La hepatitis B, causada por el virus de la hepatitis B (VHB), constituye un importante problema de salud pública y es el tipo más grave de hepatitis vírica. Puede causar hepatopatía crónica y conlleva un alto riesgo de muerte por cirrosis y cáncer hepático. Se estima que en el mundo hay 2000 millones de personas infectadas por el VHB y más de 350 millones con infección hepática crónica.
En la era “pre-TARGA”, las consecuencias de la enfermedad crónica por VHB estaban ocultas por la alta mortalidad debida a enfermedades extra-hepáticas. Desde la introducción de la TARGA se evidenció una marcada disminución en la morbi-mortalidad de los pacientes, los que, ante la prolongación de su sobrevida, empezaron a presentar las complicaciones crónicas de las coinfecciones con este virus hepatotropo, convirtiéndose la enfermedad hepática en una de las primeras causas de morbi-mortalidad en los países desarrollados.
1. Epidemiología de la coinfección VIH/VHB
La coinfección del VHB con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es frecuente ya que tienen las mismas rutas de transmisión. Los hombres que tienen sexo con otros hombres el grupo de mayor prevalencia.
Se estima que aproximadamente:
• En Europa occidental y en los Estados Unidos de América, el 10% de las personas con VIH tiene hepatitis B crónica.
• Hay más de 3,5 millones de personas coinfectadas por VIH y VHC.
• En España se calcula que cerca de 10.000 personas con VIH podrían tener hepatitis B crónica.
La prevalencia varía marcadamente entre los diferentes grupos en riesgo, pero uno de los mayores determinantes es la localización geográfica.
– En áreas con baja endemicidad de VHB, como Estados Unidos, Australia, y países de Europa, tanto VHB como VIH son adquiridos usualmente en los adultos a través de relaciones sexuales no protegidas o transmisión percutánea. La probabilidad de transmisión parenteral del VHB es 100 veces mayor que la del VIH. Debido a esto, se considera altamente probable que la infección por VHB precede a la del VIH. La prevalencia de coinfección crónica por VHB en individuos infectados por VIH es del 5-7% pero varía dependiendo de la vía de infección.
– En los países con endemicidad intermedia y alta la principal ruta de transmisión del VHB es la perinatal o la producida en la infancia temprana. En dichos países, Las prevalencias de coinfección son del 10 al 20%.
2. Interacción de los dos virus en pacientes con coinfección VIH/VHB
2.1. Influencia del VHB sobre el VIH
Efectos directo:
El VHB podría acelerar la progresión de la enfermedad VIH, pero no existen datos suficientes para confirmar esta hipótesis.
Se detecta presencia del VHB y VIH células mononucleares de sangre periférica (CMSP).
En los homosexuales la prevalencia del DNA-VHB en las CMSP es casi constante e independiente del nivel de replicación viral o del estado de la enfermedad VIH.
Proteína X del VHB induce la replicación del VIH.
Efecto indirecto:
La infección crónica por el VHB altera la producción de citoquinas que podrían en su entorno estimular la replicación del VIH
VHB en la progresión del VIH
Hay datos contradictorias a favor y en contra.
2.2. Influencia del VIH sobre el VHB
En la infección aguda:
Reduce la incidencia de la ictericia y aumenta la tendencia a la cronicidad (25% vs 5%)
En la infección crónica
Menor nivel de transaminasas
Superiores niveles de DNA-VHB en suero
Lesión hepática disminuida
Pérdida aumentada de AntiHBs. Posibilidad de reactivación de infección.
3. Historia natural de la coinfección VIH/VHB
Existe evidencia que la coinfección con VIH modifica significativamente la historia natural de la infección por VHB.
• La mortalidad atribuida a causa hepática aumento en los coinfectados (14,2/1000 personas año frente a 0,8 en VIH negativos) con mayor riesgo en los que tenían menos CD4
• La seroconveresion de HBeAg es menor en los coinfectados que en los monoinfectados (12% frente a 49% en 5 años).
• Se ha descrito en los pacientes VIH un cuadro llamado hepatitis colestásica fibrosante similar al que ocurre tras el trasplante hepático y parece ser debido a un efecto citopatico directo del virus.
El aclaramiento espontáneo de la infección se reduce y aumentan los niveles de replicación viral, incrementándose la velocidad de progresión de la fibrosis hepática, con el consecuente aumento de las descompensaciones hepáticas y de la mortalidad en estos pacientes. Los factores que se asocian a mal pronóstico de la infección por VHB en pacientes con VIH son:
• Mayor edad.
• Bajos recuentos de CD4.
• Persistencia de HBeAg.
• Niveles elevados de VHB DNA en plasma.
