Inmunidad innata y adaptativa

Última actualización: 23/08/2026 por EMEI

La inmunología médica contemporánea define al sistema inmunitario como una red biológica distribuida y altamente coordinada de células, tejidos, órganos y mediadores moleculares solubles cuya función primordial consiste en preservar la integridad tisular, mantener la homeostasis del hospedador, neutralizar y erradicar agentes biológicos invasores (virus, bacterias, hongos, protozoos y helmintos), depurar restos celulares senescentes o apoptóticos y vigilar la emergencia de estirpes celulares con transformación neoplásica. Para cumplir estos cometidos, la respuesta inmunológica de los vertebrados mandibulados se organiza de forma canónica en dos ramas funcionales íntimamente interconectadas y filogenéticamente complementarias: la inmunidad innata (natural o inespecífica) y la inmunidad adaptativa (adquirida o específica).

La inmunidad innata representa la primera línea de contención defensiva. Sus efectores celulares y humorales actúan de manera inmediata (en una escala temporal de minutos a horas) tras el contacto con el patógeno, utilizando un repertorio invariable de receptores codificados de forma directa en la línea germinal. Esta rama carece de la capacidad de optimizar su afinidad tras encuentros repetidos con el mismo determinante antigénico; no obstante, establece las condiciones inflamatorias locales y proporciona las señales coestimuladoras y citocinas polarizantes indispensables para instruir y activar a la respuesta adaptativa. Por su parte, la inmunidad adaptativa entra en acción con una cinética más tardía (días a semanas en una primoinfección) y se caracteriza por una especificidad exquisita dirigida contra epítopos antigénicos únicos. Su maquinaria de reconocimiento se genera mediante procesos estocásticos de recombinación somática de genes, lo que confiere una diversidad clonal teórica casi ilimitada, maduración de la afinidad por hipermutación somática y la instauración de una memoria inmunológica duradera que garantiza respuestas cualitativa y cuantitativamente superiores ante reinfecciones subsecuentes.

Desde la perspectiva efectora clásica, ambas ramas operan mediante dos modalidades compartimentadas de defensa: la inmunidad humoral, mediada por factores solubles presentes en los fluidos biológicos (anticuerpos, proteínas del sistema del complemento, lisozima, pentraxinas y péptidos antimicrobianos) que puede ser transferida pasivamente mediante suero o plasma; y la inmunidad celular, mediada de forma directa por leucocitos especializados (fagocitos mononucleares, neutrófilos, células asesinas naturales o Natural Killer [NK], y linfocitos T cooperadores y citotóxicos) cuya transferencia protectora exige el injerto o infusión de células viables procedentes de la médula ósea, el timo, el bazo o los ganglios linfáticos.

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Arquitectura y Mecanismos Moleculares de la Inmunidad Innata

La inmunidad innata agrupa un conjunto conservado de barreras fisicoquímicas, sistemas enzimáticos en cascada, péptidos citotóxicos y poblaciones celulares centinela y fagocíticas. A diferencia del sistema adaptativo, su capacidad de discriminación entre lo propio y lo no propio patológico no depende del reconocimiento de determinantes individuales clonales, sino de la identificación de estructuras moleculares conservadas compartidas por amplios grupos de microorganismos y esenciales para su supervivencia biológica.

Barreras Anatómicas, Físico-Químicas y Factores Biológicos de Superficie

El límite exterior del organismo humano constituye una superficie continua de interfase con el medio ambiente y actúa como la barrera primaria pasiva y activa frente a la colonización microbiana.

• Piel y Estrato Córneo: El tejido cutáneo integra una epidermis multiestratificada y queratinizada compuesta por queratinocitos fuertemente cohesionados mediante complejos de unión intercelular (desmosomas y uniones estrechas o zonula occludens). La descamación fisiológica continua remueve mecánicamente la biomasa microbiana adherida. Las glándulas sebáceas asociadas al folículo piloso secretan lípidos complejos y triglicéridos que, tras ser hidrolizados por lipasas bacterianas comensales, liberan ácidos grasos libres de cadena media (como el ácido laúrico y el ácido undecilénico), confiriendo un manto lipídico con potente actividad bactericida y antifúngica directa, y manteniendo un pH cutáneo ácido oscilante entre 4.5 y 5.5.

• Epitelios Mucosos y Aparato Mucociliar: Las cavidades internas expuestas al exterior (tractos respiratorio, gastrointestinal y urogenital) están revestidas por epitelios simples o seudoestratificados húmedos. Las células caliciformes y las glándulas submucosas secretan una matriz viscoelástica denominada moco, constituida fundamentalmente por glucoproteínas de la familia de las mucinas (MUC5AC, MUC5B, MUC2). El moco retiene físicamente a los microorganismos, impidiendo su anclaje al polo apical de los enterocitos o neumocitos. En el tracto respiratorio inferior, el tapizado ciliar de las células epiteliales de la tráquea y bronquios late sincrónicamente en dirección cefálica (ascensor mucociliar), propulsando el moco cargado de detritos hacia la orofaringe para su posterior deglución o expectoración.

• Secreciones Antimicrobianas Específicas:

  • Lisozima (Muramidasa): Enzima glucosil-hidrolasa presente en concentraciones elevadas en lágrimas, saliva, secreción nasal, moco bronquial y gránulos primarios de fagocitos. Su mecanismo catalítico consiste en la hidrólisis selectiva del enlace glucosídico beta-1,4 establecido entre el ácido N-acetilmurámico (NAM) y la N-acetilglucosamina (NAG) del peptidoglicano de la pared celular bacteriana, provocando la lisis osmótica de bacterias Gram-positivas.

  • Espermina y Cinc: Compuestos poliamínicos catiónicos y cationes divalentes secretados por la próstata hacia el líquido seminal con potente efecto inhibitorio sobre el crecimiento bacteriano en el tracto urogenital masculino.

  • Fosfolipasa A2 del Grupo IIA: Enzima secretada en fluidos biológicos y por células de Paneth en las criptas intestinales, capaz de hidrolizar los fosfolípidos de la membrana plasmática bacteriana.

  • Péptidos Antimicrobianos Catiónicos (Defensinas y Catelicidinas): Moléculas anfipáticas cortas (29 a 45 aminoácidos) ricas en residuos de cisteína y arginina. Las alfa-defensinas (HD1 a HD6, sintetizadas por neutrófilos y células de Paneth en las criptas de Lieberkühn) y las beta-defensinas (hBD1 a hBD4, expresadas por queratinocitos y epitelios respiratorios) se insertan electrostáticamente en las bicapas lipídicas microbianas ricas en fosfolípidos aniónicos, desestabilizando la membrana mediante la formación de poros multiméricos que inducen choque osmótico y lisis. La catelicidina humana (LL-37, procesada a partir de hCAP-18) ejerce un efecto lítico complementario y neutraliza endotoxinas bacterianas circulantes.

• Gradientes Químicos Extremos: El ácido clorhídrico secretado por las células parietales u oxínticas gástricas mantiene un pH luminal entre 1.0 y 2.0, el cual desnaturaliza la mayoría de las proteínas patógenas y destruye bacterias y virus ingeridos. Asimismo, el pH ácido vaginal (3.8 a 4.5), sostenido por la producción de ácido láctico por bacilos del género Lactobacillus, previene el sobrecrecimiento de patógenos oportunistas como Candida albicans o Gardnerella vaginalis.

• Microbiota Comensal: Las comunidades bacterianas simbióticas que colonizan la piel, el colon y la vagina impiden el establecimiento de bacterias exógenas mediante exclusión competitiva por nichos ecológicos y sustratos metabólicos, secreción de bacteriocinas microbicidas y estimulación tónica basal del epitelio mucoso para la producción de inmunoglobulina A secretora y péptidos antimicrobianos.

En pacientes que sufren pérdida masiva de la integridad tisular cutánea por quemaduras térmicas extensas o traumatismos graves, la supresión de estas barreras y la destrucción de la microvasculatura tisular predisponen al desarrollo fulminante de infecciones invasivas y sepsis por microorganismos oportunistas como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y hongos filamentosos.

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Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR) y Vías de Transducción Intracelular

La discriminación inmunológica de la rama innata se sustenta en la detección de dos categorías de señales moleculares mediante los Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRRs, por sus siglas en inglés, Pattern Recognition Receptors): los Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs, Pathogen-Associated Molecular Patterns), que corresponden a motivos moleculares invariantes esenciales para la viabilidad microbiana, y los Patrones Moleculares Asociados a Daño (DAMPs, Damage-Associated Molecular Patterns o alarminas), que constituyen moléculas intracelulares endógenas (como la proteína nuclear HMGB1, ADN mitocondrial, ácido úrico y proteínas de choque térmico como HSP70) liberadas tras la muerte celular por necrosis tisular.

Receptores de Tipo Toll (Toll-Like Receptors, TLRs)

Identificados inicialmente en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) como inductores de la polaridad dorsoventral embrionaria y de la síntesis de péptidos antifúngicos, los TLRs constituyen una familia de glucoproteínas transmembrana de tipo I conservadas filogenéticamente. En la especie humana se han caracterizado diez miembros funcionales (TLR1 a TLR10):

• Estructura Molecular: Presentan un ectodominio amino-terminal extracelular o intraluminal orientado hacia el endosoma, constituido por una serie reiterada de 18 a 31 motivos estructurales de repeticiones ricas en leucina (LRRs, Leucine-Rich Repeats) que forman una estructura helicoidal en forma de herradura responsable de la unión al ligando; un segmento hidrofóbico transmembrana helicoidal alfa; y un dominio carboxilo-terminal citoplasmático denominado dominio TIR (homólogo al receptor de interleucina 1, Toll/IL-1 Receptor), responsable de reclutar proteínas adaptadoras intracelulares tras la dimerización del receptor.

• Localización Subcelular y Especificidad de Ligandos:

  • TLR1/TLR2 (Heterodímero de membrana plasmática): Reconoce lipopéptidos triacilados bacterianos y lipoarabinomanano de micobacterias.

  • TLR2/TLR6 (Heterodímero de membrana plasmática): Reconoce lipopéptidos diacilados de Mycoplasma, ácidos lipoteicoicos de bacterias Gram-positivas y zimosano fúngico.

  • TLR4 (Homodímero de membrana plasmática): Reconoce el lípido A del lipopolisacárido (LPS o endotoxina) de bacterias Gram-negativas en asociación con la molécula correceptora MD-2 (proteína de diferenciación mieloide 2) y la molécula de transferencia CD14, además de ligar DAMPs endógenos como fragmentos de fibrinógeno y proteínas HSP70.

  • TLR5 (Homodímero de membrana plasmática): Reconoce dominios conservados de la flagelina monomérica de bacterias móviles.

  • TLR3 (Homodímero endosómico): Reconoce ácido ribonucleico bicatenario (ARNbc), un intermediario de la replicación de virus de ARN y ADN.

  • TLR7 y TLR8 (Homodímeros endosómicos): Reconocen secuencias de ARN monocatenario (ARNmc) ricas en uridinas y guanosinas presentes en virus de ARN (virus de la gripe, virus respiratorio sincitial, VIH), así como análogos farmacológicos sintéticos imidazoquinolínicos (imiquimod, resiquimod).

  • TLR9 (Homodímero endosómico): Reconoce motivos de dinucleótidos no metilados de citosina-guanina (motivos CpG) característicos del ADN genómico procariota y viral.

  • TLR10 (Homodímero de membrana): Actúa como receptor modulador con capacidad predominantemente inhibitoria de las señales inflamatorias.

