Este artículo es parte de la tesis doctoral de la Dra. María Guzmán-Fulgencio.
Publicado en: Fernández de Castro I, Micheloud D, Berenguer J; Guzmán-Fulgencio M, Catalán P, Miralles P, Álvarez E, López JC, Cosín J, Lorente R, Muñoz-Fernández MA, Resino S. Hepatitis C virus (HCV) infection is associated with endothelial dysfunction in HIV/HCV coinfected patients.AIDS 2010; 24(13):2059-67 (A; FI =6.39).
OBJETIVO
Estudiar la influencia de las características epidemiológicas, clínicas, virológicas e inmunológicas de la infección por el VIH y el VHC sobre los marcadores de disfunción endotelial asociados a riesgo cardiovascular en pacientes coinfectados por el VIH/VHC en TARGA y en ausencia del tratamiento antiviral frente al VHC.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio transversal en 183 pacientes coinfectados por VIH/VHC del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid que se sometieron a una biopsia hepática entre mayo de 2000 y mayo de 2007. Todo el trabajo se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento y el Comité de Ética Institucional aprobó el estudio.
Los criterios de inclusión fueron: a) tener realizada la biopsia hepática; b) ausencia tratamiento previo frente al VHC; c) disponibilidad de muestras de plasma congelado en el día de la biopsia hepática; d) no evidencia clínica de descompensación hepática; e) ARN-VHC detectable mediante PCR; f) negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B; g) recuento linfocitos T-CD4+ mayor de 200 células /uL; y h) TARGA estable. Los criterios de exclusión fueron la presencia de diabetes, infecciones oportunistas activas, o drogadicción activa o la adicción al alcohol.
En este estudio se analizaron marcadores de la infección VIH (%CD4+, carga viral de VIH), marcadores de la infección VHC (carga viral del VHC y el genotipo VHC), marcadores de enfermedad hepática (aspartato aminotransferasa (GOT/AST), glutámico pirúvico transaminasa (GPT/ALT), gamma glutamil transpeptidasa (GGT), fosfatasa alcalina (ALP), estadio de fibrosis y de grado de activación (escala Metavir)), marcadores de disfunción endotelial (sICAM-1, sVCAM-1) y marcadores metabólicos (glucosa, insulina, HOMA).
RESULTADOS
1. POBLACIÓN Y DISEÑO DEL ESTUDIO
Se han incluido en el estudio 183 pacientes coinfectados VIH/VHC sin tratamiento antiviral frente al VHC cuyas características en el momento de la biopsia hepática se muestran en la Tabla 1. En general, la media de edad fue de 39 años, el 89% de los pacientes fueron usuarios de drogas por vía parenteral, el 31% tuvo un diagnostico previo de SIDA y el 100% de los pacientes estuvieron en TARGA por un tiempo medio de 51 meses. La mediana de células T-CD4+ en el momento del estudio fue inferior a 500 CD4+/microL y el 82% tuvieron también carga viral del VIH indetectable. Por otro lado, todos los pacientes tuvieron carga viral detectable del VHC y el 60% fueron genotipo 1. El 26% de los pacientes tuvieron fibrosis significativa (F>=2) y el 13% un grado de actividad moderada (A>=2).
Tabla 1. Características de los 183 pacientes coinfectados VIH/VHC en TARGA y sin terapia antiviral para el VHC.
*Número absoluto (porcentaje). † Mediana (percentil 25; percentil 75).
Abreviaturas: VIH-1: virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1; UDVP: uso de drogas por vía parenteral; SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VHC: virus de la hepatitis C; IP: inhibidores de proteasa; INRT: inhibidores análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa; INNRT: inhibidores no análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa; TARGA: terapia antrirretroviral de gran actividad; HOMA: índice de resistencia a la insulina; ARN-VIH: carga viral de VIH; ARN-VHC: carga viral de VHC.
