por contar con un mecanismo de memoria por el cual, ante un segundo encuentro con el mismo desafío, la respuesta es más rápida y más eficiente.

La división del Sistema Inmune en Innato y Adaptativo facilita el abordaje del estudio del Sistema Inmune, pero es una división artificial. Ambas ramas del sistema inmune funcionan cooperativamente potenciandose mutuamente.

El sistema inmune innato reconoce lo no-propio a través de receptores seleccionados durante el curso de la evolución de la especie, los cuales reconocen estructuras comunes y altamente conservadas en los patógenos (llamados patrones asociados a patógenos). Todas las células pertenecientes a un mismo tipo celular (ej. macrófagos, neutrófilos) presentan idénticos receptores. Dicho patrón de receptores permanece invariable durante la vida del individuo.

Por el contrario, el sistema inmune adaptativo funciona sobre la base de una distribución clonal de los receptores vinculados al reconocimiento específico. ¿Que significa esto?: Que en el proceso de maduración de los linfocitos se genera en forma aleatoria un receptor de membrana con una determinada especificidad, es decir la capacidad de reaccionar con una única estructura química. De modo que en cada célula hay una única especificidad. Luego opera un mecanismo de selección clonal por el cual los clones con especificidad por componentes propios son eliminados, mientras que los clones con especificidad por componentes no-propios o alterados (como los de las células tumorales) son estimulados por el antígeno para proliferar (aumento de número) y diferenciarse (cambios fenotípicos). Como consecuencia, aparecen en el clon seleccionado propiedades efectoras que permiten contribuir a eliminar el patógeno o las células tumorales.

2.1. TIPOS DE INMUNIDAD ESPECÍFICA.

La inmunidad se puede conseguir por dos mecanismos:

a) Inmunización activa: introducción de un antígeno que induce una respuesta por el sistema inmunitario específico.

b) Inmunización pasiva: transferencia de componentes de un organismo a otro que no lo está. Este sistema se usa para bloquear un antígeno urgentemente. Es estas ocasiones se transfieren Ac producidos en otro individuo para neutralizar el veneno.

2.2. ANTÍGENO.

Sustancia INMUNÓGENA CON ESPECIFICIDAD ANTIGÉNICA: es toda molécula capaz de generar una respuesta del SI cuando penetra en el organismo y de reaccionar específicamente con los productos desarrollados en dicha respuesta. Son proteínas o polisacáridos.

2.3. HAPTENO.

Sustancia NO INMUNÓGENA con ESPECIFICIDAD ANTIGÉNICA: moléculas de bajo peso molecular (menos 1000 daltons) capaces de reaccionar con un Ac (especificidad antigénica), pero incapaz de desencadenar por si mismas su producción en el animal (no inmunógena). Son determinantes antigénicos aislados.

Puede hacerse inmunógena uniéndose a proteínas transportadoras (CARRIER).

2.4. DETERMINANTE ANTIGÉNICO O EPITOPE.

Zona del Ag en la que reside la antigenicidad: conformación molecular de la superficie del Ag capaz de combinarse específicamente con una zona complementaría que existe en el Ac.

Los Ac son específicos para un Ag, pero un Ag puede tener varios Ac específicos. Cada Ac se acopla a una zona del Ag llamada determinante antigénico o epitopo; son formas moleculares reconocidas por los Ac y las células del SI adaptativo específico. Un Ag puede tener varios epitopos diferentes o idénticos. Los Ac son específicos para los epitopos y no para el Ag en su conjunto.

2.5. ADYUVANTE.

Sustancia que intensifica inespecíficamente la respuesta inmunitaria frente a un Ag.

2.6. MOLÉCULAS QUE PARTICIPAN EN EL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO.

En el sistema inmune adaptativo hay tres tipos de móleculas que intervienen en el reconocimiento del antígeno.

– Los anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) que se presentan como receptores de membrana en los linfocitos B, o son secretados por estos una vez que se han transformado en plasmocitos.

– El receptor T (TCR) de los linfocitos T, que según el tipo de cadena que lo forme puede ser ba o dg. La función de estos últimos es todavía confusa, mientras que el papel del receptor ba está bien establecida, y se vincula con el reconocimiento de péptidos unidos a receptores denominados moléculas del complejo mayor de compatibilidad (MHC)

– Las moléculas de MHC son el tercer tipo de estructura que participan en el reconocimiento del antígeno. Pero, mientras que el reconocimiento en el caso de las Igs y los TCRs es de muy alta especificidad, las moléculas de MHC interactúan con el antígeno con baja especificidad. Existen dos tipos de receptores MHC, de clase I y clase II. Mientras que los primeros están presentes en todas las células nucleadas, los últimos están restringidos a un número limitado de células del sistema inmune.