Cascada de Señalización Intracelular de los Receptores de Tipo Toll

La activación de los TLRs recluta adaptadores citoplasmáticos que bifurcan la señal en dos rutas de transducción:

• Ruta Canónica Dependiente de MyD88 (Utilizada por todos los TLRs excepto TLR3):

  • La dimerización del TLR tras la unión de su ligando induce el acoplamiento homofílico del dominio citosólico TIR con la proteína adaptadora citoplasmática MyD88 (factor de diferenciación mieloide 88) ->

  • Reclutamiento secuencial y ensamblaje del complejo multimérico miosoma, integrado por las cinasas asociadas a IL-1R tipo 4 y 1 (IRAK4 e IRAK1) ->

  • IRAK4 fosforila y activa a IRAK1, la cual se disocia del complejo e interactúa con la ligasa de ubiquitina E3 TRAF6 (factor 6 asociado al receptor de TNF) ->

  • TRAF6 sintetiza cadenas de poliubiquitina unidas por lisina 63 (K63) sobre sí misma y sobre la cinasa TAK1 (cinasa 1 activada por TGF-beta) a través de sus adaptadores TAB1, TAB2 y TAB3 ->

  • TAK1 fosforila y activa el complejo de cinasas de I-kappa-B (complejo IKK, formado por las subunidades catalíticas IKK-alfa, IKK-beta y la subunidad reguladora IKK-gamma/NEMO) y la cascada de MAPKs (p38 y JNK, que activan al factor AP-1) ->

  • El complejo IKK fosforila los residuos de serina de la proteína inhibidora I-kappa-B-alfa (NFKBIA), marcándola para su ubiquitinación ligada a lisina 48 y degradación proteolítica en el proteasoma 26S ->

  • Liberación y desenmascaramiento de las señales de localización nuclear del heterodímero clásico del factor nuclear kappa B (NF-kappa-B, constituido por las subunidades p50 y p65/RelA) ->

  • Translocación nuclear de NF-kappa-B y AP-1 ->

  • Inducción transcripcional de genes de citocinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1-beta, IL-6, IL-12p70), quimiocinas (CXCL8, CCL2) y moléculas coestimuladoras de membrana (CD80, CD86).

• Ruta Dependiente de TRIF / Vía de los Interferones de Tipo I (Utilizada por TLR3 y TLR4 internalizado):

  • TLR3 (por unión directa) y TLR4 (mediante la proteína adaptadora TRAM / TICAM2) reclutan al adaptador citosólico TRIF (TICAM1) ->

  • TRIF interactúa con la ligasa TRAF3, la cual recluta al complejo enzimático integrado por la cinasa de unión a TANK (TBK1) y la cinasa IKK-épsilon ->

  • TBK1 e IKK-épsilon fosforilan directamente los residuos de serina C-terminales de los factores reguladores de interferón citosólicos IRF3 e IRF7 ->

  • Dimerización de IRF3 e IRF7 y translocación a través del poro nuclear ->

  • Fijación a elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE) en el promotor génico e inducción transcripcional de interferón de tipo I (IFN-alfa e IFN-beta), estableciendo el estado antiviral celular.

Receptores Tipo NOD (NLRs), Inflamasoma NLRP3 y Piroptosis

Los receptores tipo NOD (NOD-Like Receptors) son sensores intracelulares solubles citosólicos. NOD1 y NOD2 detectan fragmentos de peptidoglicano (ácido meso-diaminopimélico y muramil-dipéptido, respectivamente). Por su parte, el receptor NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing 3) reconoce perturbaciones homeostáticas celulares como la salida masiva de potasio intracelular (K+), la presencia de cristales de urato monosódico o colesterol, y especies reactivas de oxígeno.

Tras su activación, NLRP3 se oligomeriza y recluta a la proteína adaptadora ASC (PYCARD) y a la procaspasa-1, ensamblando el inflamasoma NLRP3. Este complejo macromolecular cataliza la autoactivación proteolítica de la caspasa-1, la cual procesa enzimáticamente los precursores inactivos pro-IL-1-beta y pro-IL-18 en sus formas activas maduras (IL-1-beta e IL-18), e induce la escisión de la proteína gasdermina D (GSDMD). El fragmento N-terminal de la gasdermina D oligomeriza en la membrana plasmática formando poros de 10 a 15 nanómetros que provocan una muerte celular lítica y proinflamatoria denominada piroptosis.

Receptores Tipo RIG-I (RLRs) y Receptores de Lectina Tipo C (CLRs)

• Receptores Tipo RIG-I (RIG-I-Like Receptors): Helicasas de ARN citoplasmáticas (RIG-I y MDA5) dotadas de dominios de reclutamiento de caspasas (CARD). RIG-I reconoce ARN viral corto con extremos 5′-trifosfato (5′-ppp) no protegidos por caperuza, mientras que MDA5 reconoce ARNbc largo. Ambas interactúan con la proteína mitocondrial adaptadora MAVS (IPS-1), activando a IRF3 e IRF7 para inducir interferones de tipo I y III.

• Receptores de Lectina Tipo C (C-Type Lectin Receptors): Receptores de membrana como Dectina-1 (que reconoce beta-1,3-glucanos fúngicos), Dectina-2 (reconoce alfa-mananos) y DC-SIGN (CD209). Señalizan a través de la cinasa Syk y el complejo adaptador CARD9-BCL10-MALT1, impulsando la diferenciación de linfocitos T cooperadores hacia el linaje Th17.

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Mediadores Humorales de Fase Aguda y Sistema del Complemento

La respuesta innata dispone de un conjunto de proteínas plasmáticas solubles sintetizadas fundamentalmente por los hepatocitos, cuya concentración sérica basal experimenta variaciones marcadas durante los estados inflamatorios bajo la estimulación endocrina de las citocinas proinflamatorias IL-6, IL-1-beta y TNF-alfa.

• Proteína C Reactiva (PCR): Pentraxina corta homopentamérica que se une con alta afinidad a residuos de fosforilcolina expuestos en la pared de polisacáridos capsulares de bacterias (como el polisacárido C de Streptococcus pneumoniae) y sobre las membranas celulares de células apoptóticas en presencia de iones de calcio (Ca2+). Una vez unida, la PCR expone sitios moleculares que interactúan directamente con el subcomponente C1q del complemento, activando la vía clásica en ausencia de anticuerpos y facilitando la opsonofagocitosis mediada por receptores Fc-gamma en macrófagos.

• Amiloide A Sérico (SAA): Proteína de fase aguda que interactúa con receptores tipo Toll y receptores de formil-péptidos, induciendo la quimiotaxis de monocitos y neutrófilos e interviniendo en la depuración de colesterol durante el recambio de membranas celulares en sitios de inflamación activa. Su sobreproducción sostenida durante procesos inflamatorios crónicos desregulados conduce a amiloidosis reactiva secundaria (amiloidosis AA).

• Lectina de Unión a Manosa (MBL): Colectina plasmática constituida por cabezas globulares de reconocimiento de carbohidratos que reconocen motivos repetitivos de manosa, fucosa y N-acetilglucosamina sobre bacterias, virus y levaduras, iniciando la activación de la vía de las lectinas del complemento mediante sus serina proteasas asociadas (MASP-1 y MASP-2).

• Ferritina y Hepcidina: Proteínas reguladoras del metabolismo férrico. La hepcidina se sintetiza en respuesta a concentraciones elevadas de IL-6 y promueve la internalización y degradación lisosómica de la ferroportina (único exportador celular de hierro) en enterocitos y macrófagos, secuestrando el catión férrico dentro de las reservas de ferritina tisular para privar a las bacterias patógenas de este micronutriente esencial (inmunidad nutricional).

Cascada de Activación del Sistema del Complemento

El sistema del complemento agrupa a más de 30 proteínas plasmáticas y de membrana que se activan mediante una cascada proteolítica convergente a través de tres vías:

• Vía Clásica: Iniciada por la unión del complejo C1 (C1q, C1r, C1s) a la porción Fc de inmunoglobulinas IgM o IgG (IgG3 e IgG1) fijadas a antígenos de membrana, o directamente a la PCR -> C1s escinde a C4 en C4a y C4b, y a C2 en C2a y C2b -> Ensamblaje de la convertasa de C3 clásica (C4b2a).

• Vía de las Lectinas: Iniciada por la unión de MBL o ficolinas a carbohidratos microbianos -> Las proteasas MASP-1 y MASP-2 escinden C4 y C2 -> Ensamblaje de la convertasa de C3 clásica (C4b2a).

• Vía Alternativa: Mantenida por una hidrólisis espontánea basal continua de C3 plasmático en agua (tick-over basal) que genera C3(H2O) -> C3(H2O) se une al Factor B, el cual es escindido por el Factor D generando la convertasa de C3 soluble inicial C3(H2O)Bb -> Esta escinde C3 generando fragmentos C3b, que se depositan covalentemente sobre superficies microbianas desprovistas de reguladores del complemento -> C3b se une al Factor B y el Factor D genera la convertasa de C3 de la vía alternativa (C3bBb), estabilizada por la properdina (Factor P).

• Vía Común y Complejo de Ataque a la Membrana (MAC):

  • Las convertasas de C3 (C4b2a y C3bBb) escinden masivamente a C3 en la opsonina C3b y la anafilotoxina soluble C3a ->

  • La fijación de un residuo adicional de C3b a las convertasas preexistentes genera las convertasas de C5 (C4b2a3b y C3bBbC3b) ->

  • La convertasa de C5 escinde a C5 en la potente anafilotoxina y factor quimioatrayente C5a y el fragmento bioactivo C5b ->

  • C5b interactúa de forma secuencial y no enzimática con C6, C7 (que inserta su dominio hidrofóbico en la membrana lipídica) y C8 ->

  • El complejo C5b-8 cataliza la polimerización e inserción de 10 a 16 moléculas de C9, formando un poro transmembrana cilíndrico de 10 nanómetros de diámetro (Complejo de Ataque a la Membrana / MAC / C5b-9) que desencadena la lisis osmótica del microorganismo diana (especialmente crítico frente a bacterias del género Neisseria).

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Poblaciones Celulares Efectoras de la Inmunidad Innata

El componente celular innato está integrado por leucocitos mieloides y linfocitos innatos especializados en la captación, procesamiento y destrucción física de partículas extrañas mediante fagocitosis, degranulación citotóxica y secreción de mediadores biológicos.

Granulocitos Polimorfonucleares Neutrófilos

Constituyen la población leucocitaria predominante en la circulación periférica (50 a 70% del total de leucocitos, 2500 a 7500 células por microlitro). Son células fagocíticas de vida media corta (6 a 12 horas en sangre, 24 a 48 horas en tejidos inflamados) que actúan como la vanguardia en infecciones bacterianas y fúngicas agudas. Poseen un núcleo segmentado multilobulado (3 a 5 lóbulos) y tres tipos de gránulos citoplasmáticos:

• Gránulos Primarios (Azurofílicos): Contienen mieloperoxidasa (MPO), lisozima, elastasa de neutrófilo, catepsina G, proteinasa 3 y péptidos antimicrobianos (defensinas alfa y proteína inductora de permeabilidad bacteriana [BPI]).

• Gránulos Secundarios (Específicos): Ricos en lactoferrina (quelante de hierro férrico), colagenasa, transcobalamina I y subunidades de la NADPH oxidasa de membrana.

• Gránulos Terciarios (Gelatinasa): Contienen metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9 / gelatinasa B) que degrada el colágeno tipo IV de la membrana basal vascular facilitando la extravasación leucocitaria.

