sFas y sFasL en pacientes coinfectados por VIH/VHC

Este artículo es parte de la tesis doctoral de María Guzmán-Fulgencio.

Publicado en: Guzmán-Fulgencio M, Berenguer J; García-Álvarez M, Micheloud D, López JC, Cosín J, Fernández de Castro I, Catalán P, Miralles P, Resino S. Soluble Fas and Fas ligand in HIV/HCV co-infected patients and impact of HCV therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011 Oct;30(10):1213-21.

OBJETIVOS

1. Estudiar la influencia de las características epidemiológicas, clínicas, virológicas e inmunológicas de la infección por el VIH y el VHC sobre los marcadores de inflamación y disfunción endotelial asociados a riesgo cardiovascular en pacientes coinfectados por el VIH/VHC en TARGA y en ausencia del tratamiento antiviral frente al VHC.

2. Evaluar el efecto de la terapia antiviral frente al VHC y de la erradicación de VHC en los marcadores de inflamación y disfunción endotelial asociados a riesgo cardiovascular en pacientes coinfectados por el VIH/VHC en TARGA.

MATERIALES Y METODOS

Se realizó un estudio transversal en 183 pacientes coinfectados por VIH/VHC del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid que se sometieron a una biopsia hepática entre mayo de 2000 y mayo de 2007. Todo el trabajo se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento y el Comité de Ética Institucional aprobó el estudio.

Los criterios de inclusión fueron: a) tener realizada la biopsia hepática; b) ausencia tratamiento previo frente al VHC; c) disponibilidad de muestras de plasma congelado en el día de la biopsia hepática; d) no evidencia clínica de descompensación hepática; e) ARN-VHC detectable mediante PCR; f) negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B; g) recuento linfocitos T-CD4+ mayor de 200 células /uL; y h) TARGA estable. Los criterios de exclusión fueron la presencia de diabetes, infecciones oportunistas activas, o drogadicción activa o la adicción al alcohol.

En este estudio se analizó también la variación de sFas y sFasLentre el inicio del tratamiento antiviral contra el VHC (muestra basal) y las 72 semanas después de iniciar este tratamiento (muestra final).

Los pacientes fueron tratados durante 48 semanas con la combinación de IFN-gamma+RBV. Se utilizaron tres tipos de interferones: IFN pegilado-no estándar gamma-2b (Intron-A, Schering-Plough, Alcobendas, Madrid) a una dosis de 3 millones de unidades (MU) tres veces por semana, PEG-IFN-gamma-2a (Pegasys, Roche Farma, SA, Madrid) a una dosis de 180 microgr por semana, o peg-IFN-gamma-2b (Peg-Intron de Schering-Plough, Alcobendas, Madrid) a una dosis de 1,5 microgr/kg por semana. Todos los pacientes recibieron RBV (Rebetol, Schering-Plough, Alcobendas, Madrid) a una dosis de 800 a 1200 mg por día según el peso corporal. La terapia anti-VHC se detuvo en todos los pacientes con ARN-VHC detectable en la semana 24 de tratamiento. Se definió como SVR a valores indetectables de ARN del VHC (<50 IU/mL) a las 24 semanas después del final del tratamiento. No respondedor (NR) al tratamiento fue definido como un paciente con ARN del VHC detectable en plasma al final del tratamiento o las 24 semanas después del final del tratamiento.

Se analizaron marcadores de la infección VIH (%CD4+, carga viral de VIH), marcadores de la infección VHC (carga viral del VHC y el genotipo VHC), marcadores de enfermedad hepática (aspartato aminotransferasa (GOT/AST), glutámico pirúvico transaminasa (GPT/ALT), gamma glutamil transpeptidasa (GGT), fosfatasa alcalina (ALP), estadio de fibrosis y de grado de activación (escala Metavir)), marcadores de inflamación (sFas y sFasL), marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1) y marcadores metabólicos (glucosa, insulina, HOMA).

