Exposición a la TARGA y marcadores plasmaticos de inflamacion y disfuncion endotelial en niños infectados por VIH

Este artículo es parte de la tesis doctoral de María Guzmán-Fulgencio.

OBJETIVO

Evaluar la influencia de la exposición a la TARGA sobre los marcadores metabólicos, de inflamación y de disfunción endotelial en niños infectados por el VIH.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio de seguimiento retrospectivo multicéntrico con 40 niños con infección vertical por el VIH, procedentes de la cohorte pediátrica española de VIH (CoRISpe) y del Biobanco Español de VIH del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid [1]. El estudio fue aprobado por los comités éticos de los hospitales.

En este estudio se analizaron dos grupos de niños infectados por VIH-1:

a) Grupo de moderada exposición a la TARGA (ME-TARGA): Niños no tratados previamente con IP y que inician TARGA. Los criterios de inclusión en nuestro estudio fueron: a)> 2 años de edad; b) inicio de TARGA con IP (La iniciación de la TARGA fue definida como la primera vez que los niños tomaron un IP con dos o más antirretrovirales adicionales), y c) 4 años de seguimiento desde el momento que inician TARGA. Este grupo de niños VIH estuvo 48 meses expuesto al TARGA. En este grupo se analizan dos puntos determinados del seguimiento: inicio de la TARGA (muestra basal) y el de 4 años en TARGA (muestra final).

b) Grupo alta exposición a la TARGA (AE-TARGA): Niños que han tomado alguna vez TARGA con IP y que actualmente están en TARGA de rescate con LPV/r. Los criterios de inclusión fueron: a) >2 años de edad; b) tratamiento previo con TARGA de al menos 2 años y con registros de fracaso virológico en tratamientos con IP o INNRT; c) comienzo de terapia de rescate TARGA con LPV/r; d) 4 años de seguimiento desde el momento que inician TARGA de rescate con LPV/r. El inicio de la TARGA con LPV/r se define como la primera vez que niños tomaron LPV/r con dos o más antirretrovirales. En este grupo se analizan dos puntos determinados del seguimiento: inicio de la TARGA de rescate con LPV/r (muestra basal) y el de 4 años en TARGA de rescate con LPV/r (muestra final).

En este estudio se analizaron marcadores de la infección VIH (%CD4+, carga viral de VIH), citocinas proinflamatorias (IL-6 e IL-8), marcadores de inflamación (PAI-1, sTNF-R1 y MCP-1), marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectina, sP-selectina y sCD40L) y marcadores metabólicos (glucosa, insulina, HOMA, leptina, péptido C, colesterol y triglicéridos).

RESULTADOS

1. CARACTERÍSTICAS DE NIÑOS INFECTADOS CON VIH-1.

No se encontraron diferencias en las características demográficas y clínicas de partida entre niños VIH-infectados del grupo ME-TARGA (moderada exposición a TARGA) y el grupo AE-TARGA (alta exposición a TARGA) (Tabla 1).

Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales de la cohorte de niños infectados verticalmente con VIH en TARGA.

Características ME-TARGA AE-TARGA p-valor
No. 21 19
Edad (años) (a) 9,4 (5,5; 12,3) 9,1 (4,9; 13,4) 0,768
Género (masculino) (b) 6 (28,6) 10 (52,6) 0,196
Valores antropométricos (a)
Z-valores Peso -0,05 (-1; 0,7) -0,34 (-1; -0,01) 0,424
Z-valores Altura -0,2 (-2,1; 0,4) -0,52 (-1,63; 0,63) 0,794
Z-valores IMC -0,1 (-0,4; 0,8) -0,23 (-0,7; 0,75) 0,800
Cambios en distribución grasa (b)
Valores lipoatrofia >=2 6 (28,5) 7 (36,8) 0,357
Valores lipohipertrofia >=2 7 (33,3) 6 (31,5) 0,408
Valores lipodistrofia >=2 10 (47,6) 9 (47,3) 0,409
Categoría clínica (CDC) (b) 0,900
A 2 (9,5) 3 (15,8)
B 5 (23,8) 4 (21,1)
C 14 (66,7) 12 (63,2)
Categoría immune (CDC) (b) 1,000
1 (>=25%) 4 (19) 3 (15,8)
2 (15-24%) 2 (9,5) 2 (10,5)
3 (<15%) 15 (71,4) 14 (73,7)

Valores expresados en (a) mediana (P25; P75) y (b) valor absoluto (porcentaje). Abreviaturas: ME-TARGA: grupo de moderada exposición a TARGA; AE-TARGA: grupo alta exposición a la TARGA; Z-valor: valor antropométrico(x) –media /desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; CDC: Centro de control y prevención de la enfermedad.