Sistema Fagocítico Mononuclear (SFM)

El SFM agrupa a una estirpe celular derivada de progenitores mieloides de la médula ósea y precursores embrionarios del saco vitelino que comparten la capacidad fagocítica de partículas de gran tamaño:

• Monocitos Circulantes: Leucocitos sanguíneos clasificados según la expresión de CD14 y CD16: monocitos clásicos (CD14++ CD16-), reclutados rápidamente a focos inflamatorios agudos; monocitos no clásicos o patrulleros (CD14+ CD16++), especializados en la vigilancia endotelial; y monocitos intermedios (CD14++ CD16+), dotados de capacidad presentadora de antígeno y secreción de citocinas.

• Macrófagos Tisulares Residentes: Poblaciones celulares diferenciadas y adaptadas al microambiente funcional tisular específico:

  • Histiocitos: Macrófagos residentes del tejido conjuntivo intersticial.

  • Células de Kupffer: Localizadas en el lumen de los sinusoides hepáticos, responsables de la depuración de antígenos, inmunocomplejos y endotoxinas procedentes de la circulación portal.

  • Macrófagos Alveolares: Ubicados en la interfase alveolar aérea del pulmón, encargados de depurar surfactante degradado y partículas microbianas inhaladas.

  • Microglía: Macrófagos derivados del saco vitelino que residen permanentemente en el parénquima del sistema nervioso central (SNC).

  • Macrófagos Esplénicos (Pulpa Roja y Zona Marginal): Especializados en la hemocatéresis (fagocitosis de eritrocitos senescentes) y la captura de bacterias encapsuladas circulantes (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae).

  • Osteoclastos: Células multinucleadas originadas por la fusión de precursores monocíticos en el tejido óseo, especializadas en la resorción de matriz mineralizada mediante la secreción de ácido clorhídrico y catepsina K.

  • Macrófagos Mesangiales Renales: Depuran macromoléculas e inmunocomplejos filtrados en el glomérulo renal.

Células Asesinas Naturales (Natural Killer, NK)

Las células NK son linfocitos granulares grandes derivados de progenitores linfoides comunes (CLP), pero carentes de receptores reorganizados somáticamente (BCR o TCR). Fenotípicamente se definen por la presencia de los marcadores CD56 (NCAM-1) y CD16 (Fc-gamma-RIIIa) en ausencia estricta del complejo CD3 (perfil CD3- CD56+ CD16+). Se dividen funcionalmente en dos subpoblaciones:

• Células NK CD56-bright CD16-dim/-: Representan el 10% en sangre y predominan en ganglios linfáticos; poseen baja actividad citolítica basal y una potente capacidad secretora de citocinas (IFN-gamma, TNF-alfa, GM-CSF).

• Células NK CD56-dim CD16-bright: Constituyen el 90% de las células NK circulantes, exhibiendo una elevada citotoxicidad intrínseca y mediación de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) tras acoplarse mediante CD16 a células diana opsonizadas por IgG.

El mecanismo efector citotóxico de las células NK se rige por la hipótesis del reconocimiento de lo propio ausente (missing-self hypothesis):

• Receptores Inhibidores: Reconocen moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I o HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-E) constitutivamente expresadas en células nucleadas sanas. Destacan los receptores KIRs (ej. KIR2DL, KIR3DL) y el heterodímero CD94/NKG2A. Estos receptores portan en sus dominios intracelulares motivos inhibidores basados en tirosina del inmunorreceptor (ITIM), los cuales reclutan fosfatasas citoplasmáticas (SHP-1, SHP-2) que desfosforilan los intermediarios activadores, frenando la citotoxicidad contra células sanas propias.

• Receptores Activadores: Reconocen ligandos de estrés celular y daño genotóxico sobreexpresados en células infectadas por virus o transformadas neoplásicamente. Sobresalen el receptor NKG2D (que reconoce a las proteínas MICA, MICB y ULBP1 a ULBP6), los receptores de citotoxicidad natural (NCRs: NKp30, NKp44, NKp46) y CD16. Estos receptores se acoplan a proteínas adaptadoras con motivos activadores basados en tirosina del inmunorreceptor (ITAM), activando a las cinasas Zap70 y Syk para desencadenar la exocitosis polarizada de gránulos con perforinas (que generan poros en la membrana) y granzimas (la granzima B escinde a la procaspasa-3 y a la proteína Bid, activando la vía mitocondrial intrínseca de apoptosis). Asimismo, inducen apoptosis mediante la expresión de FasL (CD95L) y TRAIL.

Eosinófilos, Basófilos y Mastocitos

• Eosinófilos: Granulocitos polimorfonucleares con núcleo bilobulado y gránulos específicos repletos de proteínas catiónicas citotóxicas: proteína básica principal (MBP), proteína catiónica de eosinófilo (ECP), peroxidasa de eosinófilo (EPO) y neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN). Participan en la defensa antiparasitaria frente a helmintos tisulares mediante citotoxicidad mediada por receptores Fc tras opsonización por IgE o IgG, y en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y asma alérgica.

• Basófilos y Mastocitos: Expresan en su membrana receptores de ultra-alta afinidad para la porción Fc de la inmunoglobulina E (Fc-épsilon-RI). Sus gránulos citoplasmáticos metacromáticos contienen histamina, heparina (o sulfato de condroitina en mastocitos mucosos), factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF-A) y proteasas neutras (triptasa y quimasa). Tras el entrecruzamiento de anticuerpos IgE fijados a su membrana por un antígeno multivalente, liberan estos mediadores preformados y sintetizan de novo metabolitos lipídicos (leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y prostaglandina PGD2), coordinando la permeabilidad vascular y respuestas defensivas frente a ectoparásitos y venenos.

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Fisiopatología Molecular del Proceso Inflamatorio Agudo

La inflamación aguda es la respuesta coordinada de los tejidos vascularizados frente a la agresión microbiana o el daño celular necrótico. Su finalidad es erradicar el agente causal, delimitar el foco lesional y reclutar leucocitos y macromoléculas plasmáticas para promover la regeneración tisular. Clínicamente se manifiesta por los signos clásicos de Celso y Virchow: rubor, tumor, calor, dolor y pérdida funcional (functio laesa).

Modificaciones Hemodinámicas, Edema y Génesis del Exudado

• Vasodilatación e Hiperemia Activa: Tras una vasoconstricción arteriolar neurógena transitoria, los mastocitos, macrófagos y terminaciones nerviosas liberan mediadores vasoactivos: histamina (vía receptores H1), óxido nítrico (NO, generado por eNOS e iNOS), prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2, PGI2 generadas por COX-2) y sustancia P. Estos mediadores relajan el músculo liso arteriolar y los esfínteres precapilares, abriendo el lecho microvascular e incrementando el flujo sanguíneo local (hiperemia activa), lo que explica el eritema localizado (rubor) y el incremento térmico local (calor).

• Permeabilidad Vascular y Génesis del Exudado Inflamatorio: A nivel de las vénulas poscapilares, la histamina, la bradicinina, los leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4), el factor activador de plaquetas (PAF) y las anafilotoxinas (C3a, C5a) inducen la contracción del citoesqueleto de actomiosina de las células endoteliales. Esto disrumpe las uniones dependientes de VE-cadherina, abriendo hendiduras interendoteliales (de 0.1 a 1 micrómetro). Se produce la salida de un líquido denso rico en proteínas plasmáticas de alto peso molecular (albúmina, inmunoglobulinas, complemento y fibrinógeno) denominado exudado inflamatorio, el cual incrementa la presión oncótica intersticial provocando acumulación de agua (tumor o edema inflamatorio).

• Génesis del Dolor: La compresión mecánica por el edema y la acción directa de la bradicinina, la prostaglandina E2 (PGE2) y el TNF-alfa sobre las fibras aferentes nociceptivas de tipo C y A-delta reducen el umbral de despolarización neuronal, generando hiperalgesia periférica y dolor (dolor).

Cascada de Extravasación y Reclutamiento Leucocitario

El reclutamiento de leucocitos (inicialmente neutrófilos en las primeras 6 a 24 horas, seguidos de monocitos entre las 24 y 48 horas) se produce mediante una secuencia molecular coordinada con el endotelio venular:

Ruta de Extravasación Leucocitaria

• Paso 1: Marginación Hemodinámica: La salida de líquido plasmático hacia el intersticio reduce la velocidad de flujo y aumenta la viscosidad sanguínea (estasis). Los eritrocitos se agregan en pilas de monedas (rouleaux) ocupando la corriente central axial, desplazando físicamente a los leucocitos hacia la periferia en contacto con el endotelio activado.

• Paso 2: Rodamiento (Rolling): Contactos adhesivos transitorios de baja afinidad mediados por selectinas. TNF-alfa e IL-1-beta inducen la translocación rápida de selectina P (CD62P) desde los cuerpos de Weibel-Palade endoteliales y la transcripción de novo de selectina E (CD62E). Estas selectinas se unen a ligandos glucídicos sialilados expresados en leucocitos, fundamentalmente el tetrasacárido Sialyl-Lewis X (sLeX) presente en la molécula PSGL-1 (CD162). Asimismo, la selectina L (CD62L) leucocitaria se une a sialomucinas endoteliales. La ruptura rápida de estas uniones por la fuerza de cizallamiento provoca el rodamiento discontinuo del leucocito.

• Paso 3: Activación por Quimiocinas y Activación de Integrinas: Durante el rodamiento, receptores leucocitarios acoplados a proteínas G (ej. CXCR1 y CXCR2 en neutrófilos, o CCR2 en monocitos) se unen a quimiocinas fijadas en proteoglucanos endoteliales, como CXCL8 (IL-8) y CCL2 (MCP-1). Esto activa una vía intracelular «de adentro hacia afuera» (inside-out signaling) dependiente de fosfolipasa C-gamma, calcio y las GTPasas Rap1 y Talina-1, induciendo un cambio conformacional en las integrinas leucocitarias desde un estado plegado de baja afinidad a una conformación extendida de muy alta afinidad.

• Paso 4: Adhesión Firme y Detención: Las integrinas leucocitarias de alta afinidad establecen uniones de alta avidez con moléculas endoteliales de la superfamilia de las inmunoglobulinas:

  • La integrina beta-2 LFA-1 (CD11a/CD18) se une a ICAM-1 (CD54) e ICAM-2 (CD102).

  • La integrina beta-2 Mac-1 (CD11b/CD18) se une a ICAM-1 y al fragmento iC3b.

  • La integrina beta-1 VLA-4 (CD49d/CD29), expresada en monocitos y linfocitos, interactúa con VCAM-1 (CD106).

  • El acoplamiento detiene el desplazamiento del leucocito, el cual se aplana polarizándose sobre el endotelio.

• Paso 5: Diapedesis o Transmigración Transendotelial: El leucocito migra a través de las uniones interendoteliales paracelularmente (en el 90% de los casos) o transcelularmente, mediado por uniones homofílicas de la molécula PECAM-1 (CD31), moléculas JAM (JAM-A, JAM-B, JAM-C) y CD99. Posteriormente, el leucocito secreta colagenasas y gelatinasas (MMP-9) para hidrolizar focalmente la red de colágeno IV de la membrana basal vascular.

• Paso 6: Quimiotaxis Tisular Direccional: En el intersticio, el leucocito navega guiado por gradientes de quimioatrayentes: péptidos bacterianos formilados (fMLP), leucotrieno B4 (LTB4), anafilotoxinas activadas (C5a, C3a) y quimiocinas tisulares (CXCL8, CCL5). Los quimioatrayentes inducen la polimerización polarizada de F-actina en el polo anterior (lamelipodio) y contracción en el polo posterior (urópodo), propulsando al leucocito hacia el foco inflamatorio.