RESULTADOS

1. ESTUDIO DE MARCADORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIH/VHC.

CARACTERÍSTICAS DE POBLACIÓN Y DISEÑO DEL ESTUDIO

Se han incluido en el estudio 183 pacientes coinfectados VIH/VHC sin tratamiento antiviral frente al VHC cuyas características en el momento de la biopsia hepática se muestran en la Tabla 1. En general, la media de edad fue de 39 años, el 89% de los pacientes fueron usuarios de drogas por vía parenteral, el 31% tuvo un diagnostico previo de SIDA y el 100% de los pacientes estuvieron en TARGA por un tiempo medio de 51 meses. La mediana de células T-CD4+ en el momento del estudio fue inferior a 500 CD4+/microL y el 82% tuvieron también carga viral del VIH indetectable. Por otro lado, todos los pacientes tuvieron carga viral detectable del VHC y el 60% fueron genotipo 1. El 26% de los pacientes tuvieron fibrosis significativa (F>=2) y el 13% un grado de actividad moderada (A>=2).

Tabla 1. Características de los 183 pacientes coinfectados VIH/VHC en TARGA y sin terapia antiviral para el VHC.

Características
No. pacientes VIH-1* 183
Edad (años) 39,4 (36,8; 43,3)
VIH adquirido por UDVP* 164 (89,6%)
SIDA* 58 (31,7%)
Años desde infección VHC 21,3 (17,4; 24,2)
Consumo alto de alcohol * 21 (11,5%)
Terapia antirretroviral
Inhibidores de proteasa (IP) * 47 (25,7%)
INNRT * 103 (56,3%)
3 INRT * 25 (13,7%)
Meses en TARGA (n=190) 51,4 (34,9; 65,8)
Estado de fibrosis METAVIR *
F0 No fibrosis (F0) 15 (8,2%)
Fibrosis portal (F1) 62 (33,9%)
Fibrosis significativa(F2) 48 (26,2%)
Fibrosis avanzada (F3) 37 (20,2%)
Cirrosis (F4) 21 (11,5%)
Índice de progresión de fibrosis 0,08 (0,05; 0,15)
Grado de actividad METAVIR *
No actividad (A0) 80 (43,7%)
Actividad leve (A1) 76 (41,5%)
Actividad moderada (A>=2) 25 (13,7%)
HOMA >=3,8 * 49 (26,8%)
Marcadores VIH
Células Nadir T-CD4+ 196 (97; 306)
T-CD4+ cél/microL 476 (360; 648)
T-CD4+ cél/microL < 500 102 (55,7%)
Log10 ARN-VIH copias/mL (n=45) 1,77 (1,77; 1,77)
ARN-VIH <50 cp/mL * 150 (82%)
Marcadores VHC *
Genotipo 1 VHC 111 (60,7%)
ARN-VHC >500,000 IU/mL 133 (72,7%)

*Número absoluto (porcentaje). Mediana (percentil 25; percentil 75).

Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; UDVP: uso de drogas por vía parenteral; SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VHC: virus de la hepatitis C; IP: inhibidores de proteasa; INRT: inhibidores análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa; INNRT: inhibidores no análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa; TARGA: terapia antrirretroviral de gran actividad; HOMA: índice de resistencia a la insulina; ARN-VIH: carga viral de VIH; ARN-VHC: carga viral de VHC.

FACTORES ASOCIADOS A LOS VALORES PLASMÁTICOS DE DE SFAS Y SFASL EN LOS PACIENTES COINFECTADOS POR VIH/VHC.

Para el análisis de los factores que influyen en los valores plasmáticos de sFas y sFasL se realizó primero un análisis de regresión univariante sobre las siguientes variables clínicas y epidemiológicas: género, edad, CD4+/µL, ARN-VIH (copias/mL), tiempo en TARGA (meses), uso de abacavir, HOMA, ARN-VHC>=500.000 IU/mL, genotipo 1 del VHC, fibrosis hepática avanzada (F>=3), y grado de activación hepática severo (A>=2). Al final, se encontró que el índice HOMA y el genotipo 1 de VHC tuvieron una asociación positiva y el número de CD4+/microL una asociación negativa con los valores plasmáticos de sFas y sFasL (Tabla 2).

