11. REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.
11.1. EFECTO REGULADOR DEL ANTÍGENO.
11.2. REGULACIÓN POR ANTICUERPOS.
11.2.2. MEJORA DE LA RESPUESTA INMUNE POR IgM
11.3. REGULACIÓN POR INMUNOCOMPLEJOS.
11.4. REGULACIÓN MEDIADA POR CITOCINAS.
11.6. REGULACIÓN DEL MODO DE RESPUESTA.
11.7. REGULACIÓN A TRAVÉS DEL SISTEMA ENDOCRINO Y NERVIOSO.
11.8. CONTROL GENÉTICO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
11.8.1.1. SELECCIÓN POSITIVA (educación tímica).
11.8.1.2. SELECCIÓN NEGATIVA (tolerancia central).
11. REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA.
11.1. EFECTO REGULADOR DEL ANTÍGENO.
La respuesta inmunitaria efectiva elimina el Ag del organismo y, puesto que es necesaria la exposición repetida al Ag para que los LT y LB se mantengan en una fase de expansión activa, dichas células vuelven al estado de reposo. Los Factores que determinan la eliminación del antígeno:
a) Antígeno:
– La naturaleza del Ag: los polisacáridos o lípidos de origen bacteriano, contrariamente a las proteínas, no pueden ser procesados por las CPA, y no dan una respuesta inmunitaria celular, dando Ac de tipo IgM, sin maduración de la afinidad y una inmunidad de vida corta. Las proteínas inducen una inmunidad de larga duración.
– Cantidad de Ag: Las dosis óptimas varían con cada Ag. Dosis muy grandes o administraciones muy repetidas inhiben la respuesta inmunitaria. En algunos casos, la concentración alta de antígeno origina delección clonal de células específicas para dicho antígeno (p. ej., en ausencia de ciertos factores de crecimiento las células T activadas pueden entrar en apoptosis).
– Vía de administración: La administración subcutánea o intradérmica suelen ser inmunogénicas, mientras que grandes cantidades de Ag por vía oral, intravenosa o como aerosol pueden provocar tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta (en función de las subpoblaciones de TH que se activan o inhiben.
– Competencia entre antígenos: La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos otros antígenos. Esto puede ocurrir incluso entre epitopos de una misma molécula antigénica. La posible explicación estriba en la competencia entre distintos péptidos procesados (de distintas moléculas o de la misma) por unirse al surco de las moléculas MHC, de modo que el péptido más inmunodominante se une a casi todas las MHC disponibles, evitando la unión de otros péptidos; ello evita la activación de células T que reconocen esos otros péptidos.
b) Células accesorias: Las CPA son esenciales en la respuesta a Ag proteicos. Además, los adyuvantes activan a las células accesorias, iniciándose la activación de los LT.
c) Linfocitos:
– En las infecciones víricas, los Ags son presentados junto al MHC-I, dando una respuesta de tipo citotóxica. Si los parásitos no logran ser eliminados, pueden aparecer patologías.
– Los Ags bacterianos son presentados junto al MHC-II, dando producción de Ac y activación de macrófagos.
| Estimuladores | Factores inhibidores | |
| FASE DE RECONOCIMIENTO | ||
| Repertorio de linfocitos | Repertorio de TcR completo | Delección de linfocitos autorreactivos |
| Presentación de antígeno | Presencia de moléculas MHC capaces de unir péptidos | Ausencia de moléculas de MHC |
| FASE DE INDUCCIÓN DE ACTIVACIÓN | ||
| Naturaleza del Ag | Formas inmunogénicas | Formas tolerogénicas |
| Vía de entrada del Ag | Subcutánea intradérmica | Intravenosa, oral |
| Cantidad de Ag | La dosis óptima varía con cada Ag | Grandes dosis son tolerógenos |
| Adyuvante | Reclutan y activan a células accesorias | Sin adyuvante los Ag son tolerógenos o no inmunógenos |
| Células accesorias | Presencia de células coestimuladoras | Ausencia de células coestimuladoras |
| Linfocitos T específicos | Cooperadores | Supresores |
| Anti-idiotipos | Pueden ser estimuladores | Pueden ser inhibidores |
| Anticuerpos | Aumentan la captación y presentación de Ag | Autoinhibición |
| Citocinas | Amplificación positiva | Efectos antigénicos o inmunosupresores |
11.2. REGULACIÓN POR ANTICUERPOS.
11.2.1. SUPRESIÓN POR IgG
Se trata de una retrorregulación negativa basada en supresión mediada por los anticuerpos de clase IgG. Hay dos mecanismos por el que un Ac suprime la producción de más Ac:
a) Bloqueo del Ag por los Ac: las dosis altas de Ac o de F(ab’)2 bloquean la unión del Ag al BCR del LB (ya no hay un estímulo para los LB). Este mecanismo depende de la concentración de Ac y de la afinidad por el Ag. Es independiente de la porción Fc del Ac.