Mecanismos de Lisis Fagocítica y Muerte Microbiana

Tras el contacto directo con el patógeno mediado por PRRs o por receptores de opsoninas (receptores Fc-gamma-RI/CD64 y Fc-gamma-RIIa/CD32 para la porción Fc de IgG; receptores de complemento CR1/CD35, CR3/CD11b-CD18 y CR4/CD11c-CD18 para fragmentos C3b y iC3b), el fagocito engloba a la partícula en un fagosoma, el cual se fusiona con los lisosomas constituyendo el fagolisosoma, donde operan mecanismos bactericidas complementarios:

• Mecanismos Dependientes de Oxígeno (Estallido Respiratorio):

  • La unión al patógeno activa el ensamblaje en membrana del complejo NADPH oxidasa fagocítica (NOX2), integrado por las subunidades de membrana citocromo b558 (gp91phox / CYBB y p22phox / CYBA) y las subunidades citosólicas (p47phox, p67phox, p40phox y Rac2).

  • El complejo transfiere electrones desde el NADPH citosólico al oxígeno molecular (O2) intraluminal, generando el radical anión superóxido (O2.-).

  • La superóxido dismutasa (SOD) cataliza la conversión del anión superóxido en peróxido de hidrógeno (H2O2).

  • La mieloperoxidasa (MPO) azurofílica utiliza el peróxido de hidrógeno y aniones cloruro (Cl-) para sintetizar ácido hipocloroso (HOCl), un potente oxidante que destruye enzimas y proteínas de membrana bacteriana.

  • Simultáneamente, la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS/NOS2) en macrófagos activados cataliza la producción de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina. El óxido nítrico reacciona con el anión superóxido generando peroxinitrito (ONOO-), el cual produce especies reactivas de nitrógeno (RNS) que inducen nitración proteica y daño genómico al ADN microbiano.

• Mecanismos Independientes de Oxígeno: En el fagolisosoma, la activación de bombas de protones V-ATPasa acidifica el medio a pH 4.0-4.5, activando hidrolasas ácidas (catepsinas, lisozima, proteasas neutras) junto a proteínas quelantes como la lactoferrina y péptidos catiónicos (defensinas).

• Trampas Extracelulares de Neutrófilos (NETs) y Netosis: Frente a patógenos de gran tamaño (como hifas fúngicas de Aspergillus o agregados bacterianos masivos), los neutrófilos activan un programa de muerte denominado netosis. La enzima peptidil-arginina deiminasa 4 (PAD4) citosólica se transloca al núcleo catalizando la citrulinación de histonas (H3 y H4), descondensando la cromatina. La envoltura nuclear se fragmenta permitiendo que la elastasa y la MPO se mezclen con el material genómico. La membrana plasmática se lisa proyectando al espacio extracelular redes tridimensionales de fibras de ADN nuclear asociadas a histonas citotóxicas y enzimas microbicidas (NETs), que inmovilizan y destruyen patógenos extracelulares.

Vías de Resolución y Evolución del Proceso Inflamatorio

• Resolución Completa con Restitución ad integrum: En tejidos con capacidad mitótica regenerativa tras neutralizar al agente causal con daño estromal limitado. La resolución es un proceso activo coordinado por el cambio transcripcional de mediadores lipídicos hacia mediadores especializados pro-resolución (SPMs): lipoxinas (LXA4, LXB4), resolvinas de las series E y D, protectinas y maresinas. Los SPMs bloquean la infiltración de neutrófilos, inducen su apoptosis y estimulan a los macrófagos hacia un fenotipo reparador M2 (CD206+, Arg1+, dependiente de IL-4 e IL-13) que ejecuta la eferocitosis (fagocitosis no inflamatoria de neutrófilos apoptóticos) y secreta TGF-beta, PDGF y VEGF para regenerar la microarquitectura tisular.

• Supuración y Formación de Abscesos: Patrón típico provocado por bacterias piógenas (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). Se produce necrosis por licuefacción tisular masiva con acumulación confinada de pus (neutrófilos desintegrados, restos necróticos, fibrina y microorganismos). La ausencia de vascularización central bloquea la llegada de antibióticos sistémicos y factores humorales, requiriendo típicamente drenaje quirúrgico.

• Reparación y Cicatrización por Fibrosis: En tejidos sin capacidad proliferativa intrínseca (miocardio, neuronas) o con destrucción amplia del armazón de colágeno, el tejido necrótico es sustituido por tejido de granulación (neoangiogénesis y proliferación de miofibroblastos inducida por TGF-beta), el cual madura en una cicatriz colagenosa densa acelular con pérdida permanente de la función especializada.

• Cronificación de la Inflamación: Ante la persistencia del patógeno (Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum), cuerpos extraños insolubles o procesos de autoinmunidad celular, los neutrófilos son sustituidos por linfocitos T, células plasmáticas y macrófagos activados. Se establecen ciclos continuos de destrucción tisular e intentos de reparación desorganizada, frecuentemente asociados a la formación de granulomas (macrófagos transformados en células epitelioides y células gigantes multinucleadas de Langhans, rodeadas por una corona de linfocitos T CD4+).

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Arquitectura y Biología Molecular de la Inmunidad Adaptativa

La inmunidad adaptativa se distingue por una serie de propiedades biológicas cardinales:

• Especificidad Fina: Capacidad de discriminar variaciones estereoquímicas sutiles (diferencias de un solo residuo de aminoácido) entre epítopos antigénicos distintos.

• Diversidad Estocástica: Capacidad de generar un repertorio teórico superior a 10^11 variantes distintas de receptores TCR y BCR en cada individuo.

• Memoria Inmunológica: Capacidad de recordar encuentros previos con antígenos específicos, generando respuestas secundarias más rápidas, de mayor magnitud cuantitativa y con afinidad madurada.

• Expansión Clonal: Proliferación mitótica exponencial selectiva de las células que portan el receptor específico tras el contacto con el antígeno.

• Tolerancia Inmunológica y No Autorreactividad: Discriminación rigurosa entre lo propio y lo extraño patológico, eliminando o inactivando clones celulares autorreactivos.

Bases Conceptuales de la Inmunogenicidad

• Antígeno: Cualquier sustancia química (proteína, polisacárido, glucolípido o ácido nucleico) capaz de ser reconocida de forma específica por los receptores del sistema inmunitario adaptativo (anticuerpos, BCR o TCR).

• Inmunógeno: Toda molécula capaz de ser reconocida por los receptores inmunitarios y que posee las propiedades biofísicas necesarias para inducir de forma autónoma una respuesta adaptativa completa (inmunogenicidad). Todo inmunógeno es un antígeno, pero no todo antígeno es necesariamente un inmunógeno. La inmunogenicidad intrínseca depende de la extrañeza filogenética, una masa molecular superior a 10 kDa, una elevada complejidad estructural (proteínas globulares con estructura cuaternaria) y la degradabilidad enzimática en compartimentos celulares.

• Hapteno: Molécula de bajo peso molecular (<1000 Da; por ejemplo, dinitrofenol, fármacos como penicilina y sus derivados peniciloilados) dotada de antigenicidad (reacciona específicamente con anticuerpos preexistentes o BCRs específicos), pero carente de inmunogenicidad intrínseca (es incapaz de inducir una respuesta inmune de novo por sí sola). Para ser inmunógeno, el hapteno debe unirse covalentemente a una macromolécula proteica inmunogénica transportadora denominada portador o carrier (como la albúmina sérica o KLH). En este conjugado hapteno-portador, el hapteno actúa como un epítopo B, mientras que los péptidos derivados del transportador son procesados y presentados en moléculas de MHC de clase II a los linfocitos T cooperadores CD4+, los cuales proporcionan señales coestimuladoras (CD40L-CD40) al linfocito B que internalizó el conjugado para producir anticuerpos antihapteno.

• Epítopo o Determinante Antigénico: Porción molecular delimitada de un antígeno que interactúa directamente con el paratopo de un anticuerpo/BCR o con el surco de un receptor TCR acoplado a MHC:

  • Epítopos Secuenciales o Lineales: Formados por una secuencia contigua y continua de residuos de aminoácidos (6 a 12 aminoácidos). Son reconocidos por anticuerpos tanto en el estado nativo como desnaturalizado, y constituyen la totalidad de los epítopos reconocidos por los receptores TCR clásicos.

  • Epítopos Conformacionales o Tridimensionales: Formados por residuos de aminoácidos yuxtapuestos en el espacio por el plegamiento tridimensional de la proteína nativa, pero distantes en la secuencia lineal primaria. La desnaturalización térmica o química destruye estos determinantes, aboliendo su reconocimiento por anticuerpos o BCRs.

• Adyuvante: Sustancia que, coadministrada con un antígeno específico, acelera, prolonga y potencia de forma inespecífica la magnitud de la respuesta adaptativa sin conferir antigenicidad por sí misma. Operan mediante efecto depósito (liberación lenta y gradual del antígeno en emulsiones oleosas o sales de aluminio [alun]), inducción de inflamación local mediante la estimulación de PRRs (agonistas de TLR9 como motivos CpG, o de TLR4 como monofosforil-lípido A) y sobreexpresión de moléculas coestimuladoras (CD80, CD86) y moléculas de histocompatibilidad en células presentadoras de antígeno.

Modalidades de Inmunización

• Inmunización Activa: Exposición directa del sistema inmunitario del propio hospedador a un antígeno inmunogénico, desencadenando una respuesta humoral y celular completa que genera células efectoras y memoria inmunológica de larga duración:

  • Natural: Adquirida como consecuencia de una infección clínica o subclínica.

  • Artificial: Adquirida mediante la administración profiláctica de vacunas (patógenos atenuados, inactivados, toxoides, vacunas de subunidades recombinantes, vacunas conjugadas o formulaciones de ARN mensajero encapsulado en nanopartículas lipídicas).

• Inmunización Pasiva: Transferencia directa de efectores humorales preformados (anticuerpos específicos de isotipo IgG o IgA) o celulares desde un hospedador inmune a un receptor no inmune. Confiere protección inmediata y transitoria (horas a semanas), pero no genera memoria inmunológica, decayendo a medida que las inmunoglobulinas administradas son catabolizadas:

  • Natural: Transferencia transplacentaria fisiológica de IgG materna hacia el feto a través del receptor Fc neonatal (FcRn) durante el tercer trimestre de la gestación, y transferencia de IgA secretora dimérica y lactoferrina al recién nacido a través del calostro y la leche materna durante la lactancia.

  • Artificial: Administración terapéutica urgente de concentrados de inmunoglobulinas hiperinmunes (suero antiofídico, inmunoglobulina antitetánica, inmunoglobulina antirrábica) o la infusión de anticuerpos monoclonales neutralizantes específicos.

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Moléculas de Reconocimiento Antigénico del Sistema Adaptativo

El sistema adaptativo emplea tres familias moleculares para el reconocimiento antigénico: los anticuerpos e inmunoglobulinas de membrana (BCR), el receptor de células T (TCR) y las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC/HLA).

Inmunoglobulinas y Complejo Receptor del Linfocito B (BCR)

Las inmunoglobulinas (Ig) son glucoproteínas producidas exclusivamente por linfocitos B. Se expresan ancladas a la membrana como receptores antigénicos (BCR) en células B vírgenes y de memoria, o se secretan en forma de anticuerpos solubles por las células plasmáticas diferenciadas.

• Estructura Cuaternaria Básica: Monómero de aproximadamente 150 kDa con estructura en «Y», integrado por cuatro cadenas polipeptídicas enlazadas mediante puentes disulfuro intercatenarios covalentes y fuerzas no covalentes:

  • Dos Cadenas Pesadas Idénticas (Cadenas H): De 50 a 70 kDa cada una, clasificadas en cinco isotipos principales que determinan la clase funcional de la molécula: mu (IgM), delta (IgD), gamma (IgG), alfa (IgA) y épsilon (IgE).

