1.- Respuesta inmune innata o inespecífica
Los componentes de la inmunidad natural, innata o inespecífica están presentes desde el nacimiento, careciendo de especificidad y de memoria. La inmunidad innata es la primera línea de defensa en la respuesta del huésped a la invasión viral. Las células que participan en la respuesta inmune innata incluyen monocitos, macrófagos, células dendríticas, leucocitos y células natural killer (NK) que están equipadas con receptores para la detección de patógenos y están presentes en el hígado [1]. Se han descubierto recientemente los patrones moleculares asociados a patógenos que son reconocidos por receptores específicos. Los receptores tipo Toll y receptores de ARN helicasa desempeñan un papel importante en la detección de ARN viral y en la producción inicial de IFN tipo I en hepatocitos (IFN alfa y beta) [2, 3]. El ARN de doble cadena (ds) es reconocido por TLR3 (toll like receptor 3) expresado en endosomas y por RIG-I (retinoic acid-inducible gene 1) y MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) localizados en citosol, mientras que el ARN de una sola cadena (ss) es detectado por TLR7 y TLR8. Se conoce que sólo una minoría de los hepatocitos es infectada por el VHC [4]. Sin embargo, los productos de los genes secretados por este pequeño número de células infectadas pueden producir un estado antiviral transitorio en las células no infectadas vecinas.
1.1.- Interferón
Se secretan IFNs con acción anti-replicación viral. IFN-alfa e IFN-beta incrementan la acción de las células NK e inducen la expresión de CMH I, de manera que se estimula la presentación de moléculas antigénicas a linfocitos T CD8 citotóxicos que atacan al antígeno. El IFN tipo I regula la maquinaria de procesamiento antigénico a través de la inducción de inmunoproteasomas en el lugar de la infección [5] y activa la expresión de más de 300 genes estimulados por IFN que también tienen funciones antivirales. Los más caracterizados son la proteína quinasa ARN dependiente (PKR), la 2’5’-oligoadenilato sintetasa (OAS), la RNasa L, la adenosín deaminasa y la proteína Mx.
El IFN tipo III (delta) o IL-28/IL-29 presenta una actividad biológica similar al IFN tipo I pero ejerce su acción a través de un receptor distinto. En estudios recientes se ha visto que este tipo de IFN es capaz de inhibir la replicación del VHC produciendo menos efectos adversos que el IFN I lo que sugiere que puede ser una estrategia útil en el tratamiento de la hepatitis C [6]. El IFN tipo II (gamma) es producido por linfocitos CD4+ Th1 y representa el paso de inmunidad innata a inmunidad adaptativa.
1.2.- Fagocitos
Los monocitos, macrófagos y leucocitos son efectores y reguladores de la inflamación debido a su capacidad para reconocer y destruir patógenos. Múltiples quimiocinas y receptores de quimiocinas participan en el reclutamiento de células en el lugar de la infección [7] o potencian la acción de otras (IL-12 sobre las células NK). Los monocitos y macrófagos son células presentadoras de antígenos (CPA, al igual que células dendríticas y células B) que inician la respuesta inmune adaptativa mediante la concentración y el procesamiento de los antígenos extraños unidos a los propios (CMH clase I o II) estimulando, de esta forma, a los linfocitos. Los fagocitos son productores de proteínas con potente efecto local (enzima activadora de plasminógeno, fosfolipasa, prostaglandina, leucotrieno B4, factor activador de plaquetas, ácido nítrico), de citocinas inflamatorias e inmunomoduladoras y de radicales libres con capacidad oxidativa, lo que puede conducir a la iniciación y el mantenimiento de la inflamación del tejido. La inflamación crónica activa las células estrelladas del hígado, que a su vez producen colágeno y favorecen el desarrollo de la fibrosis hepática. En el estadío final de la enfermedad hepática, la inflamación crónica y la fibrosis conducen a la progresión de cirrosis y posiblemente a cáncer de hígado (figura 6) [8].
