Inmunidad frente a bacterias extracelulares

3. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS (I): BACTERIAS EXTRACELULARES.

3.1. BACTERIAS EXTRACELULARES.

3.1.1. CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE

3.1.2. FACTORES DE VIRULENCIA

3.1.3. PAPEL DE LOS ANTICUERPOS Y EL SISTEMA DE COMPLEMENTO.

3.1.4. INTERACCIÓN CON LOS FAGOCITOS.

3.1.5. LOS MACRÓFAGOS SECRETAN CITOCINAS Y QUIMIOQUINAS EN RESPUESTA A PRODUCTOS BACTERIANOS.

3.1.6. INFLAMACIÓN (RESPUESTA LOCAL AGUDA)

3.1.7. RESPUESTAS ESPECÍFICAS.

3.1.8. ANTÍGENOS RECONOCIDOS POR LOS ANTICUERPOS.

3.1.9. MECANISMOS DE EVASIÓN DEL SISTEMA INMUNE.

3.1.10. ENFERMEDADES CAUSADAS POR LA RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES

3. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS (I): BACTERIAS EXTRACELULARES.

3.1. BACTERIAS EXTRACELULARES.

Características generales:

· Se replican fuera de las células del huésped, en la matriz extracelular y en los fluidos orgánicos, así como en las cavidades y luces de los diferentes tractos del organismo.

· Suelen provocar reacciones tisulares purulentas y formación de abcesos.

· Crecen rápido y producen toxinas por lo que es necesaria una respuesta muy rápida. Mecanismos de enfermedad: Toxinas e inducción de inflamación.

· Evasión y resistencia a los mecanismos inmunes. Su estrategia es eludir la fagocitosis y la síntesis de anticuerpos frente a ellos.

· Enfermedades causadas por la respuesta inmune frente a bacterias extracelulares.

3.1.1. CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE

· Inmunidad innata frente a bacterias extracelulares: Complemento fagocitosis inflamación

· Inmunidad específica: anticuerpos neutralización opsonización

Sus infecciones suelen estar controladas por mecanismos de defensa innata, fundamentalmente la fagocitosis por neutrófilos. Las bacterias patógenas han desarrollado mecanismos de escape del sistema inmune. Una vez que la respuesta inmune se ha puesto en marcha, su fagocitosis se facilita al ser opsonizados por Ac, siendo destruidos en los fagosomas. Por tanto, el papel de la respuesta humoral en casi todas ellas, es crítico para su resolución.

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3.1.2. FACTORES DE VIRULENCIA

· Moléculas útiles para la supervivencia y la proliferación en el huésped.

· Los genes que los codifican suelen encontrarse en PAIs (pathogenicity islands).

· Toxinas como la Toxinas A-B. La subunidad B dirige a las dianas la subunidad A daña

· Receptores de nutrientes esenciales toman hierro de transferrina, lactoferrina, grupos hemo. Sideroforos de E coli

· Adherencia a receptores celulares del huésped: pilus, hemaglutininas

· Neutralizan defensas del huésped: proteasas de complemento, de IgA, de factores quimiotácticos C5

Exotoxinas

· Diftérica: Inhibe síntesis proteica

· Colérica: Estimula producción de AMPc, bloquea toma de Na pérdida de agua y diarrea

· Tetánica: Contracción muscular persistente

· Clostridium: provoca necrosis

· Las respuestas inmunes frente a estas bacterias pretenden eliminar y neutralizar sus toxinas.

Endotoxinas

· Activadores policlonales de células B

· Lipopolisacáridos de bacterias gram-negativas,

  • Inducen en macrófagos y células endoteliales producción de citocinas.
  • Colapso vascular y shock endotóxico o séptico.
3.1.3. PAPEL DE LOS ANTICUERPOS Y EL SISTEMA DE COMPLEMENTO.

a) Favorecer la opsonización y lisis bacteriana.

b) Bloquear la evasión de la fagocitosis:

La proteína M inhibe la fagocitosis: los efectos de la proteína M estreptococica pueden neutralizarse por Ac, lo que da una inmunidad tipo específica. Lo mismo ocurre con muchas cápsulas, como la del meningococo.

Neutralización de inmunorrepelentes liberados por las bacterias (linfotoxinas)

c) Los estreptococos del grupo A y otros patógenos intestinales poseen Rc para la superficie intestinal (fimbrias y ac. lipoteico) que pueden bloquearse con Ac.

d) Bloqueo de la proliferación de las bacterias:

– Bloqueo del transporte y de Rc de sustancias necesarias para el crecimiento como el hierro.