  • Dos Cadenas Ligeras Idénticas (Cadenas L): De 25 kDa cada una, clasificadas en dos isotipos exclusivos: kappa o lambda. Un linfocito individual sintetiza un único tipo de cadena ligera (exclusión isotípica).

• Dominios y Regiones Funcionales:

  • Región Variable (V): Localizada en los extremos amino-terminales de las cadenas pesadas y ligeras (VH y VL). Contiene secuencias hipervariables denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDRs: CDR1, CDR2 y CDR3) separadas por regiones marco conservadas (FRs). El dominio CDR3 de la cadena pesada presenta la mayor variabilidad y conforma el centro del paratopo (bolsillo de unión al epítopo antigénico). Cada monómero presenta dos sitios de unión idénticos (valencia funcional básica de dos).

  • Región Constante (C): Constituida por dominios conservados de las cadenas ligeras (CL) y pesadas (CH1, CH2, CH3, y en IgM e IgE un dominio adicional CH4). Confiere las propiedades efectoras biológicas de la molécula.

  • Región Bisagra (Hinge): Segmento flexible rico en prolina y cisteína situado entre los dominios CH1 y CH2 en IgG, IgA e IgD, que permite a los brazos Fab rotar para unirse a determinantes antigénicos separados a distancias variables.

• Fragmentos Proteolíticos Clásicos: La escisión con papaína hidroliza la molécula por encima de los puentes disulfuro de la bisagra, rindiendo dos fragmentos Fab monovalentes idénticos (Fragment antigen-binding, retienen la capacidad de unir al antígeno sin aglutinar) y un fragmento Fc cristalizable (Fragment crystallizable, contiene los dominios CH2 y CH3 responsables de la unión a receptores celulares FcR y fijación de C1q). La escisión con pepsina hidroliza por debajo de la bisagra, generando un único fragmento bivalente F(ab’)2 capaz de precipitar antígenos, y fragmentos peptídicos degradados de la porción Fc.

• Complejo Transductor del BCR: La inmunoglobulina de membrana monomérica (mIgM o mIgD) posee colas citoplasmáticas cortas de tres aminoácidos sin capacidad de señalización propia. Por ello, se asocia no covalentemente en la membrana a un heterodímero transductor formado por las proteínas transmembrana CD79a (Ig-alfa) y CD79b (Ig-beta) unidas por puentes disulfuro. Sus dominios citosólicos contienen motivos ITAM que, al fosforilarse por cinasas de la familia Src (Lyn, Fyn, Blk) tras la unión al antígeno, reclutan y activan a la tirosina cinasa de Bruton (BTK) y a la cinasa Syk, disparando las cascadas de PLC-gamma-2, NF-kappa-B, NFAT y MAPKs.

• Isotipos de Inmunoglobulinas y Funciones Biológicas:

  • IgM: Primer isotipo expresado durante la ontogenia B y en la respuesta primaria. En membrana es un monómero; al secretarse adopta una conformación pentamérica circular (970 kDa) unida por puentes disulfuro a una cadena J (Joining chain). Posee 10 sitios teóricos de unión (valencia efectiva de 5 por impedimento estérico) dotada de alta avidez. Es el activador más potente de la vía clásica del complemento (una sola molécula de IgM pentamérica unida a un antígeno recluta y activa al complejo C1q).

  • IgD: Expresada conjuntamente con IgM en la superficie de linfocitos B maduros vírgenes mediante corte y empalme alternativo (splicing) del ARN transcrito primario. Actúa como marcador de maduración de células B y receptor de membrana. Su concentración sérica libre es inferior al 1%.

  • IgG: Isotipo predominante en el suero humano (75 a 80% del total de Ig séricas, vida media de 21 a 23 días gracias al reciclado endotelial mediado por el receptor de rescate FcRn). Presenta cuatro subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). Posee capacidad de: neutralizar toxinas bacterianas y viriones; opsonizar patógenos para fagocitosis mediada por Fc-gamma-RI (CD64) y Fc-gamma-RIIa (CD32); activar la vía clásica del complemento (IgG3 > IgG1 >> IgG2; IgG4 no fija complemento); mediar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) a través de Fc-gamma-RIIIa (CD16) en células NK; y atravesar selectivamente la barrera placentaria (fundamentalmente IgG1, IgG3 e IgG4) confiriendo inmunidad pasiva natural al feto.

  • IgA: Clase de inmunoglobulina predominante en secreciones mucosas externas (saliva, lágrimas, calostro, leche materna, secreciones gastrointestinales y respiratorias). En suero circula como un monómero (IgA1). En mucosas se sintetiza por plasmocitos de la lámina propia como un dímero unido por una cadena J. El dímero de IgA es captado en la membrana basolateral del enterocito por el receptor polimérico de inmunoglobulinas (pIgR), internalizado y transportado por transcitosis al polo apical, donde el pIgR es escindido liberando a la luz la IgA secretora (sIgA) unida al componente secretor (fragmento ectodominio retenido de pIgR). El componente secretor protege a la molécula de la digestión enzimática luminal. La sIgA no fija complemento por la vía clásica, evitando inflamación lesiva en los epitelios y actuando por exclusión inmunológica y neutralización de patógenos.

  • IgE: Monómero presente en concentraciones séricas traza en individuos sanos (<0.001% de las Ig séricas). Se une con afinidad ultra-alta (Ka aproximado de 10^10 M^-1) a los receptores Fc-épsilon-RI expresados en mastocitos y basófilos. Tras el reencuentro con el antígeno multivalente, el entrecruzamiento de moléculas de IgE adyacentes desencadena la desgranulación celular inmediata.

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Complejo Receptor de Células T (TCR) y Correceptores

A diferencia del BCR, el TCR nunca se secreta en forma soluble y solo funciona como receptor integral de membrana. Además, no reconoce antígenos solubles nativos tridimensionales ni polisacáridos libres, sino exclusivamente fragmentos peptídicos lineales cortos derivados de proteínas procesadas y expuestos en el surco de unión de una molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC/HLA) propia (restricción por MHC).

• Estructura del Heterodímero TCR: El 95% de los linfocitos T periféricos expresan el TCR alfa-beta (heterodímero formado por una cadena alfa y una beta unidas por un puente disulfuro intercatenario); el 5% restante expresa el TCR gamma-delta (cadenas gamma y delta), abundante en epitelios de barrera e intraepiteliales y especializado en el reconocimiento de metabolitos fosforilados no peptídicos y lípidos presentados por moléculas de la familia CD1 sin restricción clásica por MHC. Cada cadena alfa y beta posee un dominio variable amino-terminal (V-alfa y V-beta), un dominio constante (C-alfa y C-beta), un segmento transmembrana helicoidal cargado positivamente con residuos básicos (arginina y lisina) y una cola citoplasmática corta (5 a 12 aminoácidos) sin actividad catalítica intrínseca.

• Complejo Transductor CD3 y Dímero Zeta: Para la transducción citoplasmática de la señal de unión al antígeno, el heterodímero TCR se asocia no covalentemente en la membrana a seis cadenas invariables: dos heterodímeros CD3 (un heterodímero CD3-gamma-épsilon y un heterodímero CD3-delta-épsilon) y un homodímero citoplasmático de cadenas zeta-zeta (CD247). Las cadenas del complejo CD3 contienen un motivo ITAM en cada cola citosólica, mientras que cada cadena zeta contiene tres motivos ITAM (totalizando 10 motivos ITAM por complejo TCR-CD3 funcional).

• Correceptores CD4 y CD8:

  • CD4: Glucoproteína monomérica transmembrana provista de cuatro dominios extracelulares tipo inmunoglobulina (D1 a D4) expresada en linfocitos T cooperadores (helper). Su dominio D1-D2 se une a una región no polimórfica conservada de la cadena beta-2 de las moléculas de MHC de clase II. Su cola citoplasmática recluta constitutivamente a la tirosina cinasa de la familia Src Lck.

  • CD8: Heterodímero formado por una cadena CD8-alfa y una CD8-beta unidas por puentes disulfuro, expresado en linfocitos T citotóxicos (CTL). Se une de forma específica a la región invariante del dominio alfa-3 de las moléculas de MHC de clase I. Su cola citosólica interactúa igualmente con la cinasa Lck.

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Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) / Sistema HLA

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad humano se denomina sistema HLA (Human Leukocyte Antigen). Sus genes ocupan un locus poligénico y polimórfico de 3.6 megabases en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). El sistema HLA es el complejo genético más polimórfico del genoma humano, y sus alelos se expresan de forma codominante (un individuo expresa simultáneamente en la superficie celular los alelos maternos y paternos heredados para cada locus).

Moléculas de MHC de Clase I

• Genes Clásicos: HLA-A, HLA-B y HLA-C.

• Distribución Tisular: Expresadas constitutivamente en la membrana de todas las células nucleadas del organismo y en las plaquetas (los eritrocitos anucleados carecen de MHC-I).

• Estructura Molecular: Heterodímero asimétrico constituido por una cadena pesada polimórfica alfa (44 kDa), codificada en el cromosoma 6, unida de forma no covalente a una cadena monomórfica invariable de 12 kDa denominada microglobulina beta-2 (B2M), codificada en el cromosoma 15. La cadena alfa se organiza en tres dominios globulares extracelulares (alfa-1, alfa-2 y alfa-3):

  • Los dominios alfa-1 y alfa-2 se pliegan formando una plataforma helicoidal que delimita un surco cerrado de unión al péptido.

  • El surco cerrado aloja péptidos lineales cortos de 8 a 10 aminoácidos de longitud, fijados por sus extremos amino y carboxilo terminales en bolsillos moleculares mediante residuos de anclaje específicos.

  • El dominio alfa-3 es un dominio tipo inmunoglobulina conservado no polimórfico que interactúa con el correceptor CD8 de los linfocitos T citotóxicos.

• Vía de Procesamiento y Presentación Citosólica (Endógena):

  • 1. Proteínas anómalas o virales citosólicas son marcadas con poliubiquitina y degradadas por el inmunoproteasoma (proteasoma 26S inducible por IFN-gamma donde las subunidades basales son sustituidas por LMP2/PSMB9, LMP7/PSMB8 y MECL-1/PSMB10) ->

  • 1. Los fragmentos peptídicos son transportados hacia el lumen del retículo endoplásmico rugoso (RER) por el transportador asociado al procesamiento de antígenos (TAP), un heterodímero dependiente de ATP integrado por TAP1 y TAP2 ->

  • 1. En el lumen del RER, la cadena pesada alfa del MHC-I es estabilizada por chaperonas (calnexina, calreticulina, ERp57 y tapasina) que forman el complejo de carga junto a TAP ->

  • 1. El péptido procesado se acopla en el surco alfa-1/alfa-2, estabilizando la conformación trimérica (cadena alfa + microglobulina beta-2 + péptido) y liberándola de las chaperonas ->

  • 1. El complejo transita por el aparato de Golgi en vesículas exocíticas y se expone en la membrana celular para su reconocimiento por linfocitos T CD8+.

Moléculas de MHC de Clase II

• Genes Clásicos: HLA-DP (genes DPA1 y DPB1), HLA-DQ (genes DQA1 y DQB1) y HLA-DR (genes DRA y DRB1/3/4/5).

• Distribución Tisular: Expresión restringida constitutivamente a células presentadoras de antígeno profesionales (APCs): células dendríticas, macrófagos, monocitos y linfocitos B, así como en células epiteliales tímicas corticales y medulares (cTECs y mTECs). Su síntesis puede ser inducida transitoriamente en células endoteliales y fibroblastos por estimulación con IFN-gamma.

