En la infección por el VRSH la respuesta inmune innata se inicia en las células epiteliales de las vías respiratorias, principales dianas del virus. Aunque el VRSH también puede infectar macrófagos y células dendríticas, estas células son menos permisivas a la infección. Las células infectadas liberan una serie de mediadores inflamatorios y restos de partículas virales que alertan al sistema inmune innato de la presencia de una infección y establecen un estado antiviral localizado. La infección por el VRSH es detectada en las células epiteliales mediante los denominados “receptores de reconocimiento de patrones” (PRR, Pattern Recognition Receptors) que reconocen los llamados “patrones moleculares asociados a patógenos” (PAMPs, Pathogen-Associated Molecular Patterns) que, en el caso del VRSH, son principalmente los RNAs virales con extremo 5’-trifosfato y el RNA de doble cadena que se produce durante la replicación. Estos receptores celulares desencadenan una respuesta proinflamatoria en la que participan diferentes proteínas adaptadoras, quinasa y factores de transcripción. En la infección por el VRSH, los principales PRRs descritos son los receptores RLR (RIG-I Like Receptors), receptores TLR (Toll Like Receptors) y receptores NOD (NOD Like Receptors). Las principales quinasas que participan en la respuesta frente al VRSH se agrupan en dos complejos: (i) complejo canónico IKKa, IKKb e IKKg/NEMO, (ii) complejo no canónico IKKe y TBK1 (Figura 1). Estas quinasas activan los distintos factores de transcripción que darán lugar a la expresión de diferentes genes proinflamatorios y antivirales. Los factores de transcripción que principalmente se activan en la infección por el VRSH son: (i) factor nuclear –kB (NF-kB), activado por el complejo canónico IKKa/b/g; (ii) factores reguladores de interferón 3 y 7 (IRF3/7) activados por el complejo no canónico TBK1/IKKe; (iii) factor de transcripción de la proteína 1 activadora (AP-1) activado por proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) (Figura 1). La activación y translocación de los factores de transcripción hacia el interior del núcleo celular inducirá la expresión de interferón de tipo I (IFN-I), citoquinas, quimioquinas y moléculas antivirales.
En la infección por el VRSH, se ha descrito que los interferones I y III son los principales mediadores de la respuesta inmune innata, inducidos a través de la activación de RIG-I. Los factores de transcripción claves en la producción de IFN son los IRF3 e IRF7 que son activados por el complejo de quinasas TBK1/IKKe/NEMO. El IFN secretado puede actuar mediante la unión a sus receptores (IFNAR) de una forma autocrina o paracrina para activar la cascada de señalización mediada por JAK/STAT (quinasa Janus/activador de transcripción y transductor de la señal), dando lugar a la expresión de los denominados genes estimulados por IFN (ISGs, interferón-stimulated genes) con potente actividad antiviral.
Receptores RLR (RIG-I Like Receptors)
Esta familia de receptores está compuesta por tres tipos de receptors intracelulares: RIG-I (Retinoic acid Inducible Gene I), MDA5 (Melanoma Differentiation-Associated protein 5) y LGP2 (Laboratory of Genetics and Physiology 2). Estos receptores están formados por dos dominios de reclutamiento de caspasas en su región N-terminal (CARDs), un dominio central RNA helicasa y un dominio de regulación en el extremo C-terminal (CTD). Se encuentran localizados en el citoplasma y reconocen el RNA viral de cadena simple y doble. Desencadenan las rutas asociadas a la activación de los factores de transcripción IRF3/7 y NF-kB, en las que intervienen TRAF3/6 (TNF Receptor Associated Factor 3 y 6) (Figura 1). TRAF3/6 pertenecen a la familia TRAF, proteínas adaptadoras caracterizadas por un dominio TRAF en su extremo C-terminal que permite la interacción con otras proteínas, y un dominio RING (Really Interesting New Gene) en su extremo N-terminal que les proporciona actividad E3 ubiquitina ligasa. En la infección por el VRSH, RIG-I es el principal receptor que reconoce el RNAv e induce la cascada de señalización de la respuesta inmune innata (Figura 1).