– Lesiones por el SC de la membrana externa de los Gram negativos.

e) Evitan el daño para el huésped:

– Ac que bloquean a las toxinas.

– Neutraliza los factores de la diseminación como enzimas e hialuronidasa.

LA OPSONIZACIÓN es mucho más rápida cuando la bacteria une Ac y activa el SC, puesto que los fagocitos tienen Rc de Fc y C3b. Las Gram positivas necesitan de la opsonización, pero las bacterias Gram negativas activan la vía alternativa del complemento y quedan destruidas sin necesidad de fagocitosis.

3.1.4. INTERACCIÓN CON LOS FAGOCITOS.

Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares utilizando receptores:

• “scavenger”, PAMP, lectina,

• Receptores del complemento

La destrucción se puede producir por especies reactivas de O2, oxido nítrico, enzimas.

Otras acciones:

• Secreción de citoquinas

• Procesamiento del antígeno

• Presentación del antígeno

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3.1.5. LOS MACRÓFAGOS SECRETAN CITOCINAS Y QUIMIOQUINAS EN RESPUESTA A PRODUCTOS BACTERIANOS.

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3.1.6. INFLAMACIÓN (RESPUESTA LOCAL AGUDA)

Las endotoxinas (LPS) y ligandos de PRR estimulan la producción de citoquinas por macrófagos y células endoteliales.

TNF, IL-1, IL-6 y quimioquinas inducen inflamación local, reclutamiento de células fagocíticas, lesión tisular secundaria, respuesta sistémica de fase aguda (Fiebre, Síntesis de proteínas reactantes de fase aguda).

Consecuencias sistémicas de la inflamación:

• Las citoquinas (IL-1, IL-6) y los glucocorticoides desencadenan la respuesta de fase aguda.

• La IL-1b (pirógeno endógeno) provoca la fiebre

• Los hepatocitos producen y liberan reactantes de fase aguda: factores de coagulación, proteína amiloide sérica A, proteína C reactiva (CRP) y colectinas ej lectina de unión a manosa (MBP)

• La CRP une fosfocolina y fija complemento matando Haemofilus influenzae.

• Se produce transferrina y se aumenta el almacenamiento de hierro en tejidos con lo que se reduce la concentración sérica de hierro disponible para las bacterias.

Sepsis y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica:

• Las bacterias en circulación son retiradas en el bazo e hígado por células fagocíticas que liberan mediadores proinflamaorios.

• Una reacción inflamatoria desmesurada puede provocar shock séptico fallo vascular.

• El TNF provoca vasodilatación, aumento permeabilidad, coagulación intravascular.

• Puede provocar síndrome de disfunción multiorgánica.

Genes indispensables para la defensa frente a bacterias extracelulares:

• Su falta provoca susceptibilidad a:

– C9, IL-1b a Neisseria meningitidis

– C3, C4, SPA a estreptococos del grupo B

– TLR4, IL-8R, TNF, receptor de IL-1 tipo1 e IL-6 a E. Coli

• Su falta provoca

– IL-10 provoca mas daño inflamatorio

– Anti-TNF aumenta el riesgo de sepsis

3.1.7. RESPUESTAS ESPECÍFICAS.

La respuesta específica principal es la humoral, los anticuerpos específicos contribuyen a la:

• Eliminación de los microorganismos

• Neutralización de las toxinas (T dependiente)

• IgG1 transportada activamente a través de placenta protegen a lactantes hasta 6-9 meses

• Protección de mucosas (IgA)

• Fundamentalmente Ig G aunque también IgM en staphylococcus y streptococcus

• Activación vía clásica del complemento (lisis bacteriana y fagocitosis mediada por receptores Fc)

Mecanismos efectores inducidos por los anticuerpos frente a antígenos de superficie y toxinas bacterianas:

1.- Neutralización de toxinas y bacterias: IgA e IgG.

2.- Opsonización de las bacterias (Promueven la fagocitosis): IgG (IgG1 e IgG3) promueven respuesta oxidativa frente a lo fagocitado

3.- Activación de complemento: IgM e IgG (extravasable)

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3.1.8. ANTÍGENOS RECONOCIDOS POR LOS ANTICUERPOS.