Sin embargo, si encontramos diferencias significativas en diversas características relacionadas con la terapia antirretroviral. Los niños del grupo AE-TARGA tuvieron más tiempo de exposición a drogas antirretrovirales, destacando los IP y INNRT. Sin embargo, la incidencia de lipodistrofia al final del periodo de estudio fue similar y cercana al 50% en los dos grupos de estudio (Tabla 2).

Tabla 2. Características de la terapia antirretroviral y lipodistrofia de los niños VIH-infectados en TAR antes y en el momento basal.

Características ME-TARGA AE-TARGA p-valor
TAR antes del momento basal (b) <0.001
Monoterapia (MT) 2 (9,5) 0 (0)
Terapia Combinada (TC) 5 (23,8) 0 (0)
MT + TC 14 (66,7) 1 (5,3)
TARGA 0 (0) 18 (94,7)
Tiempo (meses) en TAR antes del momento basal (a)
MT 20,9 (5,8; 37,5) 21,1 (14,1; 32,7) 0,867
TC 19,4 (9,8; 31,3) 34 (25,7; 58,5) 0,008
TARGA 30,3 (25; 40,6)
INRT 30,9 (26,3; 43,4) 58,4 (46,4; 70,2) <0,001
INNRT 18,5 (12; 25,6)
IP 29 (25; 35,1)
Regimen TARGA (b)
INRT
AZT 5 (23,8) 0 (0) 0,049
ddI 4 (19) 6 (31,6) 0,473
d4T 16 (76,2) 13 (68,4) 0,727
3TC 17 (81) 6 (31,6) 0,003
ABV 0 (0) 7 (36,8) 0,003
IP
NFV 10 (47,6) 0 (0) 0,001
IDV 5 (23,8) 0 (0) 0,049
RTV 1 (4,8) 0 (0) 1,000
INNRT
EFV 5 (23,8) 5 (26,3) 1,000
NVP 0 (0) 1 (5,3) 0,475
TARGA 0,002
2 INRT + 1 IP 16 (76,2) 13 (68,4)
2 INRT + 1 INNRT 5 (23,8) 0 (0)
2 INRT + 1 IP + 1 INNRT 0 (0) 6 (31,6)
2 años después de la iniciación de TAR 0.117
Mismo régimen que el TARGA inicial (b) 9 (42,9) 14 (73,7)
Un cambio de régimen 9 (42,9) 3 (15,8)
Dos cambios de régimen 3 (14,3) 2 (10,5)
Al final del TAR 0,090
Mismo régimen que el TARGA inicial (b) 5 (23,8) 10 (52,6)
Un cambio de régimen 11 (52,4) 4 (21,1)
Dos o tres cambios de régimen 5 (23,8) 5 (26,3)
Cambios anormales en tejido adiposos al final de TAR (b)
Valores lipoatrofia >=2 6 (28,5) 7 (36,8) 0,357
Valores lipohipertrofia >=2 7 (33,3) 6 (31,5) 0,408
Valores lipodistrofia >=2 10 (47,6) 9 (47,3) 0,409

Valores expresados en (a) mediana (P25; P75) y (b) valor absoluto (porcentaje). Abreviaturas: ME-TARGA: grupo de moderada exposición a TARGA; AE-TARGA: grupo alta exposición a la TARGA; TAR: terapia antirretroviral; MT: monoterapia; TC: terapia combinada; TARGA: terapia antirretroviral de gran actividad; INRT: inhibidores análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa; INNRT: inhibidores no análogos de nucleósidos de la retrotranscritasa; IP: inhibidor de proteasa; AZT: zidovudina; ddl: didanosina; d4T: stavudina; 3TC: lamivudina; ABV: abacavir; NFV: nelfinavir; IDV: indinavir; RTV: ritonavir; EFV; efavirenz; NVP: nevirapina.

2. EVOLUCIÓN DE LOS MARCADORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN SANGRE PERIFÉRICA.

Cuando analizamos los marcadores VIH, encontramos un incremento en los valores de CD4+/microL durante la TARGA aunque sólo fue estadísticamente significativa en el grupo con terapia ME-TARGA (p=0.044) (Figura 1A). Sin embargo, los valores ARN-VIH en plasma tuvieron un descenso más significativo en el grupo de AE-TARGA (p=0.001) posiblemente debido al uso de LPV/r en la terapia de rescate utilizada (Figura 1B).