b) Bloqueo del Rc de Fc en los LB por un mecanismo Fc dependiente que interfiere en la respuesta productiva T-dependiente, pero no afecta a la sensibilización de LT y LB. El Ag con múltiples determinantes antigénicos inhibe la diferenciación de los LB por entrecruzamiento del Rc de Fc-gamma-RII con el BCR del mismo linfocito B. Impide que el LB entre en la fase de síntesis al no originarse un segundo mensajero intracelular.
Los linfocitos B durante la respuesta secundaria (y ulteriores) tienen tendencia a producir anticuerpos de la especificidad que fue predominante en la respuesta primaria, a pesar de que en la entrada secundaria y ulteriores del antígeno las variantes (según los epitopos) sean diferentes a la original. La explicación es que los anticuerpos con la primera especificidad (producidos durante la respuesta primaria) impiden en la respuesta secundaria la activación de linfocitos B vírgenes de nuevas especificidades.
11.2.2. MEJORA DE LA RESPUESTA INMUNE POR IgM
Experimentalmente se ha visto que cuando se administra simultáneamente un antígeno y anticuerpos monoclonales IgM frente a dicho antígeno, se mejora la respuesta inmune. Las posibles explicaciones son:
– Desarrollo de una respuesta anti-idiotípica a la IgM monoclonal, que amplifica la respuesta (ver más adelante el concepto de regulación por anti-idiotipos).
– Unión de complejos inmunes Ag-IgM monoclonal a los receptores Fc de ciertas CPA, que de esta forma mejoran su capacidad de engullir, procesar y presentar el antígeno.
11.3. REGULACIÓN POR INMUNOCOMPLEJOS.
Los inmunocomplejos pueden inhibir a los LT y LB vía Rc de Fc (entrecruzamiento). El antígeno que forma parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que reconoce otro epitopo) que forma parte del inmunocomplejo, y que está unido a la célula B por el engarce de su porción Fc a un receptor para Fc. Esto puede producir una seña inhibitoria en la ruta de los segundos mensajeros, de modo que el linfocito B entra en un estado de no respuesta.
11.4. REGULACIÓN MEDIADA POR CITOCINAS.
Las citocinas pueden modular la respuesta inmunitaria, pero especialmente las citocinas producidas por los linfocitos T.
11.5. REGULACIÓN IDIOTÍPICA.
Consideremos las inmunoglobulinas como auto-antígenos. En las primeras fases de vida, se induce la tolerancia hacia las porciones constantes (Fc) porque globalmente existen en grandes concentraciones, pero no se induce tolerancia frente a los idiotipos, (residentes en la parte variable de Fab) porque cada uno de ellos está presente en muy pequeñas cantidades: esta es la razón por la que las inmunoglobulinas son inmunogénicas en el mismo individuo.
Antes habria que definir la nomenclatura utilizada:
– IDIOTOPO: determinante antigénico que forma parte de la región V del TcR, BcR e Ig.
– IDIOTIPO: conjunto completo de determinantes antigénicos (idiotopos) que se encuentran en la región V del TcR, BcR e Ig.
– EPITOPO: conjunto de residuos de la molécula antigénica que interaccionan directamente con la zona complementaria del Ac o paratopo.
Las regiones variables (V) e hipervariables (CDR) del TcR, BCR e Ig pueden actuar como determinantes antigénicos. La inducción de Ac anti-idiotipo demuestra que existen linfocitos capaces de reconocer y responder a los sitios de combinación de los Ac y a los Rc de otros linfocitos.
Si consideremos un antígeno que entra a un individuo y nos fijamos en uno de los péptidos que resultan de su procesamiento, el sistema inmune monta una respuesta humoral a base de anticuerpos (llamémosles Ac#1). Pues bien, dicho Ac#1 provocará a su vez la producción de otros anticuerpos (Ac#2), que reconocen los idiotopos del primero: a estos segundos anticuerpos se les denomina anticuerpos anti-idiotípicos. A su vez, estos Ac#2 podrían inducir una tercera «oleada» de anticuerpos (Ac#3, anti-anti-idiotípicos), etc. De esta forma, se iría formando una red (red idiotípica) que se autorregula. El mismo principio se puede extender a los receptores clonotípicos (TCR) de los linfocitos T.