• Estructura Molecular: Heterodímero simétrico transmembrana constituido por dos cadenas polimórficas codificadas ambas en el cromosoma 6: una cadena alfa (33 a 35 kDa; dominios alfa-1 y alfa-2) y una cadena beta (26 a 28 kDa; dominios beta-1 y beta-2):

  • Los dominios alfa-1 y beta-1 conforman el surco de unión al péptido. Sus extremos laterales están abiertos, lo que permite alojar péptidos de mayor longitud, habitualmente de 12 a 24 aminoácidos (con un núcleo central de 9 aminoácidos acoplado al surco), cuyos extremos se extienden fuera de la hendidura.

  • El dominio beta-2 es un dominio conservado que interactúa con el correceptor CD4 de los linfocitos T cooperadores.

• Vía de Procesamiento y Presentación Endocítica (Exógena):

  • 1. Proteínas y patógenos extracelulares son captados por la APC profesional mediante fagocitosis, macropinocitosis o endocitosis mediada por receptor (ej. BCR) y confinados en endosomas primarios ->

  • 1. La acidificación progresiva y fusión con lisosomas activa proteasas ácidas (catepsinas S, L, D y B) que fragmentan las proteínas en péptidos lineales ->

  • 1. En el RER, las cadenas alfa y beta del MHC-II se ensamblan asociadas a la cadena invariante (Ii / CD74). La cadena invariante inserta su segmento CLIP (Class II-associated invariant chain peptide) dentro del surco del MHC-II, impidiendo la unión prematura de péptidos citosólicos destinados a MHC-I ->

  • 1. El complejo MHC-II-Ii transita desde el Golgi hacia el compartimento endosomal tardío/lisosomal de carga (compartimento MIIC) ->

  • 1. En el MIIC, las catepsinas digieren la mayor parte de la cadena invariante, dejando únicamente el fragmento CLIP insertado en el surco ->

  • 1. La molécula no clásica semejante a MHC HLA-DM cataliza la disociación de CLIP, estabilizando el surco y permitiendo la inserción de los péptidos antigénicos exógenos con mayor afinidad termodinámica ->

  • 1. El complejo estable MHC-II-péptido es transportado a la membrana celular para su reconocimiento por linfocitos T CD4+.

Vía de Presentación Cruzada (Cross-Presentation)

Mecanismo especializado ejecutado de forma predominante por las células dendríticas convencionales de tipo 1 (cDC1, marcadas por CD141/BDCA-3 y XCR1 en humanos). Estas células internalizan antígenos proteicos extracelulares (procedentes de detritos de células infectadas por virus o células tumorales necróticas), los desvían desde la vacuola endocítica hacia el citosol celular, los procesan mediante el inmunoproteasoma y TAP, y los cargan en moléculas de MHC de clase I para presentarlos a linfocitos T citotóxicos vírgenes CD8+. Este proceso es indispensable para generar respuestas citotóxicas protectoras frente a virus que no infectan directamente a las células dendríticas y frente a neoplasias malignas.

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Ontogenia, Selección Clonal y Diferenciación Funcional Linfocitaria

Formulada conceptualmente por Sir Frank Macfarlane Burnet, la Teoría de la Selección Clonal postula que cada linfocito inmunocompetente expresa en su membrana un único tipo de receptor antigénico con una especificidad estereoquímica predeterminada, generado estocásticamente antes de cualquier contacto con el antígeno. Cuando un antígeno ingresa en el organismo, se une y selecciona a aquel clon preexistente cuyo receptor posea la complementariedad adecuada, induciendo su proliferación mitótica (expansión clonal) y diferenciación en células efectoras y de memoria.

Generación de la Diversidad: Recombinación V(D)J

La diversidad de los receptores TCR y BCR (superior a 10^11 combinaciones) se genera durante la ontogenia de linfocitos B en la médula ósea y linfocitos T en el timo mediante la recombinación somática dependiente de las recombinasas RAG-1 y RAG-2 (Recombination Activating Genes):

Cinética de la Recombinación V(D)J

• Paso 1: Reconocimiento y Escisión por el Complejo RAG:

  • Los loci genéticos de las inmunoglobulinas y del TCR contienen segmentos génicos discontinuos: Variable (V), Diversidad (D) (presentes en cadenas pesadas de Ig y cadenas beta/delta de TCR) y Unión o Joining (J), adyacentes a las regiones Constantes (C).

  • Flanqueando a cada segmento existen Secuencias Señal de Recombinación (RSS), integradas por un heptámero palindrómico conservado (5′-CACAGTG-3′) y un nonámero rico en AT (5′-ACAAAAACC-3′) separados por un espaciador de 12 o 23 pares de bases (regla de recombinación 12/23).

  • El complejo enzimático RAG-1/RAG-2 reconoce dos RSS compatibles (un espaciador 12 acoplado a uno 23), yuxtapone los segmentos diana e introduce una rotura de doble cadena en el ADN en la unión entre la secuencia codificante y el heptámero.

  • El grupo 3′-OH libre ataca nucleofílicamente al enlace fosfodiéster de la hebra opuesta, formando una estructura cerrada en horquilla covalente (hairpin) en los extremos codificantes y extremos romos fosforilados en las señales RSS.

• Paso 2: Procesamiento y Diversificación de las Uniones:

  • El complejo Ku70/Ku80 se une a los extremos del ADN y recluta a la proteína cinasa dependiente de ADN (DNA-PKcs), la cual fosforila y activa a la endonucleasa Artemis (DCLRE1C).

  • Artemis escinde asimétricamente la horquilla de ADN, generando extensiones monocatenarias que, al ser rellenadas complementariamente por polimerasas de ADN, introducen secuencias palindrómicas adicionales denominadas nucleótidos P.

  • La enzima desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT / DNTT) añade estocásticamente hasta 20 nucleótidos sintéticos no codificados en la línea germinal (nucleótidos N) en los extremos libres de las uniones de las cadenas pesadas de Ig y cadenas beta de TCR.

• Paso 3: Ligación y Reparación: Las enzimas de la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ: ADN polimerasas mu y lambda, complejo ADN ligasa IV / XRCC4 / Cernunnos-XLF) sellan covalentemente la unión codificante reorganizada.

Mutaciones con pérdida de función en los genes RAG1, RAG2, DCLRE1C (Artemis) o PRKDC (DNA-PKcs) impiden el ensamblaje de BCR y TCR, causando una ausencia total de linfocitos T y B maduros, lo que determina el desarrollo de una Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID de fenotipo T- B- NK+).

Ontogenia y Selección Tímica de Linfocitos T

Los progenitores linfoides T originados en la médula ósea migran hacia el timo para completar su maduración como timocitos:

• Fase Doble Negativa (DN1 a DN4): Los timocitos carecen de expresión de CD4 y CD8 (perfil CD4- CD8-). Durante el estadio DN2/DN3 reorganizan el locus del gen de la cadena beta del TCR. Si la recombinación es productiva, la cadena beta se ensambla con la cadena invariable sucedánea pT-alfa y CD3, formando el pre-TCR. La señalización del pre-TCR detiene la recombinación en el alelo homólogo (exclusión alélica) e induce proliferación mitótica, conduciendo al timocito al estadio Doble Positivo (DP: CD4+ CD8+).

• Selección Positiva (Corteza Tímica): Los timocitos DP reorganizan la cadena alfa del TCR y expresan el heterodímero maduro TCR alfa-beta. En la corteza tímica, interactúan con células epiteliales tímicas corticales (cTECs) que presentan péptidos propios en MHC-I y MHC-II. Aquellos timocitos cuyo TCR reconozca complejos MHC-péptido con una afinidad baja a moderada reciben señales de supervivencia (Bcl-2) y son seleccionados positivamente, definiendo su estirpe a células monopositivas (CD4+ si reconocieron MHC-II, o CD8+ si reconocieron MHC-I). Los timocitos que no muestran afinidad por el MHC propio mueren en un 90 a 95% por abandono metabólico (muerte por negligencia).

• Selección Negativa y Tolerancia Central (Médula Tímica): Los timocitos monopositivos migran a la médula tímica, donde contactan con células epiteliales tímicas medulares (mTECs) y células dendríticas tímicas. Las mTECs expresan constitutivamente el factor de transcripción nuclear AIRE (Autoimmune Regulator), el cual induce la transcripción ectópica de miles de antígenos específicos de tejidos periféricos distantes (como insulina pancreática, tiroglobulina tiroidea o proteína básica de mielina). Aquellos timocitos que reconozcan antígenos propios en la médula con una afinidad excesivamente alta reciben señales proapoptóticas (Bim) y son eliminados por deleción clonal (tolerancia central). Una fracción minoritaria de células CD4+ con afinidad intermedia por lo propio no muere, diferenciándose en linfocitos T reguladores naturales (nTreg CD4+ CD25+ FoxP3+).

Mutaciones autosómicas recesivas en el gen AIRE impiden la eliminación tímica de clones autorreactivos órgano-específicos, causando el síndrome de poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (síndrome APECED / APS-1).

Sinapsis Inmunológica y Activación del Linfocito T

La activación de un linfocito T virgen por una célula presentadora de antígeno profesional requiere la integración de tres señales moleculares obligatorias:

• Señal 1 (Reconocimiento Específico y Sinapsis Inmunológica): El TCR se une al complejo MHC-péptido y los correceptores CD4 o CD8 se acoplan a las regiones conservadas de MHC-II o MHC-I. Esta interacción organiza en la zona de contacto intercelular una estructura molecular concéntrica denominada sinapsis inmunológica o complejo de activación supramolecular (SMAC):

  • cSMAC (Central): Concentra los complejos TCR-CD3, correceptores CD4/CD8, moléculas coestimuladoras (CD28) y la tirosina cinasa Lck.

  • pSMAC (Periférico): Anillo concéntrico enriquecido en moléculas de adhesión integrínicas (LFA-1 interactuando con ICAM-1) que sellan mecánicamente la interfase intercelular.

  • dSMAC (Distal): Corona externa donde se segregan glucoproteínas voluminosas con actividad fosfatasa inhibidora, como CD45, cuya exclusión física del cSMAC previene la desfosforilación prematura de las cinasas activadoras.

• Señal 2 (Coestimulación Positiva y Supervivencia): Interacción entre CD28 en el linfocito T y las glucoproteínas CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) en la APC. La señalización a través de CD28 recluta a la cinasa PI3K y a la cinasa Akt/PKB, induciendo la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas (Bcl-xL y Bcl-2), estabilizando el ARNm de citocinas y potenciando la transcripción de interleucina 2 (IL-2) y la cadena alfa de su receptor de alta afinidad (CD25 / IL-2R-alfa). La estimulación exclusiva de la Señal 1 en ausencia de la Señal 2 conduce al linfocito T a un estado de incompetencia funcional denominado anergia clonal o a su eliminación por apoptosis.

• Puntos de Control Inmunológico Inhibidores (Checkpoints): Tras la activación, el linfocito T expresa receptores inhibidores de retroalimentación negativa:

  • CTLA-4 (CD152): Homólogo de CD28 que se une a CD80/CD86 con una afinidad y avidez de 20 a 100 veces superior a la de CD28, desplazándolo físicamente y reclutando fosfatasas intracelulares (SHP-2 y PP2A) que desfosforilan los componentes del TCR. Además, remueve a CD80/CD86 de la membrana de la APC mediante trans-endocitosis.