1.3.- Células dendríticas
Las células dendríticas (CD) se encargan de la presentación de antígenos e inducen la activación de células T a través de la expresión de moléculas coestimuladoras y la producción de citocinas. La función de CDs es deficiente durante la infección crónica por el VHC [9]. En pacientes infectados por el VHC, la proteína NS4 es capaz de modificar el fenotipo de CDs y reducir la función de estimulación de células T específicas del antígeno y por tanto, reducir también la producción de citocinas Th1 [10]. También, la unión de la proteína core al receptor gC1qR en CDs limita la inducción de la respuesta Th1 (disminución de IFN-gamma e IL-2) y contribuye a la persistencia viral [11].
1.4.- Células Natural Killer
Las células Natural Killer (NK) reconocen y destruyen patógenos. Interaccionan con células infectadas por el virus, linfocitos T y células dendríticas [1, 12].
Se ha visto que las células NK de pacientes infectados por el VHC, pero no de controles sanos, producen citocinas que atenúan la respuesta inmune adaptativa in vitro, tales como el TGF-beta e IL-10 [13] y tienen menor capacidad de lisar las células de hepatoma. Además, sobre-expresan receptores que inhiben la producción de IFN-gamma lo que resulta en un descenso de la actividad anti-VHC [14, 15].
1.5.- Complemento
La fijación del complemento al antígeno (activado por la vía alternativa C3b y C3a) promueve la lisis del microorganismo y contribuye así a facilitar la fagocitosis, estimular la quimiotaxis y propiciar la inflamación.
Figura 6: Representación esquemática de la células inmunes en el hígado (H: hepatocitos; BEC: células endoteliales biliares; SC: células estrelladas; SD: espacio de Disse; PDC y MCD: células dendríticas de origen plamocitoide y mieloide; Mo: monocitos; MF: macrófagos; KC: células de Kupffer; NK: células NK. Modificado de Szabo y Dolganiuc [8].
1.6.- Atenuación de la respuesta inmune innata por el VHC
Es raro que la respuesta antiviral innata erradique completamente el virus, de manera que la mayoría de las personas infectadas desarrollan una infección crónica. La capacidad del VHC para antagonizar la respuesta antiviral es crucial para la persistencia viral. Varias proteínas del VHC, incluyendo la proteína core, E2, proteínas no estructurales NS3, NS4A y NS5A están implicadas en la inhibición de genes inducibles por IFN y/o componentes clave de las vías de señalización del IFN a través de múltiples mecanismos [16]. Así el VHC puede tanto desencadenar como controlar la respuesta a la infección hepática.
2.- Inmunidad adaptativa
El reconocimiento de patógenos virales por la interacción coordinada de las células del sistema inmune innato dará lugar a la activación de la inmunidad adaptativa que reconocerá antígenos virales específicos para la eliminación de patógenos. La respuesta inmune adaptativa es específica frente a un determinado antígeno y crea memoria.
En la diferenciación, los linfocitos T expresan en membrana los receptores CD4+ o CD8+. La mayor parte de los CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (Helper), tanto para la respuesta de anticuerpos como para la generación de linfocitos T citotóxicos. Los CD8+ son linfocitos citotóxicos. El linfocito T sólo puede reconocer un antígeno extraño específico si éste le es presentado junto con una molécula del CMH (complejo mayor de histocompatibilidad). Los linfocitos CD4+ interaccionan con antígenos exógenos restringidos por HLA de clase II y los CD8+ con antígenos endógenos restringidos por HLA de clase I. Los CD4+ o linfocitos estimuladores o helper (Th) a su vez se subdividen, en función de las citocinas que liberan, en Th1 (liberación de IL-2, IFN-gamma, IL-12, TNF-alfa) que fomentan la respuesta de células T citotóxicas (inmunidad celular), en Th2 (liberación de IL-4, IL-5, IL-13) que facilitan la respuesta de las células B (inmunidad humoral), en Th17 (IL-17, IL-6) involucrada en procesos de autoinmunidad y asma y en la recientemente descrita población Th9.