2. FACTORES ASOCIADOS A LOS VALORES PLASMÁTICOS DE SICAM Y SVCAM EN LOS PACIENTES COINFECTADOS POR VIH/VHC.
Los pacientes coinfectados por VIH/VHC presentaron valores más altos de sICAM-1 y sVCAM-1 que el grupo control sano (Figura 1A).
Figura 1. Concentraciones en plasma de sICAM-1 y sVCAM-1 respecto de valores de HOMA, ARN-VIH y CD4+ en pacientes coinfectados y controles. Abreviaturas: sICAM-1: molécula de adhesión intercelular 1; sVCAM-1: molécula de adhesión vascular soluble 1; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C; VHC: virus de la hepatitis C; ARN-VIH: carga viral de VIH; HOMA: índice de resistencia a la insulina. Diferencias estadísticamente significativas: (A) Pacientes y controles sanos (p<0.05): (a): con grupo control. (B) Pacientes y controles sanos respecto resistencia a la insulina (p<0.05): (a): con grupo control; (b): con grupo con HOMA <3.8. (C) Pacientes y controles sanos respecto ARN-VIH (p<0.05): (a): con grupo control; (b): con grupo con ARN-VIH <50 copias/mL. (D) Pacientes y controles sanos respecto a células T-CD4+ (p<0.05): (a): con grupos control; (b): con grupo con >=500 CD4+.
No se encontraron diferencias significativas entre los pacientes cuando se analizaron los valores de sICAM-1 y sVCAM-1 de acuerdo con la resistencia a la insulina (HOMA < o >= 3.8), el número de células T-CD4+/microL, ARN-VIH y ARN-VHC en plasma (Figura 1B, C, D & Figura 2A). Sin embargo, se encontró que los pacientes con genotipo 1 del VHC presentaron valores más altos de sICAM-1 y sVCAM-1 que los pacientes con genotipo 3 y 4 del VHC (Figura 2B). Además, se observaron diferencias significativas en los valores de sICAM-1 y sVCAM-1 entre los pacientes, de acuerdo al estadio fibrosis y el grado de actividad según la escala METAVIR (Figura 2C & D). Los pacientes con fibrosis avanzada (F3/F4) o grado de actividad moderada-grave (A>=2), mostraron los valores más altos de sICAM-1 y sVCAM-1 en plasma.
Figura 2. Concentraciones en plasma de sICAM-1 y sVCAM-1 respecto de valores de ARN-VHC, genotipo VHC, estado de fibrosis y grado de actividad según la escala METAVIR en pacientes coinfectados y controles. Abreviaturas: VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C; VHC: virus de la hepatitis C; ARN-VHC: carga viral de VHC; ARN-VIH: carga viral de VIH; Diferencias estadísticamente significativas: (A) Pacientes y controles sanos respecto a ARN-VHC (p<0.05): (a): con grupo control; (b): con grupo con ARN-VIH >=500.000 IU/mL. (B) Pacientes y controles sanos respecto del genotipo VHC (p<0.05): (a): con grupo control; (b): con grupo con genotipo no 1 VHC. (C) Pacientes y controles sanos respecto a la escala METAVIR en el estado de fibrosis (p<0.05): (a): con grupo control (b): con grupo con F0/F1; (c): con grupos con F2. (G) Pacientes y controles sanos respecto a la escala METAVIR en el grado de actividad (p<0.05): (a): con grupo control; con grupo con A0; (c): con grupo con A1.
También se llevó a cabo una regresión lineal univariante y multivariante (Tabla 2). Primero se realizó un análisis de regresión univariante sobre las siguientes variables clínicas y epidemiológicas: género (masculino), edad (años), años desde la infección por VIH, log10 CD4+ /microL, log10 ARN-VIH (copias/ml), log10 tiempo en TARGA, log10 HOMA, ARN-VHC >= 500.000 UI/mL, VHC-genotipo 1, fibrosis avanzada (F >= 3), y grado de actividad moderada-grave (A >=2). En este análisis univariante se encontró una asociación positiva entre las células T-CD4+/microL, tiempo en TARGA, HOMA, VHC-genotipo 1 y fibrosis avanzada (F>= 3) con los valores plasmáticos de sICAM-1 o sVCAM-1 (Tabla 2).
