Inmunidad adaptativa frente a infecciones

La interacción del patógeno con células dendríticas, macrófagos, células NK y célula NKT Influencian el balance de citoquinas inicial de la respuesta inmune innata.

• Determinan el desarrollo preferencial de células Th1 ó Th2.

• Desplaza la respuesta inmune hacia respuesta humoral dominada por IgE o respuesta mediada por células fagocíticas y CTL.

Esta elección condiciona la eficacia de la respuesta contra el patógeno.

2.3. Respuesta inmune adaptativa

· Se inicia cuando la infección sobrepasa la defensa innata y genera una dosis umbral de antígeno que es transportado a los OLS y presentado a los linfocitos T.

· El antígeno induce una respuesta inmune adaptativa que sólo será eficaz después de la expansión clonal de las células antígeno específica.

· Este proceso de multiplicación y maduración celular requiere varios días (96-120h).

· La acción coordinada de las células TCD4, TCD8 y B efectoras (plasmáticas) elimina la infección y protege contra la reinfección.

2.3.1. La respuesta adaptativa a las infecciones puede dividirse en fases

2.3.1.1. Respuestas in situ

Las quimioquinas y moléculas de adhesión recién expresadas en el endotelio activado de los tejidos infectados retienen a las células T efectoras y favorecen su extravasación. Las células endoteliales de tejidos inflamados expresan moléculas de clases I y II y pueden presentar antígenos. Los linfocitos efectores CD8 y CD4 liberan citocinas y citotóxinas (perforinas y granzimas) al reconocer antígeno en células infectadas.

2.3.1.2. Respuestas a distancia

Las respuestas de los anticuerpos se desarrollan en los tejidos linfáticos dirigidas por células T CD4 cooperadoras. Esta respuesta se mantiene por células plasmáticas que residen en los cordones medulares de los ganglios, el bazo y la médula ósea.

2.3.2. Activación de la respuesta immune adaptativa

2.3.2.1. Activación de células presentadoras de antígeno

Un segundo efecto crucial de la infección es la activación de las potenciales células profesionales presentadoras de antígeno – las células dendríticas – que residen en la mayoría de los tejidos. Esta capta el antígeno en los tejidos infectados, y como el macrófago, son activadas a través de los receptores de la respuesta inmune innata que responden a los constituyentes comunes de los patógenos. Por ejemplo, la combinación de LPS y proteínas fijadoras de lipopolisacárido (LBP) a los receptores de la superficie celular CD14 y el receptor like Toll TLR-4 induce a las células dendríticas a madurar en potentes células presentadoras de antígeno. Las células dendríticas activadas aumentan la síntesis de moléculas de clase II del MCH y, más importante, comienzan a expresar las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 en su superficie.

2.3.2.2. Las células dendríticas activadas migran y presentan antígenos.

Estas células presentadoras de antígeno son transportadas desde el tejido infectado a los ganglios linfáticos, junto con su antígeno para entrar en los tejidos linfoides secundarios, en los cuales inician la respuesta inmune adaptativa. Estas células arriban en gran cantidad a los ganglios linfáticos regionales o a otros tejidos linfoides vecinos, atraídas por las quimioquinas ELC, MIP-3? y SLC que son producidas por el estroma de los ganglios linfáticos y las células endoteliales altas.

Una vez las células dendríticas han llegado a los tejidos linfoides, parecen haber alcanzado su destino final. Ellas eventualmente mueren en estos tejidos, pero antes de esto, su papel es el de activar a los linfocitos T novatos antígeno específicos. Los linfocitos T novatos están pasando continuamente a través de los ganglios linfáticos, en los cuales entran desde la sangre a través de las paredes de las vénulas endoteliales altas.