Dentro de la respuesta adaptativa, existe una respuesta primaria que ocurre la primera vez que el sistema inmune entra en contacto con el antígeno. La célula B evolucionará hacia una célula plasmática productora de anticuerpos, si la afinidad por el antígeno es bastante grande y si las células T colaboradoras secretan determinadas citocinas Th2. Lo normal es que en la respuesta primaria sólo se fabrique inmunoglobulina Ig M de baja afinidad, la cual se detecta tras una fase de latencia de 5 días. Algunas células B se convertirán en células B memoria que fabricarán anticuerpos de mayor afinidad Ig G, Ig A, Ig E de manera casi inmediata durante la respuesta inmunitaria secundaria, cuando se enfrentan al mismo antígeno por segunda vez. Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin embargo son importantes en la prevención de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse a epítopos presentes en las proteínas ubicadas en la superficie de la partícula viral (anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su infectividad.
2.1.- Células T CD8+
Estas células responden a la infección viral por el VHC a través de dos mecanismos principales: el lisado de hepatocitos y otras células infectadas mediante el reconocimiento de péptidos antigénicos de origen viral restringidos por HLA de clase I y la secreción de citocinas antivirales. Existen ligeras diferencias entre las respuestas de células T intrahepáticas y las de células T de sangre periférica [17]. La activación primaria de las células T CD8+ por los hepatocitos es un evento crítico que ocurre en las primeras etapas de una infección por el VHC y contribuye a la persistencia viral [18]. Datos recientes indican que la mayoría de las células T específicas para el VHC expresan el receptor inhibitorio de muerte programada 1 (PD-1) en el momento de la infección aguda. Curiosamente, los niveles de PD-1 disminuyen en pacientes que erradican la infección, pero siguen elevados si el virus persiste [19]. La alta expresión de PD-1 se asocia con disfunción de células T CD8+ y puede explicar en parte los fenotipos defectuosos de células T CD8+ que se han observado en pacientes infectados crónicamente por el VHC. Este podría ser un mecanismo de evasión usado por el VHC para escapar de la respuesta inmune [20]. Otro mecanismo de evasión es el desarrollo de mutaciones de escape viral en epítopos reconocidos por células T CD8+ [21, 22].
Existe una correlación significativa entre el número de células T CD8+ intrahepáticas y los niveles de ALT, sugiriendo que la citotoxicidad mediada por células T está fuertemente involucrada en la génesis del daño hepático [23].
2.2.- Células T CD4+
El aclaramiento espontáneo del VHC se asocia con una fuerte respuesta de células T CD4+ específicas del VHC. Se ha demostrado que pacientes que erradican la infección responden a un mayor número de epítopos del VHC en comparación con los pacientes infectados crónicamente. La causa de la disfunción de células T CD4+ en la infección crónica por el VHC no está clara. Sin embargo, el agotamiento de la estimulación continua de células T, la inducción de anergia en estas células, la inducción de células T reguladoras que inhiben la respuesta inmune y la supresión de la respuesta inmune por proteínas del VHC se proponen como explicaciones posibles. Sin la ayuda de las células T CD4+ específicas, las respuestas de las células T CD8+ específicas y de anticuerpos neutralizantes heterólogos fallan en aclarar la viremia [24]. Se han descrito diferentes tipos de células T efectoras en función de su secreción de citocinas y de sus funciones específicas (figura 7):
a) Th0
Son las células T que expresan citocinas de ambos patrones (Th1 y Th2) y usualmente median efectos intermedios dependientes de la tasa de citocinas producidas.
b) Th1/Th2
Los pacientes con enfermedad autolimitada presentan un aumento tanto de Th1 como de Th2, sin embargo, presentan niveles más bajos de IFN-gamma y más elevados de IL-10 que en la infección crónica. Por otra parte, en la hepatitis C crónica predominan las citocinas Th1 como ocurre con la mayoría de las infecciones por virus y estas citocinas se correlacionan con la inmunopatología del hígado (principalmente IFN-gamma) [25] y manifestaciones extrahepáticas [26].