Tabla 2. Asociación de los valores de los marcadores de la infección VIH y VHC y de los marcadores metabólicos con los los valores plasmáticos de sFas y sFasL en coinfectados con VIH/VHC.

Log10 sFas (pg/mL)  Log10 sFasL (pg/mL)
Univariante Multivariante Univariante Multivariante
Log10 CD4+/µL -0,37±0,14(**) -0,11±0,10 -0,44±0,14(**) -0,29±0,14(*)
Log10 HOMA 0,22±0,06(**) 0,17±0,05(**) 0,14±0,07(*) 0,12±0,06
VHC genotipo 1 0,53±0,03(**) 0,52±0,03(**) 0,27±0,05(**) 0,25±0,02(**)

Valores expresados como coeficiente de regresión linear (b) y error estándar de la media (e.e.m.).

(**) Nivel de significación de 0,01; (*) Nivel de significación de 0,05. Abreviaturas: HOMA: índice de resistencia a la insulina; VHC: virus de la hepatitis C; sFas: molécula soluble de Fas; sFasL: molécula soluble de ligando de Fas.

Después se realizó un análisis de regresión lineal multivariante con entrada forzada de las tres variables que habían sido significativas en el análisis anterior, encontrando que para sFas, las variables índice HOMA y genotipo 1 del VHC siguieron mostrando asociaciones positivas y significativas (R-cuadrado= 0,763, p <0,001). Sin embargo, para sFasL, las variables con asociaciones significativas fueron el genotipo 1 del VHC y el número de CD4+/microL (R-cuadrado= 0,465, p <0,001) (Tabla 2). La variable HOMA en este último análisis tuvo un p-valor cercano a la significación estadística y por tanto a tener en cuenta (p=0,084).

También se observó una asociación entre los valores en plasma de sFas y sFasL (Figura 1A). Sobre esta asociación, se analizó la influencia de los CD4+, HOMA y el genotipo del VHC, encontrando que la variable mas influyente fue la presencia del genotipo 1 del VHC (R-cuadrado= 0.201; p<0.001). En la Figura 1B se muestra la influencia del genotipo 1 del VHC en la relación sFas con sFasL. Asumiendo que la línea de regresión representa el punto de equilibrio en la relación entre los valores plasmáticos de sFas y sFasL, para un valor dado en plasma de sFasL, los pacientes con genotipo 1 del VHC tuvieron valores plasmáticos más altos sFas que los pacientes sin genotipo 1 de VHC.

CORRELACIÓN ENTRE LOS MARCADORES INFLAMATORIOS SFAS Y SFASL Y LOS MARCADORES DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y METABÓLICOS.

Se realizó un análisis de correlación lineal en el que los valores de las variables continuas fueron transformados a logaritmos en base 10. Los valores en plasma de sFas tuvieron una correlación significativa y positiva con los valores de sICAM-1 (r= 0.526; p<0.001), con los valores de sVCAM-1 (r= 0.686; p<0.001), y con los valores de HOMA (r= 0.233; p<0.01). Además, los valores plasmáticos de sFasL tuvieron una correlación significativa y positiva con sICAM-1 (r= 0.580; p<0.001), sVCAM-1 (r= 0.634; p<0.001), y con HOMA (r= 0.152; p<0.05).

Figura 1. Relación de las formas soluble de sFasL y sFasL en pacientes coinfectados VIH/VHC. Abreviaturas: sFasL: ligando de Fas soluble; sFas: molécula soluble de Fas; r: coeficiente de Pearson; p: p-valor.

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2. INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL FRENTE AL VHC EN LOS VALORES PLASMÁTICOS DE SFAS Y SFASL.

CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN Y DISEÑO DEL ESTUDIO.