2.3.2.3. Activación de los linfocitos T vírgenes antígeno-específicos.

Aquellos linfocitos T novatos que son capaces de reconocer el antígeno en la superficie de las células dendríticas son activados y se dividen y maduran en células efectoras que vuelven a reentrar en la circulación. Cuando hay una infección local, los cambios inducidos por la inflamación en las paredes de las vénulas vecinas, inducen a estos linfocitos efectores a dejar la circulación y emigrar a los lugares de la infección.

Así la liberación local de citoquinas y quimioquinas en el lugar de la infección tiene consecuencias a otros niveles. Además de reclutar a los neutrófilos y a los macrófagos, que son no específicos para el antígeno, los cambios inducidos en las paredes de los vasos sanguíneos también capacidad a los linfocitos T efectores, recientemente activados, para entrar el los tejidos infectados.

2.3.2.4. La activación de los linfocitos T se localiza en los órganos linfoides secundarios.

La importancia de los órganos linfoides periféricos en la iniciación de la respuesta adaptativa inmune se ha demostrado desde antiguo. Ahora sabemos que los linfocitos T novatos son activados en los órganos linfoides periféricos por antígenos llevados hasta allí por las células dendríticas. La respuesta inmune a los patógenos que penetran a través de la piel más que a través de las mucosas se cree que generalmente que se produce en los ganglios linfáticos, que son los lugares de intersección de 2 vías de circulación la de la linfa y la sangre.

Las células dendríticas inmaduras de los tejidos captan los antígenos y son estimuladas por la infección para migrar a los ganglios linfáticos. Los antígenos introducidos directamente a la circulación son captados por las células presentadoras de antígenos del bazo, y los linfocitos T son activados en la pulpa blanca del bazo. El atrapamiento de los antígenos por las células presentadoras de antígeno que migran a los tejidos linfoides, y la contínua recirculación de las células T novatas a través de estos tejidos, asegura que las escasas células T especificas del antígeno puedan encontrarse con su antígeno especifico en la superficie de las células presentadoras de antígeno. La arquitectura única de los órganos linfoides periféricos virtualmente garantiza el contacto de los antígenos extraños con los receptores específicos de las células T en los ganglios linfáticos y bazo o en el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

Las células T que han llegado a la zona T vía vénulas endoteliales altas escanean la superficie de las células dendríticas presentadoras de antígeno en busca de complejos péptido especifico/MCH. Si no reconocen el antígeno, eventualmente, dejan el ganglio linfático vía un vaso linfático eferente. Así regresan a la circulación de forma que recirculan a través de otros ganglios linfáticos. Rara vez, una célula T naive reconoce su complejo péptido especifico-MCH en la superficie de una célula dendrítica. Esta señaliza la activación mediante LFA-1, produciendo que la célula T se adhiera fuertemente a la célula dendrítica y cese la migración. La unión al complejo péptido-MCH y a las moléculas coestimuladoras de la superficie de la células dendrítica estimula a la célula T novata a proliferar y diferenciarse, resultando en la producción de una población expandida de célula T antígeno especificas efectoras armadas. La eficiencia con la que las células T escrutinan cada célula presentadora de antígeno en los ganglios linfáticos es muy alta, como puede verse por el rápido atrapamiento de las células antígeno-especifico en un ganglio linfático que contenga antígeno.

2.3.3. Especialización de los linfocitos Th

Las citoquinas producidas en las fases iniciales de una infección influencian la diferenciación funcional de las células T CD4+.

La diferenciación de las células T CD4 novatas en los dos tipos mayores de células T CD4 efectoras se produce durante la respuesta inicial de estas células a los antígenos en los tejidos linfoides periféricos. Este escalón, en el que una célula T novata CD4 se convierte en una célula armada Th1 o Th2, tiene un impacto critico en curso de una respuesta inmune adaptativa, determinando si esta será dominada por la activación del macrófago o por la producción de anticuerpos.