Una posible explicación de esta mayor cronificación es la inmunosupresión asociada al VIH. La mayoría de los pacientes infectados con VIH no presentan una respuesta inmune significativa frente a VHB. En algunos estudios, la coinfección con VIH se asoció a mayores niveles de replicación de VHB y una tasa mayor de reactivación, en comparación con pacientes monoinfectados con VHB. La reactivación de VHB ha sido relacionada con la depleción de CD4+ que se observa en pacientes infectados con VIH.
También se ha postulado que la activación inmune producida por la translocación microbiana a nivel intestinal relacionada con el VIH conduce a un mayor grado de activación inmunológica, la cual podría ser un mecanismo asociado a la progresión de la enfermedad hepática.
La reconstitución inmune asociada a TARGA puede llevar a un mejor control de la replicación de VHB. Estudios han demostrado que en pacientes coinfectados bajo terapia antiretroviral, se favorecería la seroconversión de HBeAg y HBsAg. Se debe prestar especial atención a que, en determinadas situaciones, la magnitud de la reconstitución inmune puede llevar al desarrollo de mayor daño hepático (síndrome de reconstitución inmune).
4. Tratamiento de la infección del VHB
La erradicación viral no es posible con las terapias anti VHB disponibles actualmente debido a que no pueden actuar a nivel del ADN circular covalentemente cerrado que se encuentra en el núcleo de las células infectadas. Como en los pacientes monoinfectados con VHB, el principal objetivo del tratamiento es prevenir el desarrollo de enfermedad hepática terminal. Además, el tratamiento pretende minimizar el riesgo de hepatotoxicidad secundario a la TARGA y a la reconstitución inmune.
La decisión acerca del inicio del tratamiento anti VHB debe considerar el estado de la infección por VIH dado que algunos de los análogos nucleósidos/nucleótidos son activos frente a ambos virus.
A) Si se necesita iniciar tratamiento de la infección por VIH, deberá incluirse en el esquema antirretroviral dos drogas con acción mixta. Dado que ambos agentes son activos contra el VHB, se trata de esta manera en forma simultánea al VIH y VHB.
Estos pacientes representan la situación más compleja debido a que frecuentemente tienen resistencia a algunos antivirales, pueden presentar interacciones medicamentosas y porque pueden presentar consecuencias de la reconstitución inmune. En general, la recomendación en pacientes que requieren iniciar HAART es elegir una combinación que incluya drogas con máxima actividad contra ambos virus. El uso de tenofovir parece lo más adecuado como parte de esta combinación. La combinación de dos drogas con acción dual contra HBV y HIV parece lo ideal en este contexto, lo que se logra con el uso de tenofovir asociado a emtricitabina (comercializado como Truvada®).
La situación más frecuente en la práctica clínica es la de pacientes co-infectados que han sido tratados con lamivudina como parte de su tratamiento antiretroviral. La gran mayoría de estos enfermos han desarrollado mutaciones en el sitio activo de la polimerasa (mutación en la región YMDD), que le confieren resistencia al efecto no solo de lamivudina, sino también de entecavir y emtricitabina. En estos pacientes, se recomienda la modificación de su esquema antiretroviral, sustituyendo un inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido (NRTI) por tenofovir (idealmente asociado a emtricitabina). Otras alternativas incluyen la adición de adefovir en dosis de 10 mg/d o el uso de peginterferón.
B) Si no hay necesidad de iniciar tratamiento para VIH pero si para VHB, deberá evaluarse la utilización de drogas sin acción anti-VIH (interferón) o el inicio de la TARGA independientemente del estado inmunológico del paciente. La medición de la carga viral se considera para la decisión de iniciar tratamiento. Valores mayores de 20.000 UI/mL se consideran indicadores de inicio de tratamiento. Este umbral baja a 2.000 UI/mL en pacientes HBeAg negativo.
Interferón en monoterapia
· La respuesta al interferón en los pacientes VIH-VHB puede se más baja que en las personas no infectadas por VIH
· Los datos sugieren que aquéllos que pueden beneficiarse más son los pacientes que tienen un ALT elevadas (> 2 ULN), VHB ADN bajo (<2.8×107 copies/mL), y con la función inmune relativamente conservada (CD4> 500).
· En los pacientes que no precisan HAART. el interferón pegilado puede ser la opción preferida porque ahorra la toxicidad de HAART y preserva la posible aparición de resistencias
Analogos Nucleosidos y Nucleotidos.
• Inhibe la replicación del VHB compitiendo con los trifosfatos del nucleósido natural
• No deben usarse como un solo agente en el coinfectado.