Se llevó a cabo un sub-estudio longitudinal sobre 30 de los 183 pacientes del apartado anterior que iniciaron tratamiento con IFN-gamma+RVB. De estos 30 pacientes, 17 pacientes mostraron una respuesta viral sostenida (grupo SVR) y 13 pacientes fueron no respondedores (grupo NR). Las características clínicas de dichos pacientes se encuentran en la Tabla 3.

Tabla 3. Características de 30 pacientes coinfectados VIH/VHC con terapia antiviral contra el VHC.

Grupo NR Grupo SVR
No. 13 17
Género (masculino) * 13 (100%) 13 (76,4%)
Edad (años)** 47 (42; 51) 49 (44;50)
SIDA * 7 (53,8%) 4 (23,5%)
Años desde la infección VHC** 17,5 (13;21) 18 (13,5;19,5)
Consumo alto de alcohol * 6 (46,1%) 8 (47%)
TARGA 11 (84,6%) 14 (82,3%)
Escala METAVIR *
Fibrosis significativa (F>=2) (n=46) 9 (75%) 11 (64,7%)
Actividad moderada (A>=2) (n=49) 9 (81,8%) 9 (52,9%)
Marcadores VIH
Células Nadir T-CD4+** 87 (25;154) 266 (104;382)
Células T-CD4+/microL (t=0) ** 22,5 (13;28,5) 20,5 (15,5;30,5)
Plasma ARN-VIH (cp/mL) ** 49 (49;2804) 49 (49;49)
Plasma ARN-VIH<50cp/mL* 10 (76,9%) 14 (82,3%)
Marcadores VHC
VHC-genotipo 1* 8 (61,5%) 8 (47%)
Plasma ARN-VHC (x103 UI/mL) ** 700 (32;3119) 628 (235;1896)
Parámetros bioquímicos
HOMA ** 4,4 (2,4;12,3) 2,01 (1,49;3,8)
HOMA >=3,8 * 7 (53,8%) 4 (23,5%)

(*): Número absoluto (porcentaje). (**):Mediana (percentil 25; percentil 75). (†): Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos NR y SVR (p<0.05). Abreviaturas: SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VHC: virus de la hepatitis C; TARGA: terapia antirretroviral de gran actividad; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ARN-VIH: carga viral de VIH; ARN-VHC: carga viral de la hepatitis C HOMA: índice de resistencia a la insulina.

No se encontraron diferencias significativas en las características demográficas y clínicas entre los subgrupos NR y SVR, excepto que el grupo NR tuvo valores más bajos del nadir de linfocitos T-CD4 y valores más altos de HOMA que el subgrupo SVR (Tabla 3).

ANÁLISIS DE MARCADORES DE INFLAMACIÓN: SFAS Y SFASL.

Al analizar la evolución de los marcadores inflamatorios sFas y sFasL, los pacientes NR tuvieron valores estables sFas y un incremento en los valores de sFasL (p= 0.008) mientras que los pacientes SVR tuvieron un descenso significativo de los de sFas (p=0.023) y del ratio sFas/sFasL (p=0.002) (Figura 2). Además, el patrón de variación de estas moléculas durante el tratamiento antiviral frente al VHC fue significativamente diferente en los dos grupos de pacientes NR y SVR (Figura 2).

Figura 2. Influencia de la terapia con IFN-gamma y ribavirina sobre las concentraciones séricas de sFas y sFasL en pacientes coinfectados por VIH/VHC. Abreviaturas: NR: no-respondedor; SVR: respuesta virológica sostenida; p: p-valor; sFasL: ligando de Fas soluble; sFas: molécula soluble de Fas

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DISCUSIÓN

En este estudio se analizó la asociación de las características epidemiológicas, clínicas, virológicas e inmunológicas de las infecciones por VIH y VHC con los valores plasmáticos de sFas y sFasL. Se encontró que los marcadores de infección VIH y VHC así como marcadores metabólicos (genotipo del VHC, HOMA y CD4+/microL) se asociaron con valores plasmáticos elevados de sFas y sFasL, los cuales pueden indicar un nivel más elevado de inflamación y riesgo cardiovascular en pacientes coinfectados por VIH/VHC.

