En paralelo a la diferenciación del linfocito T, comienza el desarrollo del linfocito B en el hígado fetal antes de la 7ª semana de gestación. Las células madre CD34 del hígado fetal se siembran en la médula ósea de las clavículas en la 8ª semana de vida embrionaria y en la de los huesos largos en la 10ª semana. Se han definido fases independientes del antígeno del desarrollo del linfocito B [1] de acuerdo con las proteínas superficiales que expresan las células y con los patrones de reordenamiento de genes del receptor para el antígeno o “receptor de células B” (BCR o B cell receptor), la inmunoglobulina (Ig) (Figura 3). Existen cinco isotipos de inmunoglobulinas, IgM, IgG, IgA, IgD e IgE, que se definen por antígenos de cadena pesada específicos presentes en cada una de ellas. La IgG y la IgM, los únicos isotipos fijadores del complemento, son las Ig más importantes de la sangre y de otros líquidos internos que nos protegen ante microorganismos infecciosos; la IgM se limita sobre todo al compartimento intravascular debido a su gran tamaño, mientras que la IgG está presente en todos los líquidos corporales internos. La IgA es la principal Ig protectora de las secreciones externas (es decir, de los aparatos gastrointestinal, respiratorio y urogenital), pero también está presente en el torrente sanguíneo. La IgE, que se encuentra en líquidos corporales internos y externos, participa en la defensa del huésped frente a los parásitos; pero, debido a los receptores de alta afinidad para la IgE presentes en los basófilos y mastocitos, la IgE es el principal mediador de las reacciones alérgicas del tipo inmediato. Todavía no está clara la función de la IgD. Existen también subclases de Ig (de nuevo definidas por antígenos específicos de cadena pesada presentes en cada una de ellas, además de su antígeno de cadena específica de clase): cuatro subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y dos subclases de IgA (IgA1 e IgA2), cada una de las cuales desempeña funciones biológicas diferentes.
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Estructura de una inmunoglobulina, el receptor de células B para reconocimiento del antígeno. Fuente: Adaptada de “Cellular and molecular immunology”. Abbas et al. (1999). W.B.Saunders. |
La célula pro-B es la primera descendiente de la célula madre pluripotencial comprometida en la línea B y se detecta por la presencia de CD34 y CD10 en su superficie; en ella los genes de Ig permanecen en la línea germinal. La siguiente fase es la pre-pre-B, durante la cual los genes de Ig se reordenan pero no se expresan en el citoplasma cadenas pesadas «mu» ni IgM de superficie (IgMs); estas células se caracterizan por la coexpresión de CD34, CD10, CD19 y CD40 de membrana y, posteriormente, por la presencia adicional de CD73, CD22, CD24 y CD38. El siguiente estadio, la célula pre-B puede encontrarse en la 7ª semana de gestación y se distingue por la expresión de cadenas pesadas «mu» citoplasmáticas pero no de IgMs, porque todavía no se ha producido ninguna cadena ligera de Ig. También continúa expresando todos los antígenos CD de la fase anterior, excepto CD34 y CD10 (que se pierden); además, expresa CD21 [2]. Entre la 7ª y la 11ª semana se encuentra la fase de célula B inmadura, durante la cual se expresan IgMs e IgGs, porque se han reordenado los genes de las cadenas ligeras, pero no IgDs; se pierde CD38, pero persisten todos los otros antígenos CD de célula pre-B. La última fase de desarrollo del linfocito B que no depende del antígeno es la célula B madura o virgen que se encuentra hacia la 12ª-13ª semana de gestación y que coexpresa IgMs, IgDs e IgAs; también se adquiere CD23 en esta fase y todos los otros antígenos presentes en las células B inmaduras persisten. En la 14ª semana de vida embrionaria, el porcentaje de linfocitos circulantes que expresan IgMs e IgDs es el mismo que en la sangre del cordón y algo superior al de la sangre de los adultos.
Un feto humano comienza a recibir cantidades significativas de IgG materna a través de la placenta alrededor de la 12ª semana de gestación [3] y la cantidad aumenta de forma constante hasta que, en el nacimiento, la concentración sérica de IgG en el suero del cordón es comparable o superior a la materna. La IgG es la única clase que atraviesa la placenta en un grado significativo; las cuatro subclases de IgG lo hacen, pero la IgG2 con menor eficacia. En el suero del cordón se encuentran cantidades pequeñas de IgM (10% de la concentración en adultos) y algunos nanogramos de IgA, IgD e IgE, que se cree tienen origen fetal debido a que ninguna de estas proteínas atraviesa la placenta. Se han observado IgM e IgE en abortos de tan sólo 10 semanas, e IgG ya a las 11-12 semanas. Estas observaciones plantean la posibilidad de que ciertos estímulos antigénicos atraviesen normalmente la placenta para provocar respuestas, incluso en fetos no infectados. Algunos lactantes atópicos tienen en ocasiones anticuerpos reagínicos frente a antígenos, como la clara del huevo, a los cuales no se han expuesto al menos de forma conocida durante la vida posnatal, lo que sugiere que la síntesis de estos anticuerpos IgE podría haberse inducido en el feto por antígenos ingeridos por la madre.
Los estadios dependientes del antígeno del desarrollo del linfocito B son los que se producen tras el estímulo de la célula B madura o virgen por un antígeno a través de su receptor para el antígeno (Igs); el resultado es la diferenciación de la célula y de su progenie en linfocitos B memoria (CD27) Igs+ (para ese antígeno en particular) y de células plasmáticas que sintetizan y secretan Ig específicas del antígeno, es decir, anticuerpos. A pesar de la capacidad de los linfocitos B para dar lugar a células sintetizadoras y secretoras de Ig, las células plasmáticas no suelen encontrarse en los tejidos linfáticos del feto hasta la 20ª semana de gestación y luego aparecen muy rara vez, debido a que el útero constituye un ambiente estéril. Se han hallado placas de Peyer en un número significativo en el 5º mes de vida intrauterina y se han detectado células plasmáticas en la lámina propia en la 25ª semana de gestación. Antes del nacimiento puede haber folículos primarios en los ganglios linfáticos, pero no suele haber folículos secundarios.
Aunque estas fases de desarrollo del linfocito B se han descrito en el contexto de la ontogenia de la célula B, es importante saber que a lo largo de la vida postnatal el desarrollo de linfocitos a partir de células madre pluripotenciales continúa.
Bibliografía.
1. Tarlinton D, B-cell differentiation in the bone marrow and the periphery. Immunol Rev, 1994. 137: p. 203-209.
2. Boffil M, G Jannossy, M Jannossa, et al., Human B cell development.II. Subpopulations in the human fetus. J Immunol, 1985. 134: p. 1531-1538.
3. Palfi M and A Selbing, Placental transport of maternal immunoglobulin G. Am J Reprod Immunol, 1998. 39: p. 24-26.