Los mecanismos que controlan este paso en la diferenciación de las células T CD4 no están completamente definidos; sin embargo es claro que puede ser influenciado profundamente por citoquinas presentes durante la fase proliferativa inicial de la activación de las células T. Experimentos in vitro han mostrado que las células T CD4 novatas en presencia de IL-12 e INF-? tienden a diferenciarse en células Th1, en parte debido a que INF- ? inhibe la proliferación de células Th2. Como la IL-12 producida por las células dendríticas y macrófagos, y el INF- ? producido por las células NK y células T CD8, predominan en las fases iniciales de la respuesta a virus y frente a algunas bacterias intracelulares, tales como la Listeria, la respuesta de las células T CD4 en estas infecciones tienden ser dominadas por células Th1. Por el contrario, las células CD4 activadas en presencia de IL-4, especialmente cuando IL-6 esta también presente, tienden a diferenciarse en células Th2. Esto es así porque IL-4 e IL-6promueven la diferenciación de células Th2, y IL-4 o IL-10, solas o en combinación, pueden también inhibir la generación de células Th1.

Los dos subgrupos de células T CD4 – Th1 y Th2 – tienen funciones muy distintas: Las células Th2 son los activadores más efectivos de las células B, especialmente en las respuestas primarias, mientras que las células Th1 son cruciales para la activación de los macrófagos y generación de linfocitos T citotóxicos activados.

Las células T CD8 son también capaces de regular la respuesta inmune mediante la producción de citoquinas. Recientemente se ha demostrado que las células T CD8 efectoras pueden, además de su función citolítica habitual, secretar citoquinas típicas de células Th1 o Th2. Tales células T CD8, se denominan Tc1 o Tc2 por analogía con los subgrupos Th.

2.3.4. La tercera señal: polarización de linfocitos por las APCs

• Este mecanismo es económico y difícil de evadir. Da información del lugar y el momento de la entrada del patógeno

• Permite ajustar el carácter de la respuesta a la naturaleza del patógeno al modo en que sus antígenos son capturados, reforzar el tipo de defensa que funciona mejor.

• DC activadas recogen Ag. unas horas y migran. Traducen esta información al lenguaje de los linfocitos T.

Señal 1 Ag. Especifica: revela identidad molecular del invasor (estas son sus moléculas).
Señal 2 coestimuladora: indica existencia de xenobionte y patogenicidad (este patógeno me activa).
Señal 3 polarizadora: informa del carácter de la respuesta innata inducida por el patógeno en el tejido infectado.

• La naturaleza de la tercera señal será Influida por patógenos y factores microambientales del tejido dañado. La combinación de receptores para patrones moleculares que han sido estimulados influye en la especialización de la respuesta.

Los patógenos modulan producción IL-12 ó IL-10 vía células dendríticas

	Maduradas	Capacidad coestimuladora	producción de IL-12
Th1	con IFNg	Con	alta
Th2	con PGE2	Con	Baja
Th3 tolerogénicas	con IL-10	Sin	Baja

Los patógenos pueden interferir con la IL-12 e IL-10

– Prostanoides producidos por los helmintos.

– Inducción de IL-10 por huevos de Schistosoma mansoni.

– Leismania induce factores inhibidores de IL-12.

– EBV codifica IL-10 (CSIF)

2.3.5. Fase efectora de las células T

2.3.5.1. Las células T efectoras son guiadas por quimioquinas y moléculas de adhesión a los lugares de infección

La activación completa de las células T novatas tarda 4-5 días y es acompañada por cambios marcados en la expresión moléculas que determinan su alojamiento (homing) en los tejidos linfoides. Las células T CD8 citotóxicas efectoras armadas deben emigrar, para atacar y destruir a las células infectadas. Las células T CD4 efectoras armadas deben dejar también los tejidos linfáticos para activar a los macrófagos en los lugares de la infección. Muchas de las células T efectoras armadas antígeno-especificas pierden la L-selectina, que media el homing en los ganglios linfáticos, mientras que aumenta la expresión de otras moléculas de adhesión como la integrina VLA-4. Esta se une a la molécula VCAM-1 que es inducida en la superficie de las células endoteliales activadas e inicia la extravasación de las células T efectoras.