2.7. SELECCIÓN CLONAL.

Las células protagonistas del sistema inmune adaptativo son el linfocito B y el linfocito T y su especificidad se basa en la especificidad de los Ac, receptor del linfocito B (BCR) y receptor de linfocito T (TCR). La cantidad de Ags que pueden ser reconocidos es alta porque hay linfocitos reconocedores de cualquier Ag en un porcentaje muy bajo. Cuando estas células reconocen el Ag, se induce una proliferación hasta conseguir células suficientes para desarrollar una respuesta adecuada.

El Ag selecciona los clones celulares capaces de fijarlo específicamente:

a) Las células B están preparadas para producir un sólo tipo de Ac específico de un Ag, que se sitúa en la superficie celular como Rc del Ag. La función principal del linfocito B es la secreción de anticuerpos. Los anticuerpos o inmunoglobulinas son glicoproteínas que tienen sitios de unión al antígeno y una región constante vinculada a las funciones efectoras de los mismos. A través de su unión los anticuerpos a) bloquean o neutralizan directamente al antígeno que reconocen, b) reclutan células efectoras (como macrofagos, neutrófilos, células NK, etc) debido a la existencia de receptores que se unen a su región constante, o c) disparan la vía clásica del complemento.El Ag se une al BCR y provoca la proliferación de las células B para producir:

– Células plasmáticas productoras de Ac.

– Células de memoria de larga vida que no producen Ac.

b) Los linfocitos T tiene una función central en la regulación de la respuesta inmune y participan además directamente en la destrucción de los agentes agresores. Reconocen al antígeno a través de su receptor de membrana (TCR) que no se secreta. Hay dos tipos de receptores ba y dg. La función de los linfocitos T que tienen receptores dg es poco comprendida y nuestro conocimiento principal es sobre los linfocitos T con receptores ba. A diferencia de las inmunoglobulinas que pueden unirse a un amplio espectro de estructuras químicas, los linfocitos T con receptores ba solo reconocen péptidos asociados a receptores de membrana (denominadas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, MHC) presentes en células propias del individuo. Cuando un linfocito T virgen reconoce a su antígeno (si se cumplen una serie de condiciones) es estimulado a proliferar y diferenciarse. Esta diferenciación puede dar lugar a tres tipos de células efectoras: a) linfocitos T citotóxicos (CTL) que actúan por ej. en las infecciones virales destruyendo la célula infectada, b) linfocitos T inflamatorios (TH1) que colaboran con el macrófago aumentando su capacidad de destruir los patógenos fagocitados, c) linfocitos T colaboradores (TH2) que colaboran con el los linfocitos B en la producción de anticuerpos, favoreciendo los procesos de maduración de la afinidad, cambio de clase y generación de linfocitos B de memoria.

El sistema inmune produce Ac que pueden reconocer Ags antes de ponerse en contacto con él. Se producen tantos Ac que la mayoría no son reclamados nunca; pero este mecanismo se mantiene porque los microorganismos mutan continuamente sus Ags.

3. CAVIDADES Y MEDIO EXTERNO.

	Cavidades	Medio interno
Protección externa	Mucosas	Pile
Secreciones	Mucosidad, pH, saliva, bilis	Lisozima, lipidos, sudor
Inmunoglobulinas	IgA polimérica	IgG, IgM, IgE, IgA, monomérica
Receptor de celulas T	Cadenas g, d	Cadenas a, b
Mastocitos	Dependientes de celulas T	Independientes de celulas T

4. FASES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.

El objetivo final de la respuesta inmune es la eliminación del antígeno, y para ello tiene que reconocerlo por medio de Rc específicos que hay en la superficie de os linfocitos T y B. Los linfocitos B son los encargados de la inmunidad humoral y los linfocitos T de la celular.

Tras el reconocimiento viene la fase de activación en la que los linfocitos experimentan una serie de modificaciones. Las fases en las que se produce son:

– Proliferación: expansión de los clones específicos del antígeno que estimula.

– Diferenciación: hace que las células cuya función inicial era reconocer pasen a células efectoras con los mecanismos necesarios para eliminar los antígenos extraños.

Estos procesos requieren numerosos mecanismos de amplificación compuestos con otros tipos celulares que interaccionan célula a célula y a través de moléculas solubles con acción autocrina, paracrina o endocrina. Además, los linfocitos migran a los lugares donde se encuentra el antígeno y donde se produce la respuesta inmunitaria.

La siguiente fase es la efectora: los linfocitos que han sido activados son capaces de eliminar el Ag.