En cuanto a los citocinas proinflamatorias, se observó un descenso de los valores de IL-6 y de IL-8 durante el seguimiento de los dos grupos de estudio aunque solo fue estadísticamente significativo en el grupo ME-TARGA posiblemente debido al mayor grado de activación inmunológica basal de los pacientes de este grupo (Figura 1C&D). Cuando se compara el grupo ME-TARGA a tiempo cero (T0) y el grupo AE-TARGA al final del seguimiento (TF) se observó una disminución en los valores de IL-6 e IL-8 (p<0.001 y p=0.033 respectivamente) en niños con un largo periodo de tiempo en TARGA (AE-TARGA)(Figura 1C&D).

Figura 1. Diagramas de cajas que ilustran la distribución en sangre periférica de células CD4+, de ARN viral y de los valores de IL-6 e IL-8 en plasma durante el seguimiento de niños VIH-infectados verticalmente. Abreviaturas: ME-TARGA, grupo de moderada exposición a TARGA; AE-TARGA, grupo alta exposición a la TARGA; TARGA: terapia antirretroviral de gran actividad; ARN: ácido ribonucleico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; IL: interleuquina; p: p valor.

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En los marcadores metabólicos se observó un incremento de los valores de insulina, HOMA y trigliceridos dentro del grupo AE-TARGA (Figura 2). Al comparar grupo ME-TARGA a T0 y el grupo AE-TARGA a TF se encontró que los valores de colesterol estuvieron elevados después de un largo periodo de tiempo en TARGA (AE-TARGA) (Figura 2).

Figura 2. Diagramas de cajas que ilustran la distribución en plasma de los valores de insulina, HOMA, colesterol y triglicéridos durante el seguimiento de niños infectados verticalmente con VIH-1. Abreviaturas: ME-TARGA, grupo de moderada exposición a TARGA; AE-TARGA, grupo alta exposición a la TARGA; TARGA: terapia antirretroviral de gran actividad; HOMA: índice de resistencia a la insulina; p: p valor.

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En los marcadores de disfunción endotelial encontramos un incremento significativo de los valores de sTNF-R1, sP-selectina, y sCD40L dentro del grupo ME-TARGA y AE-TARGA (Figura 3). Al comparar grupo ME-TARGA a T0 y el grupo AE-TARGA a TF se observó que los valores de sTNF-R1, PAI-1 sVCAM-1, sICAM-1, sP-selectina, y sCD40L estuvieron incrementados después de un largo periodo de tiempo en TARGA (AE-TARGA) (p=0.005) (Figura 3).

Figura 3. Diagramas de cajas que ilustran la distribución en plasma de los valores del sTNF-R1, PAI-1; sVCAM-1, sICAM-1, sP-selectina y sCD40L durante el seguimiento niños VIH-infectados verticalmente. Abreviaturas: sTNF-R1: receptor soluble del factor de necrosis tumoral 1; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; sICAM-1: molécula de adhesión intercelular soluble 1; sVCAM-1: molécula de adhesión vascular soluble 1; sP-selectina: selectina plaquetaria soluble; sCD40L: ligando de CD40 soluble.

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DISCUSIÓN

Los vínculos patogénicos entre del VIH, tratamiento antirretroviral y aterogénesis están también bajo un gran debate en el VIH pediátrico y es difícil separar los efectos de la propia infección VIH y los efectos secundarios de la terapia antirretroviral. En este estudio en niños VIH se encontró que la exposición elevada a la TARGA ayuda a controlar la carga viral VIH y la recuperación de T-CD4+, junto con una disminución de los valores de citoquinas inflamatorias (IL-6 e IL-8) que forman parte de la inmunidad innata. Sin embargo, en estos pacientes se observo un incremento de los valores de los marcadores del síndrome metabólico (resistencia a la insulina y lípidos) y de inflamación y disfunción endotelial (sTNF-R1, PAI-1, sVCAM-1, sICAM-1, sP-selectina y sCD40L).