  • PD-1 (CD279): Receptor inhibidor que interactúa con sus ligandos PD-L1 (CD274) y PD-L2 (CD273). Sus motivos intracelulares ITIM e ITSM reclutan a la fosfatasa SHP-2, la cual desfosforila directamente a la cinasa Zap70, inhibiendo las señales del TCR y CD28 en tejidos periféricos inflamados y microambientes tumorales.

• Señal 3 (Instrucción y Polarización por Citocinas): El microambiente de citocinas determina el programa transcripcional de diferenciación efectora del linfocito T CD4+:

Subpoblaciones Efectoras de Linfocitos T Cooperadores (CD4+)

• Subpoblación Th1: Inducida por IL-12 e IFN-gamma. Activa STAT4 y promueve la expresión del factor de transcripción maestro T-bet (TBX21). Secretan IFN-gamma, IL-2 y TNF-alfa. Su función principal es la defensa frente a patógenos intracelulares (micobacterias, Listeria monocytogenes, virus y parásitos como Leishmania). El IFN-gamma se une al receptor IFN-gamma-R en macrófagos, activando la vía STAT1 y promoviendo el fenotipo M1 con producción de iNOS, intermediarios reactivos de oxígeno y enzimas fagolisosomales.

• Subpoblación Th2: Inducida por IL-4. Activa STAT6 y el factor de transcripción maestro GATA-3 (GATA3). Secretan IL-4 (que induce en linfocitos B el cambio de clase hacia IgE), IL-5 (diferenciación, maduración y activación de eosinófilos) e IL-13 (hipersecreción de moco por células caliciformes y aumento del peristaltismo). Coordinan la defensa antiparasitaria frente a helmintos y constituyen los mediadores fisiopatológicos de las enfermedades atópicas y alérgicas.

• Subpoblación Th17: Inducida por IL-6, TGF-beta, IL-1-beta e IL-23. Activa STAT3 y el factor de transcripción maestro ROR-gamma-t (RORC). Secretan IL-17A, IL-17F e IL-22. La IL-17 estimula la producción de CXCL8 y G-CSF en células estromales y epiteliales, induciendo el reclutamiento agudo de neutrófilos, mientras que la IL-22 estimula péptidos antimicrobianos e integridad epitelial. Defienden las mucosas frente a bacterias extracelulares y hongos (Candida albicans), estando implicadas en la patogénesis de enfermedades autoinmunes crónicas (psoriasis, espondilitis anquilosante).

• Subpoblación T Folicular (Tfh): Inducida por IL-6 e IL-21, mediada por el factor de transcripción Bcl-6 (BCL6). Expresan el receptor de quimiocinas CXCR5, lo que les permite migrar hacia los folículos linfoides y centros germinales en respuesta a la quimiocina CXCL13 producida por las células dendríticas foliculares (FDCs), proporcionando señales de supervivencia y selección (CD40L e IL-21) a los linfocitos B del centro germinal.

• Subpoblación T Reguladora (Treg inducida / iTreg): Diferenciada en presencia de TGF-beta e IL-2 bajo la dirección del factor maestro FoxP3 (FOXP3). Ejerce funciones inmunosupresoras mediante la secreción de citocinas antiinflamatorias (IL-10, TGF-beta, IL-35), el consumo metabólico competitivo de IL-2 mediante su receptor CD25 de alta afinidad, y la hidrólisis pericelular de ATP a adenosina inmunosupresora mediante las ectoenzimas CD39 y CD73.

Mecanismos Efectores de los Linfocitos T Citotóxicos (CD8+)

Los linfocitos T citotóxicos efectores reconocen péptidos extraños acoplados a MHC-I en células infectadas o tumorales. Tras el contacto, forman una sinapsis citotóxica polarizada y destruyen a la célula diana mediante dos vías:

• Vía de Exocitosis de Gránulos Citolíticos: Liberación polarizada de perforinas (que polimerizan formando poros en la membrana) y granzimas. La granzima B escinde la procaspasa-3 e hidroliza a la proteína citosólica Bid en tBid, la cual transloca a la mitocondria induciendo la oligomerización de Bax/Bak, liberación de citocromo c citosólico, formación del apoptosoma con Apaf-1 y activación de la caspasa-9 y caspasa-3 (apoptosis mitocondrial intrínseca). La granulisina ejerce toxicidad directa sobre membranas de bacterias intracelulares.

• Vía de Receptores de Muerte: Expresión en membrana del ligando de Fas (FasL / CD95L), el cual se une al receptor Fas (CD95) en la célula diana, induciendo la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC), el reclutamiento de FADD y la autoactivación de la procaspasa-8 y procaspasa-10 (apoptosis extrínseca).

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Activación del Linfocito B y Dinámica del Centro Germinal

Los linfocitos B pueden activarse de forma independiente de células T frente a polisacáridos capsulares repetitivos (antígenos T-independientes), produciendo una respuesta rápida de anticuerpos IgM de baja afinidad sin memoria prolongada. Para antígenos proteicos solubles (antígenos T-dependientes), la activación requiere la cooperación física con linfocitos T cooperadores (Tfh):

• Paso 1: Reconocimiento Primario e Internalización: El BCR se une al epítopo nativo del antígeno proteico. El complejo BCR-antígeno es internalizado por endocitosis mediada por receptor, procesado en compartimentos endosómicos y expuesto en la superficie celular acoplado a moléculas de MHC de clase II.

• Paso 2: Interacción B-T en el Borde Folicular: El linfocito B incrementa la expresión de CCR7 y migra hacia la interfase del folículo linfoide con la zona T del ganglio. Allí interactúa con un linfocito T colaborador activado con especificidad para el mismo complejo antigénico mediante el acoplamiento MHC-II-péptido con el TCR y la interacción coestimuladora entre CD40 (en el linfocito B) y CD40L (CD154) (sobreexpresado en el linfocito T).

• Paso 3: Reacción del Centro Germinal:

  • Zona Oscura (Proliferación e Hipermutación Somática): Los linfocitos B en proliferación rápida (centroblastos) expresan intensamente la enzima citoplasmática desaminasa de citidina inducida por activación (AID / AICDA). La enzima AID cataliza la desaminación de citosina a uracilo en las regiones variables hipervariables (CDRs) de los genes de inmunoglobulinas. La reparación propensa a error de estos residuos introduce mutaciones puntuales a una tasa 10^6 veces superior a la tasa basal genómica (hipermutación somática), diversificando la afinidad del BCR.

  • Zona Clara (Selección por Afinidad y Cambio de Clase): Los centrocitos compiten por unirse a antígenos nativos expuestos en la superficie de las células dendríticas foliculares (FDCs) en forma de inmunocomplejos. Aquellos centrocitos que adquirieron mutaciones con mayor afinidad capturan el antígeno de forma preferente y reciben señales de rescate antiapoptótico de las células Tfh mediante CD40L e IL-21 (maduración de la afinidad). Los centrocitos con baja afinidad o autorreactivos mueren por apoptosis.

  • Recombinación del Cambio de Isotipo (CSR / Class Switch Recombination): Mediada por la enzima AID, la cual introduce roturas bicatenarias en las regiones de cambio (switch) no codificantes situadas delante de los genes de las regiones constantes (C-mu, C-gamma, C-alfa, C-épsilon). Bajo el influjo de las citocinas secretadas por las células Tfh (IFN-gamma induce el cambio a IgG1/IgG3; IL-4 a IgE e IgG4; TGF-beta e IL-21 a IgA), el segmento genómico intermedio se escinde, empalmando la región variable reorganizada con el nuevo gen de región constante sin modificar la especificidad del paratopo.

• Paso 4: Diferenciación Terminal: Los centrocitos de alta afinidad seleccionados abandonan el centro germinal diferenciados en células plasmáticas de vida media larga (fenotipo CD138+ CD38+ CD19- BLIMP-1+), las cuales migran a la médula ósea secretando anticuerpos monoclonales de alta afinidad durante años, y en linfocitos B de memoria (CD27+), que recirculan entre órganos linfoides secundarios preparados para responder ante la reexposición antigénica.

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Compartimentación Tisular Especializada: Mucosas (MALT) vs. Piel (SALT)

El sistema inmunitario organiza sus defensas en subsistemas adaptados a las características biofísicas de los tejidos:

Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT)

El MALT comprende el tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal (GALT), bronquial (BALT) y nasofaríngeo (NALT). El GALT concentra más del 70% de los linfocitos totales del cuerpo humano y produce diariamente entre 3 y 5 gramos de IgA secretora.

• Microarquitectura Anatómica: Integrado por estructuras linfoides organizadas (placas de Peyer en el íleon terminal, folículos linfoides aislados y apéndice cecal) e infiltrados difusos distribuidos en la lámina propia y en el compartimento intraepitelial.

• Células M (Microfold): Células epiteliales especializadas carentes de microvellosidades rígidas y de manto grueso de glucocáliz en el epitelio asociado al folículo de las placas de Peyer. Poseen invaginaciones basolaterales en forma de bolsa donde residen linfocitos y células dendríticas, realizando la transcitosis vesicular activa de antígenos luminales y microorganismos intactos hacia las células dendríticas subepiteliales para el cebado inmune.

• Linfocitos Intraepiteliales (IELs): Intercalados entre los enterocitos (1 IEL por cada 6 a 10 enterocitos). La mayoría son linfocitos T citotóxicos CD8+, con una elevada proporción de receptores TCR gamma-delta y homodímeros CD8-alfa-alfa. Patrullan la barrera epitelial, expresan receptores de estrés (NKG2D) y eliminan selectivamente enterocitos dañados o infectados mediante perforina/granzima preservando la monocapa celular.

• Secreción y Transcitosis de IgA Dimérica: Los plasmocitos de la lámina propia sintetizan dímeros de IgA unidos por una cadena J. La IgA dimérica se une al receptor polimérico de inmunoglobulinas (pIgR) en el polo basolateral del enterocito, es transcitada en vesículas y liberada en la luz intestinal como IgA secretora (sIgA) unida al componente secretor, ejerciendo neutralización inmunológica luminal no inflamatoria.

Sistema Inmunitario Cutáneo (SALT)

El SALT está adaptado a la protección en un entorno epitelial queratinizado seco:

• Células de Langerhans Epidérmicas: Células dendríticas inmaduras de linaje monocítico-embrionario situadas en el estrato espinoso de la epidermis. Se identifican histológicamente por la presencia de gránulos citoplasmáticos de Birbeck en microscopía electrónica y la expresión de la lectina langerina (CD207) y CD1a. Capturan antígenos cutáneos y migran por los vasos linfáticos aferentes hacia los ganglios linfáticos drenantes como células dendríticas maduras interdigitantes.

• Células Dendríticas Dérmicas: Localizadas en la dermis papilar y reticular (subpoblaciones CD1c+ y CD141+), encargadas del procesamiento antigénico y presentación a linfocitos T perivasculares.

• Linfocitos T Residentes de Memoria Cutánea (TRM): La piel humana alberga más de 2 x 10^10 linfocitos T. Los linfocitos T con tropismo cutáneo expresan el antígeno linfocitario cutáneo (CLA) (ligando de selectina E) y los receptores de quimiocinas CCR4 y CCR10. En el tejido, se diferencian en células T de memoria residente tisular (TRM, marcadas por CD69 y la integrina alfa-E-beta-7 CD103), las cuales residen de forma permanente ancladas en la epidermis y dermis durante décadas, proporcionando defensa adaptativa inmediata localizada en caso de reingreso del patógeno.