Lamivudina
• Eficaz en los HBeAg + y HBeAg-
• La duración del tratamiento en los HBeAg+ es hasta seis meses después de la seroconversión o un años de media
• Para las HBeAg-, la duración es mas prolongada y esta por determinar
• Respuesta: depende de los niveles de ALT de inicio ( 16-18% de media de seroconversión)
En los pacientes HBeAg(-), la recaída clínica ( ALT) es del 90%
· Los estudios en VIH-VHB muestran seroconversión de HBeAg de 22 a 28%.
Otras consideraciones:
• Su uso en el coinfectado virgen a la terapia para ambos virus probablemente deberá hacerse en combinación con adefovir o tenofovir junto con un régimen del antirretroviral potente
• Las mutaciones ocurren normalmente en el locus YMDD .Las mutaciones se producen por cambio en la posición 204 por cambio de metionina por isoleucina o valina.
• Si la mutación aparece, deben continuarse la lamivudina en el coinfectado a menos que sea perjudicial a la terapia eficaz del VIH porque se han producido rebotes severos e incluso fatales
• Si la lamivudina se retira hay que supervisar cuidadosamente ALT y VHB ADN.
• A pesar de la resistencia, la seroconversión de HBeAg se ha producido en el 25% de pacientes que continúan con ella después de la apariencia del mutantes
Adefovir
• Aceptado a dosis de 10 mg para tratamiento las hepatitis crónica “B”. Es activo contra el virus lamivudin-resistente solo o en la combinación con el lamivudine.
• Después de 48 semanas de terapia, la seroconversión de HBeAg ocurrió en 12% de cepas resistentes a la lamivudina.
• Las mutaciones al adefovir son raras
• En una cohorte de 32 VIH-VHB con resistencias se trataron durante 48 semanas con adefovir, se consiguió la reducción de 4 log. del DNA-VHB y en 2 pacientes se produjo la seroconversión HBeAg.
Tenofovir
• Criterio de inclusión
• Infección VIH no controlada
• Lamivudina (150 mg /12h.) como parte de régimen TARGA actual
• Sin experiencia con Tenofovir
• Infección por VHB activa a pesar de la terapia con lamivudina
Telbivudina y entecavir
• Entecavir tiene poco efecto, pero suficiente para generar resistencias en el VIH. No darlo en monoterapia.
• Telbivudina tiene resistencias cruzadas con el 3TC para el VHB, y una barrera genética intermedia.
• Telbivudina también podría tener algo de potencia frente al VIH.
5. Diagnóstico de la coinfección VIH-VHB
El diagnóstico de infección por VHB se establece de la misma manera que en personas no infectadas por VIH.
| DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DEL VHB | DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DE LA HEPATITIS CRÓNICA B |
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El tamizaje de los pacientes infectados por VHB, monoinfectados o coinfectados con VIH, comienza por la detección de HBsAg, anti HBc y anti HBs. En el caso de detectarse la presencia del HBsAg, se debe continuar con el estudio de HBeAg, anti HBe y la medición del ADN viral. Sin embargo, se ha definido infección oculta por VHB a la presencia de ADN de VHB en ausencia de HBsAg detectable.
Todos los pacientes infectados con VIH deben ser examinados con HBsAg y anti-HBc, además de recabarse información sobre vacunación para hepatitis B. A los pacientes con HBsAg detectable, además de completar el estudio se les debe solicitar anticuerpos anti-hepatitis Delta (anti-HDV). La presencia de anti-HBc aislado debe hacer sospechar la presencia de infección oculta por VHB (ver más adelante).
La evaluación de los pacientes con HBsAg positivo debe incluir la historia de síntomas y antecedentes de descompensaciones hepáticas, la determinación de pruebas hepáticas, HBeAg y anti-HBe. La medición de la carga viral, mediante detección cuantitativa de DNA viral, se considera parte de la evaluación habitual de estos pacientes en la actualidad.
El estudio se complementa con una ecografía abdominal y dependiendo de los hallazgos, con una biopsia hepática para determinar el grado de inflamación y la etapa de fibrosis. El uso de exámenes no invasivos para evaluar fibrosis como el Fibroscan® puede ser una alternativa útil dentro de la evaluación.
La hepatitis B oculta se define como la presencia de DNA de VHB detectable en sangre, usualmente a niveles bajos, en pacientes con HBsAg negativo y anti-HBc positivo. Esta situación es más frecuente en los pacientes co-infectados con VIH que en pacientes no co-infectados. Su significado en términos de pronóstico e historia natural aún es incierto, por lo que su estudio se recomienda sólo en determinadas situaciones clínicas, como por ejemplo presencia de cirrosis sin otras etiologías evidentes en presencia de anti-HBc positivo.
El mecanismo exacto responsable de la hepatitis B oculta no está aún dilucidado. Uno de las posibilidades involucradas es la existencia de mutaciones en las regiones regulatorias de VHB que inhiben la producción de HBsAg y la replicación viral.
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