El efecto de esta interacción puede intensificar o suprimir la respuesta inmunitaria de forma idiotipo-específica. Algunos de los efectos más espectaculares se producen en los animales recién nacidos, en los que la acción del Ac anti-idiotipo administrado dura toda la vida (aparece tolerancia). Se ha visto que los Ac maternos anti-idiotipo que atraviesan la placenta, pueden modificar de manera importante la representación de los idiotipos en la descendencia.
11.6. REGULACIÓN DEL MODO DE RESPUESTA.
Las CPA se unen con el linfocito correcto para llevar a cabo una determinada respuesta restringida por MHC-II. También hay circuitos celulares reguladores de los LT, con LTs y LTh específicos para el isotipo de Ig. Estas células son parcialmente responsables de mantener las situaciones de predominio de los isotipos de Ig como:
– IgE en la infección por Helmintos.
– IgA en la respuesta a nivel de mucosas.
– IgG en la respuesta sérica secundaria.
También es probable que el modo de respuesta dependa de las propiedades físico-químicas del Ag o del microorganismo, y va a hacer que la respuesta sea estimuladora o supresora. Ej: los lípidos y los Ag proteicos se localizan en las áreas T e inducen hipersensibilidad retardada en lugar de producir Ac. Las propiedades lipófilas dirigen al Ag hacia unas CPA determinadas, programadas para desencadenar una modalidad distinta de respuesta.
11.7. REGULACIÓN A TRAVÉS DEL SISTEMA ENDOCRINO Y NERVIOSO.
Hay dos vías principales por las que modula el SNC:
a) Los órganos linfoides primarios y secundarios están inervados por el sistema nervioso, que inerva los vasos sanguíneos y libera sustancias que pueden influir en los linfocitos.
b) El SNC controla la liberación de hormonas, en particular los corticoides, hormona del crecimiento, tiroxina y adrenalina. El timo juega un papel central en recibir señales nerviosas y hormonales, y en su transmisión al SI por vía de sus propias hormonas.
Los linfocitos presentan Rc de corticoides, insulina, catecolamina, GH, met-encefalina, endorfina, sustancia P, VIP. El estrés tiene un efecto inmunosupresor por vía de los corticoides, endorfinas y met-encefalinas que producen degradación del sistema de control del organismo.
11.8. CONTROL GENÉTICO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
La capacidad de respuesta inmune depende del fondo genético de cada individuo. Mediante experimentos genéticos se ha determinado la existencia de genes (llamados en general Ir) que condicionan o modulan la respuesta inmune. Algunos de ellos están ligados al complejo MHC, mientras que otros residen fuera de esa zona.
– Se ha comprobado que el haplotipo de los genes para el TcR e Ig ejercen una influencia menor sobre la respuesta inmune que el haplotipo MHC.Los genes de Ig y TcR sufren reordenamiento y diversificación durante la ontogenia, siendo distintos entre una célula y otra, pero funcionalmente equivalentes en distintas células.
– Un gran número de Ag T-dependiente se encuentran bajo control de genes localizados en el MHC. Las moléculas del MHC son fijas para un sólo individuo, aunque extraordinariamente polimórficas en la población global. El polimorfismo de secuencias MHC que cada individuo hereda de sus padres tiene una profunda influencia sobre la capacidad de unirse a péptidos, y como consecuencia, sobre la activación de los linfocitos T.
Los primeros indicios fueron observados ratones resistentes a C. diphterae. Se encontró que afectaba más a unas familias de ratones que a otras. Después se demostró la presencia de un gen para la antitoxina diftérica que se heredaba con carácter mendeliano dominante. En otros casos se ha visto que la respuesta es poligénica.
11.8.1. SELECCIÓN TÍMICA.
11.8.1.1. SELECCIÓN POSITIVA (educación tímica).
Se seleccionan positivamente los LT que expresan el haplotipo MHC apropiado y tienen baja afinidad para MHC de clase I propias (CD8+) o MHC-II (CD4+). La selección positiva ocurre a nivel de las células epiteliales de la corteza tímica. Se produce por delección clonal de los LT que presentan alta afinidad por el MHC propio, o no se unen al MHC de las células epiteliales del estroma tímico, o no reordenan correctamente los genes del TcR.
11.8.1.2. SELECCIÓN NEGATIVA (tolerancia central).
Selección negativa de los LT inmaduros que reconocen Ag endógenos. Esta selección es realizada por las células entrelazadas y los macrófagos de la corteza profunda y región corticomedular.