Receptores TLR (Toll Like Receptors)
Es una de las familias mejor caracterizadas que detecta PAMPs procedentes del medio extracelular, pero también procedentes de endosomas y lisosomas intracelulares. Pertenecen a los receptores transmembrana de tipo I con repeticiones ricas en leucinas en el extremo N-terminal. Están ampliamente distribuidos en las vías respiratorias de varios tipos celulares, incluyendo las células epiteliales respiratorias, macrófagos alveolares, y células dendríticas.
En la infección por el VRSH, principalmente participan los receptores TLR3 y TLR4 que activan la cascada de señalización mediada por TRAF3/6 para activar la transcripción de diferentes genes de respuesta inmune inflamatoria y antiviral. En las células epiteliales pulmonares infectadas por el VRSH se ha observado la activación de TLR3, y como consecuencia, un incremento en los niveles de expresión de CXCL10 (IP10) y CCL5 (RANTES). Por otro lado, la proteína F del VRSH es reconocida por los receptores TLR4 en monocitos humanos. La activación de otros receptores TLR, como TLR7 y TLR9, localizados en los endosomas de las células dendríticas plasmacitoides, también se han relacionado con las infecciones por virus respiratorios de RNA de cadena simple.
Receptores NLR (NOD Like Receptors)
Los receptores del tipo NOD (NLR) actúan como sensores de patógenos citoplasmáticos. Están formados por un dominio central de unión a nucleótidos, un domino C-terminal de repeticiones ricas en leucinas y un dominio N-terminal a través del cual interaccionan con otras proteínas. La señalización intracelular desencadenada por los NLRs está mediada por el receptor de interacción con serina/treonina quinasa 2 (RIP2), y desemboca en la activación de los factores de transcripción NF-kB y AP1 (Figura 1).
Modulación de la respuesta inmune por proteínas del VRSH
Se han descrito distintos mecanismos por los cuales el VRSH es capaz de evadir o inhibir la respuesta inmune del hospedador. El más estudiado es la inhibición de IFN-I por las proteínas no estructurales NS1 y NS2 del VRSH, aunque la glicoproteína G y la nucleoproteína (N) también presentan propiedades inmumoduladoras.
Las proteínas NS1 y NS2 del virus son claves para la inhibición de la producción y señalización de interferón en las células infectadas por el VRSH. Estas proteínas son capaces de evadir la respuesta inmune del hospedador mediante diferentes mecanismos: (i) La proteína NS2 se une a uno de los dominios CARD del receptor intracelular RIG-I y la proteína NS1 se une a MAVS (Mitochondrial Antiviral-Signaling Protein), previniendo la interacción de RIG-I con MAVS, y afectando a la respuesta inmune innata. (ii) La proteína viral NS1 se une al factor de transcripción IRF3, lo que impide su unión al promotor de IFN-b. (iii) Ambas proteínas, NS1 y NS2, favorecen la degradación de STAT2 vía proteasoma, inhibiendo la señalización dependiente de IFN y reduciendo la expresión de genes estimulados por interferón (ISGs). (iv) La proteína NS1 sola, o en combinación con NS2, inhibe la maduración de las células dendríticas, atenuando su eficacia como células presentadoras de antígenos y la producción de citoquinas y quimioquinas. (v) Las dos proteínas no estructurales del virus suprimen la respuesta antiviral del hospedador, inhibiendo la apoptosis de las células infectadas y favoreciendo la activación de moléculas de supervivencia celular.
A parte de las proteínas no estructurales, la proteína G soluble puede actuar como señuelo, uniéndose a los anticuerpos neutralizantes específicos frente a la proteína G, lo que disminuye la neutralización del virus. Esta conformación soluble puede también unirse a los receptores CX3CR1 de las células dendríticas, y de algunos linfocitos, e inducir una quimiotaxis alterada reduciendo su función. Por último, la nucleoproteína del virus puede interrumpir la sinapsis inmunológica formada entre las células T CD4+ y las células T CD8+ citotóxicas, al interaccionar con el complejo mayor de histocompatibilidad de las células T.
Referencias
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