13.1. INMUNIDAD EN LOS INVERTEBRADOS.
13.1.2. DEFENSAS INMUNITARIAS.
13.1.3. DEFENSAS MÁS PRIMITIVAS: COAGULACIÓN Y CURACIÓN DE LAS HERIDAS.
13.1.4. FAGOCITOSIS Y ENCAPSULACIÓN.
13.1.5. INMUNIDAD HUMORAL Y COMPLEMENTO.
13.1.6. FACTORES TIPO CITOCINAS.
13.1.7. RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO Y COOPERACIÓN INTERCELULAR.
13.1.8. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES.
13.1.9. MHC Y LA SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS.
13.2. INMUNIDAD DE LOS VERTEBRADOS (Phylum Cordado)
13.2.1. LINFOCITOS T Y EVOLUCIÓN DEL MHC.
13.2.2. CÉLULAS B Y EVOLUCIÓN DE LAS Ig.
13.2.3. MEDIADORES INESPECÍFICOS DE LA INMUNIDAD.
13.2.4. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS TEJIDOS LINFOIDES EN LOS VERTEBRADOS INFERIORES.
13. EVOLUCIÓN E INMUNIDAD
El SI ha evolucionado muy rápidamente y muy poco desde su aparición puesto que los antecesores de los vertebrados no tenían SI y todos los vertebrados actuales uno similar si exceptuamos la falta de un timo (pero no de típicas reacciones T) en los agnatos. Si bien los invertebrados tienen mecanismos de defensa y posiblemente de reconocimiento de lo propio frente a lo no propio, dichos mecanismos no implican especificidad, memoria y diversidad. En este sentido, los principales elementos implicados en la respuesta inmunitaria, los linfocitos a nivel celular y las Ig y los TcR a nivel molecular, son exclusivos de los vertebrados.
13.1. INMUNIDAD EN LOS INVERTEBRADOS.
13.1.1. INMUNOCITOS.
La mayoría de los invertebrados tienen leucocitos, pero habitualmente carecen de eritrocitos. Las primeras células sanguíneas evolucionaron a partir de un antecesor de vida libre. En los metazoos más primitivos (esponjas, celentéreos y gusanos planos), los amebocitos fagocíticos intervienen en:
– Defensa del huésped.
– Nutrición y excreción.
En los celomados (protostomados y deuterostomados) se desarrolla el sistema circulatorio y los amebocitos pierden las funciones de nutrición y excreción. Una vez aquí, se desarrollaron una gran gama de células inmunitarias (inmunocitos). Hoy se reconocen cinco grupos de células que median en las reacciones defensivas:
a) Células progenitoras: pueden actuar como células primordiales para otros tipos celulares.
b) Células fagocíticas: fagocitosis, encapsulamiento, coagulación, curación de las heridas y actividades destructivas.
c) Células hemostáticas: gelificación y coagulación plasmáticas por acumulación celular, falta de reconocimiento propio, producción de enzimas y aglutininas.
d) Células nutritivas: ¿reacciones de encapsulamiento y curación de heridas?, ¿papel nutritivo?
e) Células pigmentarías: papel defensivo desconocido, función respiratoria.
f) Superficialmente se parecen a los leucocitos de los vertebrados (granulocitos y macrófagos), pero sin los mismos marcadores superficiales. Los leucocitos son las únicas células sanguíneas presentes en todo el reino animal.
13.1.2. DEFENSAS INMUNITARIAS.
Los invertebrados carecen de Ig, subpoblaciones linfocitarias interactivas, y de órganos linfoides. Al igual que los vertebrados, poseen barreras físico-químicas eficaces como primera línea de defensa (moco, cutícula, caparazones y barrera intestinal). Una vez superadas estas barreras, los potenciales invasores, están expuesto a diversas reacciones de defensa celular y humoral.
Se ha encontrado tejido leucopoyético, que prolifera ante el estímulo inmunológico, en nemertinos, protostomados, equinodermos y tunicados. Los mitógenos de LT y LB de mamíferos también estimulan a los linfocitos de anélidos y equinodermos.