Las citoquinas proinflamatorias inducen la expresión de Fas en células no infectadas (células T en la infección por el VIH o hepatocitos en la hepatitis C), que pueden morir a través de un mecanismo de activación de éstas células, posiblemente contribuyendo a la patogénesis de la infección por VIH o el VHC [1]. En el estudio que se discute en esta sección, los valores plasmáticos de sFas y sFasL se asociaron negativamente con el número de CD4+/microL tal como ha sido descrito previamente en otro trabajo publicado anteriormente [2]. El agotamiento progresivo de los linfocitos T-CD4+ es una característica de la infección VIH y la patogénesis del SIDA podría explicarse por la desregulación inmune con la participación de las citocinas proinflamatorias como el TNF-alfa que inducen la inflamación y la apoptosis de las células T-CD4+ a través de receptores miembros de la superfamilia TNF-R, como TNF-R1, TNF-R2, y Fas [3]. La destrucción de células T-CD4+ en pacientes infectados por VIH contribuye a la persistencia del VIH y sugiere la importancia de los mecanismos que destruyen la células infectadas y no infectadas, como cuando FasL se une al receptor Fas en linfocitos activados [4]. En el trabajo que se discute en este apartado, sFas y sFasL parecen tener alguna implicación en la destrucción de células T-CD4+ y contribuir a la progresión a SIDA. Sin embargo, no se encontró asociación entre la carga viral VIH en plasma y los valores plasmáticos de sFas o sFasL. Quizás esto sea debido a que todos los pacientes de este estudio se encontraban en TARGA y tres cuartas partes de ellos tuvieron una carga viral VIH indetectable.

En el estudio realizado en esta Tesis, los pacientes infectados con VHC genotipo 1 tuvieron valores más elevados de sFas, sFasL y ratio sFas/sFasL que los pacientes infectados con otros genotipos de VHC (genotipo 2, 3 y 4). El VHC genotipo 1 puede estar asociado con una mayor activación del sistema inmune que otros genotipos VHC. Algunos autores han informado de que pacientes infectados con VHC genotipo 1 mostraron mayores respuestas de células T de los pacientes infectados con otros genotipos, independientemente de su estatus de VIH [5]. Además, se sabe recientemente que los valores de CD81 en células T de sangre periférica fueron significativamente mayores en pacientes con VHC genotipo 1 que en los pacientes con VHC no genotipo 1 [6]. En los linfocitos, CD81 juega un papel en la activación celular, reduciendo el umbral de activación de las células y promoviendo la proliferación celular [7]. Así, los pacientes infectados con VHC genotipo 1 podrían tener una gran activación inmunológica que podría contribuir a la inflamación sistémica y del hígado, lo que podría explicar la elevación de sFas, sFasL, y ratio sFas/FasL. Por otra parte, el VHC genotipo 1 se asocia con un grado significativamente mayor de daño oxidativo [8], lo cual puede contribuir a potenciar daños más graves en el hígado y mayor inflamación. Sin embargo, en el estudio que se discute en el presente trabajo, no se encontró asociación entre los valores de sFas o sFasL con los marcadores de enfermedad hepática como los valores plasmáticos de AST, ALT, GGT o fosfatasa alcalina (datos no mostrados); fibrosis avanzada o grado de actividad severa en la biopsia hepática, tal como se ha encontrado en otros estudios con pacientes monoinfectados por VHC [9]. sFas inhibe la unión de FasL a Fas, e influye negativamente en el control de la apoptosis [10, 11], por lo que los pacientes con VHC de genotipo 1 y elevado ratio sFas/sFasL pueden tener un alto grado de resistencia a la apoptosis, debido a que el aumento de los valores en relación con sFas y sFasL puede conducir a la inhibición de la apoptosis mediada por Fas. De hecho, el genotipo 1 del VHC se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular [12], el cual podría ser debido a una disminución de la apoptosis y muerte celular que lleva a la expansión, proliferación e inmortalización de los hepatocitos.