Después se realizó un análisis de regresión lineal multivariante con entrada forzada de todas las variables citadas anteriormente. Cuando se realizó un análisis multivariante para sICAM-1, se encontró asociación positiva y significativa entre VHC-genotipo 1 y fibrosis avanzada (F >= 3) con sICAM-1 (R-cuadrado= 0.450; p<0.001) (Tabla 2). Es más, VHC-genotipo 1 y fibrosis avanzada (F>=3) también fueron variables significativas en el análisis de regresión lineal multivariante con el método stepwise que selecciona exclusivamente las variables estadísticamente significativas (R-cuadrado= 0.398; p<0.001). Cuando se llevó a cabo un análisis multivariante para sVCAM-1, se observó una asociación positiva y significativa entre el tiempo en TARGA, VHC-genotipo 1 y fibrosis avanzada (F>=3) con sVCAM-1 (R-cuadrado= 0.604; p<0.001) (Tabla 2). Por otra parte, VHC-genotipo 1 y fibrosis avanzada (F>=3) fueron las variables significativas al realizar una regresión lineal multivariante con el método stepwise (R-cuadrado= 0.560; p<0.001).
También se analizó la relación entre las CAM y los biomarcadores de lesión hepática medidos en plasma. Se encontró correlación positiva entre sICAM-1 y aspartato aminotransferasa (AST) (r=0.246; p<0.01), gamma glutaril transpeptidasa (GGT) (r= 0.196; p<0.01) y fosfatasa alcalina (ALP) (r= 0.213; p<0.01). También se observó correlación positiva entre sVCAM-1 y AST (r=0.278; p<0.01) y fosfatasa alcalina (r= 0.207; p<0.01). Sin embargo, no se encontró asociación entre las CAM y la alanina aminotransferasa (ALT).
Tabla 2. Regresión linear univariante y multivariante para evaluar la asociación de los marcadores de la progresión de la enfermedad de la coinfección VIH/VHC con sICAM-1 y sVCAM-1.
| Log10 sICAM-1 (ng/mL) | Log10 sVCAM-1 (ng/mL) | |||||||
| Univariante | Multivariante | Univariante | Multivariante | |||||
| b± e.e.m. | p-valor | b± e.e.m. | p-valor | b± e.e.m. | p-valor | b± e.e.m. | p-valor | |
| Género (masculino) | 0,083±0,063 | 0,190 | 0,088±0,059 | 0,138 | 0,016±0,052 | 0,754 | 0,017±0,054 | 0,754 |
| Edad (años) | 0,000±0,005 | 0,946 | -0,006±0,006 | 0,329 | -0,002±0,004 | 0,641 | -0,008±0,005 | 0,142 |
| Log10 CD4+/µL | -0,363±0,146 | 0,014 | -0,149±0,143 | 0,298 | -0,280±0,120 | 0,021 | -0,185±0,131 | 0,162 |
| Log10 VIH-ARN (copias/mL) | 0,025±0,039 | 0,527 | 0,022±0,036 | 0,545 | 0,028±0,032 | 0,378 | 0,021±0,033 | 0,524 |
| Log10 Tiempo en TARGA (meses) | -0,172±0,078 | 0,029 | -0,134±0,073 | 0,070 | -0,175±0,064 | 0,007 | -0,148±0,067 | 0,030 |