13.1.3. DEFENSAS MÁS PRIMITIVAS: COAGULACIÓN Y CURACIÓN DE LAS HERIDAS.
Las células defensivas de todos los INVERTEBRADOS son capaces de reconocer y reaccionar frente a lo propio (superposición de respuesta inmunitaria y protectoras más básicas). Las heridas pueden cerrarse por:
– Contracción muscular.
– Agrupamiento y coagulación de células: hay un agrupamiento de células defensivas en la herida que proceden del torrente circulatorio.
– Deposito de melanina.
En artrópodos, en la coagulación del plasma en el lugar de la herida, intervienen células hemostáticas que se agrupan en el lugar de la lesión y después descargan el contenido de sus gránulos, provocando gelificación (refuerza el coágulo). El proceso de coagulación depende de una cascada de activaciones enzimáticas (cascada de la profenoloxidasa), desencadenada por:
– Componentes microbianos (endotoxina).
– Modificaciones en el calcio o en el pH.
Este mecanismo es parecido a la vía alternativa del complemento.
13.1.4. FAGOCITOSIS Y ENCAPSULACIÓN.
Las células fagocíticas y los factores humorales forman la primera línea defensiva tras la invasión microbiana. Se han demostrado las fases de quimiotaxis, fijación, ingesta y destrucción. El reconocimiento está mediado por los Rc de:
– Factores humorales (cascada de la profenoloxidasa).
– Lectinas (moluscos, artrópodos y tunicados).
Los mecanismos destructivos incluyen a las enzimas lisosomales, lisozima, peroxidasa, etc. Los objetos grandes quedan secuestrados dentro de agregados multicelulares, lo que presenta una cierta analogía con los granulomas de los mamíferos. Después se fibrosan y se rodean de glucosa-aminoglicanos.
13.1.5. INMUNIDAD HUMORAL Y COMPLEMENTO.
Los invertebrados carecen de Ig, pero tienen diversos factores:
a) Naturales: aglutininas (lectinas), factores líticos y antimicrobicidas de diferente grado de especificidad (lisozima, bactericidinas lisozímicas), y enzimas lisosomales.
– El erizo de mar tiene un sistema lítico parecido al SC de vertebrados, con Rc parecidos al de C3b.
– La cascada de la profenoloxidasa de los artrópodos se ha comparado con la vía alternativa del SC.
b) Inducibles: Se han encontrado en insectos, aglutininas y hemolisinas inducibles. Se conocen hasta 15 proteínas en el plazo de algunas horas:
– P4 (haemolisina): principal proteína inmunitaria. Tiene un 38% de homología con las Ig.
– P5, atacinas A-F: actividad antibacteriana de espectro limitado contra algunos Gram (-).
– P7 (lisozima): destruye algunos Gram (+).
– Cecropinas A-F: actividad antimicrobiana de amplio espectro.
13.1.6. FACTORES TIPO CITOCINAS.
Hay factores tipo citocinas de los inmunocitos que afectan a los leucocitos de mamíferos (suelen actuar como mitógenos de linfocitos y monocitos):
– Er-1 de protozoos: estructura y actividad similar a IL-2
– Moléculas con analogía estructural y de actividad a la IL-1 y TNF, de anélidos, equinodermos y tunicados.
13.1.7. RECONOCIMIENTO DE LO NO PROPIO Y COOPERACIÓN INTERCELULAR.
Hay factores solubles de los líquidos corporales que participan en el reconocimiento:
– Aglutininas
– Componentes de la cascada profenoloxidasa.
En este proceso de reconocimiento de lo no propio y la fagocitosis, interviene la cooperación celular entre los diversos inmunocitos (respuesta mediada por células). Carecen de CPA y subpoblaciones de linfocitos.
13.1.8. INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES.
Este punto sirve para indicar la capacidad de reconocimiento que poseen los sistemas inmunitarios de los invertebrados: la mayoría reconocen y destruyen xenoinjertos (a excepción de algunos insectos).