Tal como se ha publicado anteriormente en otros trabajos, la TARGA se asocia a reconstitución inmune con valores elevados de CD4+/uL y control de la carga viral VIH [2, 3], dos factores implicados en la activación inmune en pacientes infectados por VIH [4, 5]. Las mejoras en los valores de estos dos marcadores VIH podría ser la causa de la disminución de los valores plasmáticos de IL-6 e IL-8 después de un largo periodo en TARGA. Si bien, estas dos citocinas (IL-6 e IL-8) se han asociado con el síndrome metabólico y riesgo cardiovascular en pacientes sin infección por el VIH [6, 7], se pensó que los cambios observados en sangre periférica en los niños incluidos en el estudio están más influidos por la infección por el VIH que por el tratamiento en sí. Haissman y colaboradores afirmaron que la replicación del VIH es el promotor más importante de la activación inmune y demostraron la importancia del TARGA en la reducción de la activación inmune y la replicación viral [4]. De hecho, la TARGA llevó a una disminución en todas las citocinas a valores cercanos a los de las personas no infectadas por VIH [4]. Sin embargo, los valores de citocinas inflamatorias no se normalizan completamente y están por encima de los valores encontrados en los controles sanos [8], lo que sugiere que hay una inflamación en curso a pesar de una carga viral VIH indetectable. Por tanto, la IL-6 e IL-8 serían citocinas que forman parte de la respuesta inmune innata contra el VIH y el efecto de la TARGA reduce la activación inmune y sus valores en sangre periférica.

Por otra parte, el tratamiento de niños infectados por VIH con IP conduce al desarrollo de resistencia a la insulina, dislipidemia y lipodistrofia [9-12]; las cuales se han asociado con un mayor riesgo cardiovascular en niños infectados con VIH [13]. En el estudio discutido en esta sección hay un aumento de los marcadores del síndrome metabólico y riesgo cardiovascular asociado principalmente a alta exposición a la TARGA, aunque tanto el grupo ME-TARGA y el grupo de AE-TARGA tuvieron tasas similares de lipodistrofia al final del estudio. Estos datos sugieren que la alta exposición a la TARGA se asocia con la aparición de las características iniciales del síndrome metabólico aunque también hay que tener en cuenta que los niños incluidos en el grupo AE-TARGA tuvieron mayor tiempo de exposición a IP.

La disfunción endotelial es el primer evento del proceso de la aterosclerosis y un fuerte predictor de futuros eventos cardiovasculares [14]. En estudios anteriores, los valores de marcadores de riesgo cardiovascular fueron significativamente más altos en adultos infectados por VIH que en controles sanos y disminuyeron en respuesta a corto plazo a TARGA [15, 16]. Sin embargo, en el estudio discutido en esta sección, se encontró que la alta exposición a la TARGA, especialmente cuando supera los 72 meses (grupo AE-TARGA), se asocia a un aumento de los marcadores de inflamación y disfunción endotelial en sangre periférica.

Como ya se ha discutido en el apartado anterior, un aumento de marcadores inflamatorios (sTNF-R1 y PAI-1) se ha asociado con el síndrome metabólico y aumento del riesgo cardiovascular [17-19]; y con disfunción endotelial y enfermedad cardiovascular en pacientes infectados por VIH [20, 21]. Parece que la TARGA es el principal factor que afecta a estos marcadores de inflamación (sTNF-R1 y PAI-1) y que la activación inmunitaria causada por la infección por el VIH queda en un segundo plano. Los fármacos antirretrovirales podrían dañar los adipocitos e interferir en el metabolismo lipídico [22], conduciendo a la liberación excesiva de citoquinas pro-inflamatorias induciendo alteraciones en el metabolismo de glúcidos, y disfunción endotelial [19, 23].

Se observó también un aumento de los marcadores de lesión endotelial (sICAM-1 y sVCAM-1) y de lesión de plaquetas (sP-selectina y sCD40L) con la exposición a la TARGA. Los valores aumentados de estos marcadores de lesión endotelial se asocian al síndrome metabólico y la inflamación [24, 25] y con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular [26] y a peor pronóstico en pacientes VIH [27]. Además, los marcadores plaquetarios (sP-selectina y sCD40L) se asocian con la activación de plaquetas [28], así como con inflamación y disfunción endotelial y resistencia a la insulina [28-30], y con un mayor riesgo cardiovascular. Los datos del estudio discutido en esta sección apoyarían la hipótesis de que la TARGA se asocia con el desarrollo de problemas cardiovasculares en pacientes VIH [31, 32].

CONCLUSIÓN

La TARGA se asocia a valores elevados de marcadores indirectos de riesgo cardiovascular en niños monoinfectados por VIH. La exposición a la TARGA durante un periodo elevado de tiempo se asocia a un mejor control de la replicación VIH y recuperación del estado inmunológico del paciente, pero también a valores elevados de los marcadores indirectos de riesgo cardiovascular como los marcadores metabólicos (HOMA, triglicéridos y colesterol) inflamatorios (sTNF-R1, PAI-1) y de disfunción vascular y plaquetaria (sVCAM-1, sICAM-1, sP-selectina y sCD40L).

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