| Log10 HOMA | 0,166±0,071 | 0,021 | 0,088±0,068 | 0,194 | 0,135±0,058 | 0,022 | 0,101±0,062 | 0,107 |
| Años desde infección VHC | 0,010±0,006 | 0,078 | 0,011±0,006 | 0,065 | 0,006±0,005 | 0,213 | 0,009±0,005 | 0,117 |
| ARN-VHC >=500.000 IU/mL | -0,008±0,063 | 0,903 | 0,011±0,057 | 0,848 | -0,006±0,052 | 0,902 | 0,020±0,052 | 0,697 |
| Genotipo 1 VHC | 0,357±0,050 | <0,001 | 0,332±0,052 | <0,001 | 0,162±0,045 | <0,001 | 0,142±0,047 | 0,003 |
| Fibrosis avanzada (F>=3) | 0,235±0,056 | <0,001 | 0,194±0,061 | 0,002 | 0,165±0,047 | 0,001 | 0,111±0,056 | 0,048 |
| Grado de actividad moderada-severa (A>=2) | 0,140±0,079 | 0,078 | 0,023±0,079 | 0,769 | 0,095±0,065 | 0,148 | 0,019±0,073 | 0,798 |
Valores expresados como coeficiente de regresión linear (b) y error estándar de la media (e.e.m.). Abreviaturas: VIH: virus de la inmunodeficiencia humana 1; ARN-VIH: carga viral de VIH; VHC: virus de la hepatitis C; ARN-VHC: carga viral de la hepatitis C; HOMA: índice de resistencia a la insulina; sICAM-1: molécula de de adhesión intercelular 1; sVCAM-1: molécula de adhesión vascular 1 soluble.
DISCUSIÓN
sICAM-1 y sVCAM-1 son marcadores validados de daño endotelial que se han observado en una variedad de circunstancias relacionadas con el riesgo cardiovascular [1]. En el estudio que se discute en esta sección se analizó la asociación de las características epidemiológicas, clínicas, virológicas e inmunológicas de las infecciones por VIH y VHC con los valores plasmáticos de dos marcadores de lesión endotelial (sICAM-1 y sVCAM-1). Se encontró que los marcadores de infección VHC y metabólicos (genotipo del VHC, fibrosis avanzada (F>=3), HOMA) se asociaron con valores plasmáticos elevados de sICAM-1 y sVCAM-1; y CD4+/microL y tiempo en TARGA se asociaron con valores plasmáticos mas bajos de sICAM-1 y sVCAM-1. Estos resultados confirman que los signos de la disfunción endotelial están presentes en pacientes coinfectados con VIH/VHC en TARGA estable, aunque con infección por VHC activa. De hecho, los valores circulantes de CAMs fueron más altos en pacientes con coinfección por VIH/VHC que en los controles sanos. Sin embargo, las dos variables que se asociaron con más fuerza a valores alterados de sICAM-1 y sVCAM-1 fueron el genotipo del VHC y la fibrosis avanzada (F>=3), dos marcadores de hepatitis C. Esto podría ser debido a que la infección por VHC produce una inflamación crónica que puede ser responsable de la disfunción endotelial en pacientes coinfectados por VIH/VHC.