Por otro lado, los valores de sFas están aumentados y los valores de sFasL están disminuidos en pacientes con alto riesgo cardiovascular, lo que sugiere que estas proteínas pueden ser nuevos marcadores de daño vascular [13]. En el trabajo desarrollado en la presente Tesis, los pacientes con genotipo 1 del VHC tuvieron valores mas altos de la relación sFas/sFasL que los pacientes VHC sin genotipo 1, lo cual puede indicar que los pacientes con VHC genotipo 1 tienen mayor riesgo cardiovascular que los pacientes sin VHC genotipo 1.

En este estudio también se encontró que el HOMA fue otro factor importante asociado a los valores en plasma de sFas y sFasL en los pacientes coinfectados por VIH/VHC. HOMA indica el nivel de RI el cual está elevado en pacientes coinfectados por VIH/VHC [14]. Además, la RI se asocia con un grupo de factores de riesgo como el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares [15, 16]. En pacientes sin infección por el VIH o el VHC, los valores plasmáticos de sFas y sFasL, y la diabetes tipo 2 se han asociado con hipertensión y/o sus consecuencias vasculares [17]. En particular, la apoptosis mediada por Fas parece participar en la remodelación de la pared vascular en respuesta a la hipertensión [18]. Por otra parte, la expresión de FasL por las células endoteliales induce la apoptosis en células sanguíneas inflamatorias que expresan Fas [19]. Esta expresión está claramente regulada a la baja cuando la activación endotelial es inducida por citocinas proinflamatorias [20], lo que facilita el paso de estas células inflamatorias de la sangre a la pared de los vasos sanguíneos. De esta forma, este mecanismo podría contribuir al desarrollo de la lesión vascular y de las placas de ateroma en pacientes coinfectados por VIH/VHC. Aunque en el estudio que se discute en esta sección no se demuestra una asociación directa de los valores plasmáticos sFas y sFasL con eventos cardiovasculares, si se encontró asociación positiva de sFas y sFasL con los marcadores de disfunción endotelial (sVCAM-1 y sICAM-1) en los pacientes coinfectados por VIH/VHC. Por tanto, los valores plasmáticos sFas y sFasL podrían llegar a ser marcadores de la inflamación y el riesgo cardiovascular en los pacientes coinfectados con VIH/VHC.

Hipotéticamente, la eliminación del VHC debe implicar una disminución de los valores de sFas, sFasL, y de la relación sFas/sFasL en pacientes coinfectados por VIH/VHC. En los pacientes monoinfectados por VHC, los valores de sFas disminuyen después de un tratamiento exitoso con IFN-gamma y eliminación del VHC [21], pero no hay datos de valores plasmáticos de sFasL y respuesta al tratamiento con IFN+RBV. En el estudio que se discute en esta sección, se encontró que los pacientes coinfectados por VIH/VHC que eliminaron el VHC se produjo un bloqueo en la liberación de sFasL y un descenso significativo en los valores plasmáticos de sFas y de la relación sFas/sFasL. Sin embargo, el tratamiento es efectivo en aproximadamente menos del 50% de los pacientes coinfectados con VHC genotipo 1 [22]. Con todo, sFas, sFasL, y la relación sFas/sFasL podrían ser útiles como marcadores indirectos de respuesta al tratamiento antiviral contra el VHC.

CONCLUSIÓN

La infección por el VHC genotipo 1, valores bajos de células T CD4+ y la resistencia a la insulina se asocian a valores elevados de marcadores indirectos de riesgo cardiovascular (sFas, sFasL) en los pacientes coinfectados por VIH/VHC en TARGA. Por otro lado, la eliminación del VHC reduce los valores de los marcadores indirectos de riesgo cardiovascula (sFas, sFasL).

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