2.3.5.2. Las células T efectoras reconocen al antígeno patógeno

Así la respuesta inmune innata, que ha activado previamente las células endoteliales en el lugar de la infección, participa en el reclutamiento de las células T efectoras que reconocen los antígenos específicos del patógeno y destruyen las células infectadas directamente o mediante la activación específica de los macrófagos parasitados por patógenos.

La expresión selectiva de diferentes moléculas de adhesión permite dirigir diferentes subgrupos de células T efectoras armadas a los lugares específicos de infección, como la lamina propia del tubo digestivo, la piel etc. Además, las células T efectoras que reconocen antígenos específicos en los tejidos infectados producen citoquinas, como el TNF-?, y quimioquinas como RANTES que actúan sobre las células endoteliales y efectoras para expresar moléculas de adhesión, como E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1 que se unen a VLA-4 y LFA-1 respectivamente en las células T efectoras armadas, y conducen a la afluencia de más células dentro de los tejidos que contienen el antígeno. Así una o pocas células T efectoras específicas que encuentren el antígeno en un tejido pueden iniciar una respuesta inflamatoria local potente que reclute un gran número de células específicas efectoras armadas y células inflamatorias no específicas al lugar de la infección.

2.3.5.3. Las células T cooperadoras (Th) interaccionan con las células B específicas del antígeno (proteico)

A diferencia de las células T CD8 citotóxicas y las Th1 armadas, las células CD4 Th2, deben interaccionar con los linfocitos B específicos del antígeno en los tejidos linfoides. Las células B específicas para un antígeno proteico necesitan la unión con una célula T colaboradora específica del antígeno, en las zonas T de los órganos linfoides, para ser activadas, proliferar, formar centros germinales, y diferenciarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos. La ausencia de esta señal proporcionada por las células T, induce la muerte de las células B antígeno específicas que llegan al ganglio linfático.

La cooperación de linfocitos Th estimula en las células B:

Proliferación
Hipermutación
Cambio de isotipo
Diferenciación en células plasmáticas y memoria

Algunas células B activadas en el foco primario pueden emigrar a los cordones medulares del ganglio linfático o a aquellas partes de la pulpa roja que son próximas a las zonas de células T del bazo, donde se convierten en células plasmáticas y producen anticuerpos específicos en uno pocos días. Estas células B proliferan y forman un folículo primario.

Las células B activadas pueden seguir dos caminos de diferenciación:

• Diferenciación extrafolicular (activación timoindependiente antígenos proteicos). Algunas células B emigran a los cordones medulares y se diferencian en células plasmáticas que producen anticuerpos IgM, viven 2-3 días y mueren por apoptosis. Producen especialmente anticuerpos frente a antígenos polisacaridos.

• Diferenciación folicular (activación timodependiente antígenos glucídicos). Otras emigran a los folículos linfoides (CCR5/BCL) de la la médula ósea donde proliferan formando un centro germinal en el que sufren hipermutación somática, cambio de isotipo y afinidad, antes de convertirse en células plasmáticas. Estas células tienen una vida media larga (meses o años) y producen anticuerpos (meses o años).

2.3.6. Terminación de la respuesta

Cuando el sistema inmune adaptativo controla, finalmente, de forma efectiva una infección, se producen dos hechos. El primero es la muerte de la mayoría de las células efectoras, mediante apoptosis en ausencia del estímulo específico que las reclutó. Estas células son eliminadas rápidamente por los macrófagos, que reconocen residuos de fosfatildilserina en la membrana de las células apoptóticas. Así, el control de la infección, no solo conduce a la eliminación del microorganismo patógeno, sino que también a la pérdida de la mayoría de las células efectoras específicas frente al mismo.

El otro hecho crucial es la generación de una población de células T y B memoria específicas que juegan un papel fundamental en la respuesta inmune adaptativa en sucesivos encuentros con el patógeno.