Se sabe que los pacientes infectados por VIH tienen un mayor riesgo cardiovascular debido a la propia infección por VIH y a la TARGA [2, 3]. La replicación del VIH implica un aumento de la activación inmunitaria y el desequilibrio del microambiente de citocinas [2] que se asocia con la disfunción o daño endotelial [4]. El VIH puede activar la cascada inflamatoria y aumenta la expresión de ICAM-1 en las células endoteliales humanas por la acción de varias proteínas del VIH como Tat (transactivador de proteínas de transcripción) [5], Nef [6], y gp120 [7]. Por otra parte, el VIH y sus proteínas virales también pueden inducir la apoptosis de las células endoteliales y aumento de la permeabilidad endotelial [6]. Estos efectos podrían promover daño endotelial y podrían explicar la pertinencia de controlar la carga viral del VIH para prevenir la enfermedad cardiovascular. En el estudio que se discute en esta sección, no se encontró asociación de la carga viral de VIH y los valores de sICAM-1 y sVCAM-1 porque todos los pacientes estaban con TARGA y más del 80% de ellos tuvieron carga viral indetectable (ARN-VIH <50 copias/mL). Sin embargo, se encontro una asociación negativa del tiempo en TARGA con los valores de sICAM-1 y sVCAM-1. Es posible que el tiempo en TARGA incluido en el analisis no refleje el efecto tóxico de la TARGA en la disfunción endotelial, y por el contrario un tiempo elevado en TARGA podría haber conducido a valores reducidos de ARN-VIH en plasma durante mucho tiempo y de esta forma también se reduzcan los valores de sICAM-1 y sVCAM-1 en circulación, tal como sucede en otros estudios en pacientes monoinfectados por VIH [8-10]. La infección por VIH-1 induce una severa depleción de células T-CD4+, alteraciones en los otros tipos de células T, y un deterioro progresivo del sistema inmune con la activación inmune [11]. En el estudio que se discute en esta sección, se encontró que los pacientes con bajos valores de células CD4+/microL tuvieron valores elevados de sICAM-1 y sVCAM-1. Es decir, se encontró una asociación entre el mayor grado de inmunodeficiencia y la disfunción endotelial. Por otro lado, la TARGA mejora el número de células T-CD4+ y la función inmune, disminuyendo de forma significativa la activación inmune [12].
En este punto, se podría plantear que esta asociación del tiempo en TARGA con una mejoría de la disfunción endotelial está en contradicción con los datos presentados en artículos anteriores, en los que la TARGA administrada a largo plazo se asocia a disfunción endotelial en niños monoinfectados por VIH. Sin embargo, el diseño de los estudios es diferente (transversal en los pacientes coinfectados por VIH/VHC vs. longitudinal en los niños monoinfectados por VIH) y hace imposible tener un punto de referencia en los pacientes coinfectados por VIH/VHC para poder comprobar si la TARGA induce o no disfunción endotelial. De otro modo, la TARGA podría mejorar de forma indirecta la disfunción endotelial, disminuyendo el riesgo cardiovascular por vía del control de la carga viral del VIH, mejora de la función inmune, y ralentizando la progresión de la hepatopatía crónica C.
A pesar de que los factores asociados con la infección VIH podrían tener una posible influencia en el riesgo cardiovascular evaluado mediante los valores plasmáticos de sICAM-1 y sVCAM-1, esta asociación desaparece cuando se realizó un análisis multivariante. Por el contrario, se mantuvo la asociación significativa para los factores dependientes de la hepatitis crónica C. Además, se encontró una asociación entre los marcadores plasmáticos de lesión hepática (AST, GGT y fosfatasa alcalina) con los valores plasmáticos de sICAM-1 y sVCAM-1. Los valores plasmáticos de sICAM-1 y sVCAM-1 pueden indicar un estadio inflamatorio alto que podría ser local (hígado) o sistémico (activación del sistema inmunitario), y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en la hepatitis crónica C.
– Por un lado, un proceso descrito como «activación inmunológica crónica» o «hiperactivación» se produce también durante la infección por el VHC y es acompañada por una mayor expresión de citoquinas inflamatorias en las células T [13]. El aumento de expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales se produce en respuesta a una serie de citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-4, TNF-alfa, IFN-gamma) y después de la activación de citoquinas; las moléculas de adhesión se liberan de la superficie de las células endoteliales[14].
– Por otra parte, estas moléculas parecen desempeñar un papel importante en la aparición de la inflamación crónica y daño hepático persistente durante la infección por el VHC [15]. La infección por el VHC se relaciona con la activación inmune crónica, con la participación de una respuesta inflamatoria y la producción de citoquinas [16]. Además, los pacientes monoinfectados por VHC con fibrosis hepática avanzada y necroinflamación han mostrado valores plasmáticos elevados de sICAM-1 y sVCAM-1 [15] . Entonces, la hepatitis crónica C implica la constitución de un estado inflamatorio del hígado y, en consecuencia las células endoteliales y otros tipos de células del hígado puede actuar liberando moléculas de adhesión.