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Dinámica Temporal, Fases y Memoria Inmunológica Integrada

La respuesta adaptativa frente a un desafío antigénico primario se organiza en una secuencia de cinco fases dinámicas y temporales:

• Fase 1: Reconocimiento del Antígeno: Las células dendríticas capturan el antígeno en los tejidos periféricos, maduran (aumentando la expresión de CCR7, MHC y moléculas coestimuladoras) y migran por la linfa aferente a la zona T del ganglio linfático drenante, donde presentan los complejos MHC-péptido a los linfocitos T vírgenes que recirculan a través de las vénulas de endotelio alto (HEV) mediadas por L-selectina (CD62L) y CCR7.

• Fase 2: Activación y Expansión Clonal: La integración de las tres señales de activación induce una cascada transcripcional que desencadena la secreción autocrina de IL-2 y la entrada en ciclo celular activo. Los clones específicos sufren una multiplicación exponencial: un solo linfocito T CD8+ precursor puede generar más de 50,000 células hijas en un plazo de 7 días, con un tiempo de duplicación celular de 6 a 8 horas.

• Fase 3: Fase Efectora y Eliminación del Patógeno: Los linfocitos T efectores diferenciados disminuyen la expresión de CD62L y CCR7, aumentan la expresión de integrinas inflamatorias (VLA-4) y receptores de quimiocinas de tejido inflamado (CXCR3, CCR5), abandonando los órganos linfoides a través del conducto torácico hacia la circulación sanguínea y migrando a los focos de infección tisular para ejecutar la destrucción del patógeno mediante citotoxicidad celular (CD8+) o activación de fagocitos (CD4+).

• Fase 4: Contracción y Homeostasis: Una vez erradicado el antígeno, cesa la estimulación tónica del TCR y los niveles de citocinas de supervivencia (IL-2) caen drásticamente. El 90 a 95% de las células efectoras mueren por apoptosis inducida por privación de factores tróficos (activación de la proteína proapoptótica Bim en la vía mitocondrial intrínseca) y mediante muerte celular inducida por activación (AICD) a través de la vía extrínseca de receptores de muerte (interacción FasL-Fas / CD95L-CD95). Los cuerpos apoptóticos son depurados sin inflamación por macrófagos tisulares.

• Fase 5: Generación y Mantenimiento de la Memoria Inmunológica: El 5 a 10% remanente de los linfocitos seleccionados sobrevive a la fase de contracción y se diferencia en el compartimento de células T y B de memoria. Su supervivencia a largo plazo (décadas) es totalmente independiente de la presencia del antígeno original y se mantiene mediante una proliferación homeostática basal lenta impulsada por las citocinas estromales interleucina 7 (IL-7) e interleucina 15 (IL-15). Se distinguen tres subpoblaciones funcionales de linfocitos T de memoria:

  • Células T de Memoria Central (TCM): Perfil fenotípico CD62L+ CCR7+ CD45RO+. Residen y patrullan predominantemente los órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos y bazo). Poseen una capacidad citotóxica inmediata baja, pero una altísima capacidad proliferativa y diferenciación masiva a células efectoras tras la reexposición antigénica.

  • Células T de Memoria Efectora (TEM): Perfil fenotípico CD62L- CCR7- CD45RO+. Recirculan continuamente entre la sangre periférica, los tejidos no linfoides periféricos y las mucosas. Poseen una dotación preformada de perforinas, granzimas y citocinas efectoras (IFN-gamma), ejerciendo funciones citotóxicas rápidas e inmediatas en el sitio de invasión tisular.

  • Células T de Memoria Residente Tisular (TRM): Perfil CD62L- CCR7- CD69+ CD103+. No recirculan en sangre periférica; residen de forma permanente ancladas en epitelios de barrera (piel, pulmón, tracto gastrointestinal y genital) y proporcionan una barrera de defensa adaptativa inmediata de primera línea contra reinfecciones homólogas.

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Correlatos Fisiopatológicos e Inmunopatología Clínica

Las alteraciones genéticas o adquiridas en los componentes celulares y moleculares de la respuesta inmune innata y adaptativa ilustran la especificidad de cada mecanismo biológico:

• Inmunodeficiencias de la Inmunidad Innata:

  • Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD): Mutaciones recesivas ligadas al cromosoma X en el gen CYBB (que codifica a gp91phox) o autosómicas en CYBA, NCF1 o NCF2, que impiden el ensamblaje de la enzima NADPH oxidasa fagocítica. Los neutrófilos son incapaces de generar el anión superóxido y peróxido de hidrógeno durante el estallido respiratorio, predisponiendo a infecciones piógenas recurrentes y formación de granulomas por microorganismos productores de catalasa (Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Aspergillus fumigatus).

  • Deficiencia de Adhesión Leucocitaria de Tipo 1 (LAD-1): Mutación autosómica recesiva en el gen ITGB2 que codifica la cadena beta-2 (CD18) de las integrinas (LFA-1, Mac-1). Impide la adhesión firme de los leucocitos al endotelio vascular, manifestándose clínicamente por retraso en la caída del cordón umbilical, leucocitosis neutrofílica extrema en sangre periférica e infecciones bacterianas necróticas graves de piel y mucosas con ausencia total de formación de pus.

  • Síndrome de Chediak-Higashi: Mutación autosómica recesiva en el gen regulador del tráfico lisosomal LYST, provocando la formación de gránulos gigantes anormales en neutrófilos, monocitos y células NK con fusión defectuosa del fagosoma con el lisosoma, albinismo oculocutáneo parcial, diátesis hemorrágica y neutropenia progresiva.

  • Deficiencias del Sistema del Complemento: Las deficiencias tempranas de la vía clásica (C1q, C1r, C1s, C4, C2) alteran la depuración de inmunocomplejos y restos apoptóticos, predisponiendo de forma marcada al desarrollo de lupus eritematoso sistémico. Las deficiencias de los componentes del complejo de ataque a la membrana terminal (C5, C6, C7, C8, C9) condicionan una susceptibilidad selectiva extrema a infecciones invasivas diseminadas por bacterias del género Neisseria (Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae).

• Inmunodeficiencias de la Inmunidad Adaptativa:

  • Agammaglobulinemia Ligada al X (Enfermedad de Bruton): Mutación en el gen BTK (tirosina cinasa de Bruton) que detiene la diferenciación de linfocitos B en el estadio pro-B a pre-B en la médula ósea. Cursa con ausencia casi total de linfocitos B circulantes (CD19+), ausencia de centros germinales e hipogammaglobulinemia profunda de todas las clases de inmunoglobulinas, con susceptibilidad a bacterias extracelulares encapsuladas.

  • Síndrome de Hiper-IgM Ligado al X: Mutación en el gen CD40LG (CD154) expresado en linfocitos T cooperadores. Impide la interacción con CD40 en células B, bloqueando el cambio de isotipo y la hipermutación somática. Los pacientes presentan niveles normales o elevados de IgM sérica pero ausencia de IgG, IgA e IgE, asociando infecciones sinopulmonares y oportunistas por Pneumocystis jirovecii.

  • Inmunodeficiencia Combinada Grave Ligada al X (X-SCID): Mutación en el gen IL2RG que codifica la cadena gamma común (gamma-c / CD132) compartida por los receptores de citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Provoca un fenotipo T- B+ NK- por ausencia de señalización trófica de IL-7 (vital para precursores T) e IL-15 (vital para células NK).

• Intervenciones Inmunofarmacológicas y Anticuerpos Monoclonales: La comprensión molecular de la respuesta inmune ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas: inhibidores de puntos de control inmunitario (checkpoint inhibitors) dirigidos contra CTLA-4 (ipilimumab) o PD-1 / PD-L1 (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab) que reactivan la citotoxicidad de linfocitos T CD8+ agotados frente a neoplasias malignas; y anticuerpos monoclonales biológicos neutralizantes de citocinas proinflamatorias como anti-TNF-alfa (infliximab, adalimumab) y anti-IL-6R (tocilizumab) utilizados en el control de enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas.

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Tabla Comparativa Técnica: Inmunidad Innata vs. Inmunidad Adaptativa

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Preguntas Frecuentes (FAQ)

¿Cuál es la diferencia mecanística principal entre el reconocimiento antigénico del BCR y del TCR?

El receptor del linfocito B (BCR) reconoce antígenos nativos solubles o particulados en su conformación tridimensional intacta (incluyendo proteínas, polisacáridos, lípidos y ácidos nucleicos) sin requerir procesamiento enzimático ni moléculas accesorias de presentación. Por el contrario, el receptor del linfocito T clásico (TCR alfa-beta) es incapaz de unirse a macromoléculas tridimensionales intactas; reconoce exclusivamente fragmentos peptídicos lineales cortos degradados intracelularmente y expuestos dentro del surco de unión de una molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC/HLA) propia expresada en la membrana celular.

¿En qué consiste el fenómeno de presentación cruzada (cross-presentation) y cuál es su relevancia biológica?

La presentación cruzada es una vía molecular especializada ejecutada principalmente por células dendríticas convencionales de tipo 1 (cDC1), mediante la cual antígenos proteicos extracelulares fagocitados o endocitados (derivados de células necróticas infectadas por virus o células tumorales) escapan del compartimento endosomal hacia el citosol celular. Allí son degradados por el inmunoproteasoma, transportados por el complejo TAP al retículo endoplásmico rugoso y cargados en moléculas de MHC de clase I para su presentación directa a linfocitos T CD8+ vírgenes, lo que resulta imprescindible para generar inmunidad celular citotóxica frente a patógenos que no infectan directamente a las células dendríticas y frente a tumores malignos.

¿Cómo previene la inmunoglobulina A secretora la inflamación destructiva en las superficies mucosas?

La inmunoglobulina A secretora (sIgA) dimérica ejerce una función de exclusión inmunológica no inflamatoria en las luces epiteliales uniéndose a toxinas bacterianas, adhesinas y partículas víricas para impedir físicamente su anclaje a las células epiteliales. Debido a la conformación estructural de su región constante Fc-alfa, la sIgA es incapaz de reclutar y activar el complejo C1q del sistema del complemento por la vía clásica y posee baja afinidad de unión por receptores Fc-gamma activadores, lo que permite neutralizar y eliminar patógenos luminales sin desencadenar cascadas inflamatorias citotóxicas destructivas en las frágiles barreras mucosas.

¿Por qué los pacientes con quemaduras térmicas extensas presentan un riesgo elevado de sepsis bacteriana?

La piel intacta proporciona una barrera física estratificada impermeable junto a un manto lipídico ácido bactericida rico en ácidos grasos libres y péptidos antimicrobianos (defensinas y catelicidinas). La destrucción térmica masiva del estrato córneo y la epidermis no solo anula esta contención mecánica y química inmediata, sino que destruye la microcirculación local tisular y agota las poblaciones leucocitarias residentes (células de Langerhans y macrófagos dérmicos), permitiendo la colonización rápida, invasión profunda y diseminación hematógena sistémica de patógenos oportunistas como Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus.

¿Cuál es la base molecular de la inmunodeficiencia combinada grave por mutación en los genes RAG1 o RAG2?

Las proteínas RAG-1 y RAG-2 integran el complejo enzimático de recombinasa somática responsable de reconocer las secuencias señal de recombinación (RSS) e introducir las roturas bicatenarias dirigidas en el ADN genómico durante la recombinación V(D)J. Las mutaciones con pérdida de función en los genes RAG1 o RAG2 bloquean por completo la capacidad celular de reorganizar y ensamblar los segmentos génicos que codifican las regiones variables de los receptores TCR (en linfocitos T) y BCR (en linfocitos B). Esto detiene irreversiblemente la ontogenia linfoide en los estadios iniciales de pro-T y pro-B, causando una ausencia total de linfocitos T y B maduros circulantes (fenotipo T- B- NK+), lo que expone al lactante a infecciones oportunistas graves y mortales en los primeros meses de vida.