El reconocimiento alogénico se da en los invertebrados multicelulares, a excepción de nemertinos, artrópodos y moluscos. En estos dos últimos se han encontrado gran número de tumores. De esto se deduce que un alorreconocimiento eficaz está relacionado con una vigilancia inmunológica eficiente. Además, estos phylum corresponden a la mayoría de los vectores y hospedadores intermediarios de los parásitos Protozoos y Helmintos.
13.1.9. MHC Y LA SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS.
El MHC y las Ig no se encuentran en los invertebrados, aunque sí han podido evolucionar en éstos, hasta adquirir las características de los vertebrados. Parece que hay un lazo ancestral de unión entre el MHC y las Ig (superfamilia de las Ig). Se cree que primero apareció el MHC, y a partir de éste, las Ig.
La beta-2 microglobulina se ha identificado en crustáceos, aunque no participa en el reconocimiento de injertos. La beta-2 microglobulina comparte analogía con la glucoproteína Thy-1 (calamar) y con otras moléculas de esta familia que intervienen en funciones de reconocimiento celular (el SI de invertebrados ha evolucionado a partir de estas moléculas).
Se cree que el ajuste fino del SI se basa en la interacción de H de C o glucosaminoglicanos con lectinas.
13.2. INMUNIDAD DE LOS VERTEBRADOS (Phylum Cordado)
Todos los vertebrados poseen un plan básico de organización muy uniforme. Es de esperar que los componentes básicos del SI hallan sido comunes durante toda la evolución.
13.2.1. LINFOCITOS T Y EVOLUCIÓN DEL MHC.
El rechazo agudo a injertos, reacciones de injerto contra huésped, linfocitos citolíticos y las fuertes reacciones linfocitarias mixtas (MLR) son algunos de los marcadores funcionales de disparidad entre individuos asociados al MHC.
a) Agnatos y peces mandibulados: el rechazo a injertos es crónico y no hay evidencia de colaboración T-B . se ha demostrado la presencia de moléculas de MHC, pero no con la misma funcionalidad que en los mamíferos.
b) Anfibios: presentan rechazo crónico a injertos y reacción mixta linfocitaria pobre, pero si tienen Ag de MHC. En Xenopus también se encuentran genes del MHC-III.
c) Reptiles: no hay evidencia de que exista MHC en ningún reptil, aunque si hay moléculas que presentan una reactivada cruzada con los Ag de MHC de mamíferos anfibios y aves.
d) Aves: existen moléculas de MHC
13.2.2. CÉLULAS B Y EVOLUCIÓN DE LAS Ig.
Las Ig existen en todos los vertebrados, pero los isotipos de Ig sólo aparecen en tetrápodos.
13.2.2.1. PECES.
a) AGNATOS: Poseen moléculas pertenecientes al sistema de complemento parecidas a las cadenas pesadas y ligeras de las Ig, pero separadas (no unidas por puentes disulfuro).
b) CONDRICTIOS: sólo llevan IgM polimérica como la del resto de los vertebrados, aunque puede aparecer en forma pentamérica (elasmobranquios) o tetramérica (teleosteos). También se han descrito otros Ac de alto Pm que podrían ser variantes estructurales de IgM u otras Ig.
En los peces, el único Rc de membrana de los linfocitos son las Ig. No muestran memoria inmunológica como en mamíferos, ya que la Ig predominante en la respuesta secundaria es la IgM, y no madura la afinidad. La generación de la diversidad en los tiburones es a partir de múltiples copias V, D J y C estrechamente relacionadas, pero con pocas recombinaciones posibles (respuesta restringida). Carecen de IgE, pero tienen HPS I. Son los primeros con isotipos de Ig.
13.2.2.2. ANFIBIOS ANUROS.
Xenopus tiene IgM, IgY (T-independiente, sérica y secretora) e IgX (equivalente a IgA por encontrarse en el intestino). La IgY es timo dependiente y las otras Ig no los son. Los anfibios carecen de IgE.
Poseen LT y LB que pueden distinguirse con Ac monoclonales. La estructura de los genes de las Ig se asemejan a la de los mamíferos.
13.2.2.3. REPTILES.
Posen una IgN (equivalente a IgY) que se mantiene en algunas aves y conejo.