Otro factor importante en relación con los valores plasmáticos de sICAM-1 y sVCAM-1 fue el genotipo del VHC. Así, los pacientes con genotipo 1 han demostrado una elevación de plasma de sICAM-1 y sVCAM-1. El VHC genotipo 1 puede estar asociado con una mayor activación del sistema inmune que otros genotipos VHC. Algunos autores han informado de que pacientes infectados con VHC genotipo 1 mostraron mayores respuestas de células T de los pacientes infectados con otros genotipos, independientemente de su estatus de VIH [15]. Además, se sabe recientemente que los valores de CD81 en células T de sangre periférica fueron significativamente mayores en pacientes con VHC genotipo 1 que en los pacientes con VHC no genotipo 1 [16]. En los linfocitos, CD81 juega un papel en la activación celular, reduciendo el umbral de activación de las células y promoviendo la proliferación celular [17]. Así, los pacientes infectados con VHC genotipo 1 podrían tener una gran activación inmunológica que podría contribuir a la inflamación sistémica y del hígado, lo que podría explicar la elevación de los marcadores de disfunción endotelial. También, el genotipo 1 del VHC se asocia con un grado significativamente mayor de estrés oxidativo [18], por lo tanto es un factor de riesgo de daño hepático más grave y de inflamación. En estos pacientes, la presencia del genotipo 1 del VHC podría implicar un mayor grado de inflamación y explicar los valores plasmáticos más altos de sICAM-1 y sVCAM-1.
El HOMA indica el nivel de resistencia a la insulina, elevado en los pacientes infectados por VIH con infección crónica por el VHC [19]. En el estudio que se discute en esta sección, se encontró una asociación positiva entre el HOMA y los valores plasmáticos de sICAM-1 y sVCAM-1. La infección por el VHC o el VIH se caracterizan por el aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias, que pueden inducir el desarrollo de resistencia a la insulina [20, 21]. A su vez, la aparición de resistencia a la insulina podría elevar el estadio inflamatorio de los pacientes coinfectados por VIH/VHC, lo que implica un mayor grado de riesgo cardiovascular. Además, se encontró que los pacientes con fibrosis avanzada (F>=3) tuvieron valores más elevados de HOMA (datos no mostrados). De esta forma, HOMA y fibrosis avanzada (F>=3) podría tener un efecto sinérgico incrementando el estado de inflamación. Haciendo que los pacientes como HOMA elevado y fibrosis avanzada (F>=3) tuvieran mayor riesgo cardiovascular.
CONCLUSIÓN
La co-infección por el VIH y el VHC induce alteraciones en los niveles séricos de sICAM-1 y sVCAM-1, que fueron mayores en pacientes con VHC de genotipo 1 y en estadios avanzada de la hepatitis crónica C.
REFERENCIAS
1. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR: Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002, 347(20):1557-1565.
2. de Larranaga GF, Petroni A, Deluchi G, Alonso BS, Benetucci JA: Viral load and disease progression as responsible for endothelial activation and/or injury in human immunodeficiency virus-1-infected patients. Blood Coagul Fibrinolysis 2003, 14(1):15-18.
3. Stein JH, Klein MA, Bellehumeur JL, McBride PE, Wiebe DA, Otvos JD, Sosman JM: Use of human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors is associated with atherogenic lipoprotein changes and endothelial dysfunction. Circulation 2001, 104(3):257-262.
4. Passalaris JD, Sepkowitz KA, Glesby MJ: Coronary artery disease and human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2000, 31(3):787-797.
5. Dhawan S, Puri RK, Kumar A, Duplan H, Masson JM, Aggarwal BB: Human immunodeficiency virus-1-tat protein induces the cell surface expression of endothelial leukocyte adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and intercellular adhesion molecule-1 in human endothelial cells. Blood 1997, 90(4):1535-1544.