A) Antígenos polisacáridos

• Son antígenos timo-independientes

• Estimulan directamente a las células B que producen anticuerpos (IgM) de baja afinidad

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B) Antígenos proteicos

Activan a las células T CD4+ que producen citoquinas que estimulan:

• La producción timodependiente de anticuerpos de isotipos IgA, IgG e IgE (TGFb, IFNg e IL-4 respectivamente)

• Inducen la inflamación local (TNF-?)

• Estimulan la acción fagocítica y microbicida de los macrófagos (IFN-? )

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3.1.9. MECANISMOS DE EVASIÓN DEL SISTEMA INMUNE.

A) Sistema de complemento.

· Posesión de cápsulas o cubiertas externas que impiden la activación del SC por la vía alternativa.

· Configuración de la superficie externa de tal forma que los Rc de C3b de fagocitosis no lleguen a ponerse en contacto con C3b porque está oculto dentro de la pared.

· Expresión de estructuras que desvían el MAC de la membrana externa (Gram negativo). El AgO del LPS activa el SC y lo mantiene a distancia de la bicapa lipídica.

· Enzimas que degradan el complemento o lo liberan.

· Membrana externa que resiste la inserción del MAC por poseer ac. siálico (Neisseria meningitidis, E. coli y estreptococos del grupo B).

· Secreción de proteínas señuelos que fijan el complemento en lugar de hacerlo sobre la membrana de la bacteria.

B) Fagocitosis

· Cápsula de polisacáridos resistentes a la fagocitosis

C) Resistencia a inmunidad especifica

· Modificación de los antígenos de superficie Permite escapar de la acción de los anticuerpos modificación del LPS (H. influenzae) y variación de los polisacaridos del Neumococo.

D) Superantígenos

· Incluyen enterotoxinas estafilocócicas, exotoxinas estreptocócicas, y exotoxinas del micoplasma.

· Son mitógenos T muy potentes mimetizan la estimulación del TCR por el antígeno que se unen a las cadenas ? del TCR y estimulan gran cantidad de linfocitos T que expresan un determinado Vb.

· Efectos de los superantígenos son producción masiva de citoquinas (TNF-?), síntomas sistémicos (Shock tóxico, CID, I.R.), apoptosis de linfocitos T, e inmunosupresión.

E) Factores de virulencia como la proteasas de IgA.

F) Factores de colonización que permite la entrada en las células. Ej: Pili (E. coli, gonococo).

3.1.10. ENFERMEDADES CAUSADAS POR LA RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES

A) Reacción de Shwartman-Sanarelli. Se observa una reacción:

· Localizada en la piel tras la inyección de Gram (-) intracutáneamente con 24 h de diferencia.

· Sistémica, con colapso circulatorio y necrosis cortical en ambos riñones, sí la inyección es en el sistema circulatorio. Hay una notable coagulación intravascular diseminada (CID) y trombosis.

· Este fenómeno también lo producen estreptococo, micobacterias, haemofilus, corinebacterias e incluso el virus de la vacuna. Se ha visto que el LPS es el componente principal y usa como mediadores al TNF e IL1. La inyección de TNF produce efectos parecidos.

B) Shock séptico.

• Respuesta deletérea por mecanismos no antígenos específicos.

• Ocurre cuando existe una producción masiva de citocinas causada por Exotoxinas (Superantígenos, LPS).

• Hay colapso circulatorio, fiebre, coagulación vascular diseminada (CID) y necrosis hemorrágica.

• La producción TNF-a, IL-1 en respuesta a endotoxina originan Inflamación local (adecuada) y Shock séptico (inadecuada).

• El TNF activa las cascadas de complemento y coagulación.

• Estudios con KO y transgénicos han permitido identificar moléculas críticas: TNF, TNFR1, enzima conversora de IL-1beta (inflamasoma), ICAM-1, TLR4 y CD14 en Gram+ y CD28 en Gram-.

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C) Generación de anticuerpos productores de enfermedad (autoinmunidad).

Los mecanismos de estimulación de la producción de auto-anticuerpos son:

1. Activación de linfocitos con reactividad cruzada.

2. Activación policlonal de los linfocitos T: superantígenos. Ejemplos:

– S. pyogenes tipo I, proteína M estiimula producción de anticuerpos con reacción cruzada con miosina cardiaca. Se produce Fiebre reumática, Endocarditis post-estreptocócica

– Neisseria meningitidis polisacáridos de cápsula imitan N-CAM.

– LPS de N gonorrhoeae imita el antígeno de grupo sanguíneo pK

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