13.2.2.4. AVES.
Poseen un sitio especial para la maduración de los LB (bolsa de Fabricio) en la cloaca. Los LT se desarrollan en el timo. La generación de la diversidad es distinta a mamíferos y peces:
– Tienen un número extremadamente limitado de genes para las Ig (un sólo gen para V, J y C de cadenas ligeras, un gen para V, y J de cadenas pesadas y varios CH).
– Carecen de la secuencia de corte-empalme de los mamíferos.
– Primero se reordena VL y JC cuando colonizan la bolsa, mientras que los mamíferos lo realizan durante toda la vida.
– Hay alargamiento de secuencias nucleotídicas de pseudogenes (adyacentes al único gen V), reemplazando segmentos de 10-120 pb dentro de la secuencia de genes reordenados. Esto aumenta la diversidad y funciona durante la proliferación de los LB en la bolsa de Fabricio (proceso de conversión génica de alta frecuencia).
La IgD e IgA aparecen en aves, y la IgE en mamíferos.
13.2.3. MEDIADORES INESPECÍFICOS DE LA INMUNIDAD.
a) A excepción de los peces Agnatos, el resto lleva SC con las dos vías de activación (parece ser que el SC y las Ig aparecieron a la vez).
b) Los derivados eicosanoides intervienen en reacciones inflamatorias en los mamíferos. En peces y anfibios, también participa en la inflamación y en otros procesos.
c) Hay citocinas que actúan como factores de crecimiento de los LT:
– Factores tipo IL-2 se han encontrado en Teleosteos y Anuros.
– Factores tipo IL-1, MIF, factor quimiotáctico de leucocitos.
13.2.4. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS TEJIDOS LINFOIDES EN LOS VERTEBRADOS INFERIORES.
Los tejidos linfoides contienen predominantemente linfocitos y se hallan separados anatómicamente de los tejidos mieloides. En los vertebrados inferiores, los compartimentos linfomieloides se hallan más entremezclados.
Los peces carecen de médula ósea, ganglios linfáticos y MALT nodular, pero sí hay timo, bazo y tejido linfomieloide asociado a hígado y riñón. Tienen abundancia de centros melanomacrófagos en hígado, bazo y riñón que están densamente cargados de pigmentos (hemosiderina, ceroide, melanina, lipofuchina).
a) TIMO. En la rana tiene una evolución parecida a mamíferos y se forma médula y corteza. En la médula hay divisiones lentas (maduración) y en la corteza son rápidas (proliferación) como en los mamíferos.
b) BAZO. Es un órgano linfoide secundario fundamental en todos los vertebrados con mandíbula. Junto con los ganglios linfáticos y riñón:
– Atrapan Ag.
– Alojan a linfocitos proliferantes después de ser estimulado por el Ag.
– Proporciona la liberación adecuada de células y Ac.
En Xenopus se han demostrado dos zonas:
– T-dependientes: regiones perifoliculares.
– T-independientes: folículos de la pulpa blanca.
La estructura y funcionamiento en Xenopus es parecida a la de mamíferos.
c) GANGLIOS LINFOMIELOIDES. Tienen cierto parecido funcional con los ganglios linfáticos. Aparecen por primera vez en anfibios anuros y son histológicamente distintos a los de mamíferos (agregados de células linfoides y mieloides dentro del conducto linfático, y no filtran). En la región axilar y cervical de la rana sí hay ganglios linfáticos.
d) TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO AL INTESTINO (GALT). En todo el intestino delgado de la rana existe un GALT análogo al de mamíferos (primera línea de defensa contra los Ag del intestino). En Xenopus, la IgX se asocia exclusivamente con el GALT y puede equivaler a la IgAs de mamíferos.
e) MÉDULA ÓSEA: aparece por primera vez en anfibios.
f) RIÑÓN E HÍGADO: el riñón es un órgano linfoide importante en peces y anfibios. Riñón e hígado son lo lugares iniciales para el desarrollo ontogénico de los LB. En el riñón de rana se ha encontrado tejido hematopoyético.