En cuanto a la terapia combinada con Peg-IFN y RBV, los estudios son contradictorios. En algunos se concluye que la terapia combinada aumenta la respuesta inmune Th1, y ésta se asocia con una RVS por una elevación persistente de IFN-gamma intracelular y TNF-alfa [27-29]. En cambio, otros estudios, afirman que los niveles de Th1 y Th2 (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, TNF-alfa e IFN-gamma) son más altos en aquellos pacientes que no presentan una RVS que en aquellos que sí. Además, algunas quimiocinas (IP-10, MIG) y citocinas inflamatorias (IL-6) se encuentran elevadas en pacientes que presentan RVS antes del tratamiento y en las fases tempranas del mismo [30]. Además, una elevación de la respuesta Th2 durante la terapia podría ser predictiva de RVS [31]. Por lo tanto, son necesarios más estudios para aclarar los perfiles de respuesta inmune que son producidos en respuesta a la infección viral así como al tratamiento.
c) Th3
Las células T que producen altas cantidades de factor transformante de crecimiento (TGF-beta) han sido designadas como Th3.
d) Th9
Las células Th9 se han descrito por primera vez en 2008. TGF-beta induce una regulación de células T y reprograma las células Th2 a perder su perfil característico y cambiar hacia la secreción de IL-9 o, en combinación con IL-4, conduce a la diferenciación de células Th9 directamente [32]. Están implicadas en la patogénesis de varias enfermedades autoinmunes [33].
d) Th17
La diferenciación de las células Th17 es dependiente de IL-6 y TGF-beta. Además es potenciada por la IL-1-beta e IL-21 y modulada por la activación del receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) [34]. Las células Th17 principalmente producen IL-17, IL-22, IL-21 entre otras [35]. Éstos son los mediadores de la inflamación y se relacionan con la patogénesis de enfermedades autoinmunes y asma [36]. Un estudio con pacientes infectados por el VHC demostró que las células Th17 específicas de antígeno son inducidas durante la infección pero existe un mecanismo de evasión viral por el cual la proteína NS4 induce la producción de IL-10 y TGF-beta y éstas, a su vez, suprimen la formación de IL-17 [37].
Figura 7: Respuesta inmune frente a patógenos: respuesta inmune celular y humoral.
En esta tesis doctoral, se han medido una serie de citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento implicados en la respuesta inmune innata y adaptativa. En la tabla 1 se explica brevemente la función de cada uno de ellos.
Tabla 1: Tipo y función de quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento.
| MEDIADOR | TIPO | FUNCIÓN |
| CXCL8 (IL-8) | Quimiocinas CXC | Atraer células de respuesta inmune al foco de infección |
| CXCL10 (IP-10) | ||
| CCL2 (MCP-1) | Quimiocinas CC | |
| CCL3 (MIP-1-alfa) | ||
| CCL4 (MIP-1-beta) | ||
| CCL5 (RANTES) | ||
| CCL11 (Eotaxina) | ||
| FGF-b | Factores de crecimiento | Favorecer la migración a través de los vasos sanguíneos, movilizar neutrófilos, monocitos, promover fibrogénesis y vascularización |
| VEGF | ||
| PDGFbb | ||
| G-CSF | ||
| GM-CSF | ||
| IL-1-beta | Citocinas Th1 | Promover respuesta inmune celular |
| IFN-gamma | ||
| TNF-alfa | ||
| IL-2 | ||
| IL-12p70 | ||
| IL-15 | ||
| IL-4 | Citocinas Th2 | Promover respuesta inmune humoral |
| IL-5 | ||
| IL-13 | ||
| IL-9 | Citocinas Th9 | Funciones en autoinmunidad y promover crecimiento de linfocitos T y progenitores de mastocitos |
| IL-6 | Citocinas Th17 | Funciones en autoinmunidad, asma, defensa antiviral y antibacteriana |
| IL-17 | ||
| IL-10 | Mediadores anti-inflamatorios | Modular la inflamación |
| IL-1RA | ||
| IL-7 | Citocina con función propia | Movilizar linfocitos T |
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