6. Mu H, Chai H, Lin PH, Yao Q, Chen C: Current update on HIV-associated vascular disease and endothelial dysfunction. World J Surg 2007, 31(4):632-643.
7. Ren Z, Yao Q, Chen C: HIV-1 envelope glycoprotein 120 increases intercellular adhesion molecule-1 expression by human endothelial cells. Lab Invest 2002, 82(3):245-255.
8. Calmy A, Gayet-Ageron A, Montecucco F, Nguyen A, Mach F, Burger F, Ubolyam S, Carr A, Ruxungtham K, Hirschel B et al: HIV increases markers of cardiovascular risk: results from a randomized, treatment interruption trial. AIDS 2009, 23(8):929-939.
9. Francisci D, Giannini S, Baldelli F, Leone M, Belfiori B, Guglielmini G, Malincarne L, Gresele P: HIV type 1 infection, and not short-term HAART, induces endothelial dysfunction. AIDS 2009, 23(5):589-596.
10. Melendez MM, McNurlan MA, Mynarcik DC, Khan S, Gelato MC: Endothelial adhesion molecules are associated with inflammation in subjects with HIV disease. Clin Infect Dis 2008, 46(5):775-780.
11. Cohen OJ, Kinter A, Fauci AS: Host factors in the pathogenesis of HIV disease. Immunol Rev 1997, 159:31-48.
12. Molina-Pinelo S, Vallejo A, Diaz L, Soriano-Sarabia N, Ferrando-Martinez S, Resino S, Munoz-Fernandez MA, Leal M: Premature immunosenescence in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy with low-level CD4 T cell repopulation. J Antimicrob Chemother 2009, 64(3):579-588.
13. Serra A, Nuti S, Tavarini S, Sammicheli C, Rosa D, Saletti G, Soldaini E, Abrignani S, Wack A: Coligation of the hepatitis C virus receptor CD81 with CD28 primes naive T lymphocytes to acquire type 2 effector function. J Immunol 2008, 181(1):174-185.
14. Galkina E, Ley K: Vascular adhesion molecules in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007, 27(11):2292-2301.
15. Capa L, Soriano V, Garcia-Samaniego J, Nunez M, Romero M, Cascajero A, Munoz F, Gonzalez-Lahoz J, Benito JM: Influence of HCV genotype and co-infection with human immunodeficiency virus on CD4(+) and CD8(+) T-cell responses to hepatitis C virus. J Med Virol 2007, 79(5):503-510.
16. Micheloud D, Gonzalez-Nicolas J, Berenguer J, Lorente R, Miralles P, Lopez J, Cosin J, Catalan P, Munoz-Fernandez M, Resino S: CD81 expression in peripheral blood lymphocytes before and after treatment with interferon and ribavirin in HIV/HCV coinfected patients. HIV Med 2009.
17. Levy S, Todd SC, Maecker HT: CD81 (TAPA-1): a molecule involved in signal transduction and cell adhesion in the immune system. Annu Rev Immunol 1998, 16:89-109.
18. Cardin R, Saccoccio G, Masutti F, Bellentani S, Farinati F, Tiribelli C: DNA oxidative damage in leukocytes correlates with the severity of HCV-related liver disease: validation in an open population study. J Hepatol 2001, 34(4):587-592.
19. Ryan P, Berenguer J, Michelaud D, Miralles P, Bellon JM, Alvarez E, Catalan P, Sanchez-Conde M, Resino S: Insulin resistance is associated with advanced liver fibrosis and high body mass index in HIV/HCV-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2009, 50(1):109-110.
20. Park K, Steffes M, Lee DH, Himes JH, Jacobs DR, Jr.: Association of inflammation with worsening HOMA-insulin resistance. Diabetologia 2009, 52(11):2337-2344.
21. Lecube A, Hernandez C, Genesca J, Simo R: Proinflammatory cytokines, insulin resistance, and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: A case-control study. Diabetes Care 2006, 29(5):1096-1101.