Vitamina D e inmunidad: influencia sobre la infección VIH

1. INTRODUCCIÓN.

En la última década, la vitamina D ha surgido como un regulador central de la defensa del huésped contra las infecciones (1, 2). En este sentido, la vitamina D activa rutas de respuesta eficaces contra bacterias, hongos y patógenos virales en las células del sistema inmune humano (2). Sin embargo, la vitamina D también media efectos tolerogénicas potentes: en general se cree que la vitamina D atenúa la inflamación y la inmunidad adquirida, y por lo tanto potencialmente limita los daños colaterales en los tejidos (3).

El objetivo de esta revisión es analizar la relación entre la deficiencia de vitamina D, el sistema inmune y la enfermedad, y como esto se ve afectado por la infección por el VIH. Para ello se han revisado y comentado los artículos más relevantes encontrados en la literatura (Pubmed).

2. METABOLISMO DE LA VITAMINA D.

La vitamina D comprende un grupo de sustancias con la misma actividad hormonal que tiene estructura química de secoesteroide, relacionadas estructuralmente con el colesterol, pero con el segundo anillo característico de la estructura de los esteroides roto. Se sintetiza a partir del colesterol en los animales, y en los vegetales a partir del ergosterol. Por tanto, la vitamina D puede ser aportada al organismo con una ingesta nutricional de aceite de hígado de bacalao, pescados grasos (por ejemplo, salmón y atún), huevos y productos enriquecidos con vitamina D (4). Sin embargo, la principal fuente de vitamina D para el organismo es su síntesis en la piel a partir del 7-dihidro-colesterol que tras la irradiación por la luz ultravioleta del sol se rompe un enlace en el segundo anillo (fotólisis) y se sintetiza la previtamina D₃, que por isomerización térmica forma el colecalciferol (calciol o vitamina D₃) (Figura 1).

Figura 1. Esquema de la síntesis de vitamina D en el organismo.

Posteriormente, el colecalciferol se hidroxila en primer lugar a 25-hidroxi-vitamina D₃ (25(OH)D) o calcidiol, principalmente en el hígado, por las enzimas hidroxilasas del citocromo P450 como la CYP27a1 y CYP2R1. Después, el 25(OH)D es modificado por la 25-hidroxivitamina D-1-alfa-hidroxilasa (CYP27B1), principalmente en el riñón, para generar la 1,25-dihidroxivitamina D₃ (1,25(OH)2D) o calcitriol, que es el compuesto metabólicamente activo (5). En el riñón también se puede producir el 24, 25-dihidroxicolecalciferol (2,25(OH)2D) que también es bioactivo (Figura 1).

Tanto 25(OH)D y 1,25(OH)2D son transportados en sangre unidos a la proteína de unión a vitamina D (DBP). En los tejidos, la vitamina D es liberada y se une al receptor de la vitamina D (VDR), activando y regulando un gran número de rutas celulares (Figura 2). De hecho, los análisis de microarrays indican que la vitamina D regula, directa o indirectamente, hasta el 5% del genoma humano e induce respuestas fisiológicas en mas de 36 tipos diferentes de células (6). Un reciente estudio ha mostrado que el suplemento de vitamina D in vivo regula la expresión de al menos 291 genes en las células blancas de la sangre, conocidos por interferir en más de 160 rutas biológicas distintas. Entre estos genes, los asociados con las respuestas inmunológicas tienen una posición prominente, apoyando la idea de la vitamina D como un importante regulador inmune (7).

Figura 2. Esquema del transporte y mecanismo de acción de la vitamina D en el organismo.

El 1,25(OH)2D se considera el ligando principal del VDR para desencadenar los efectos de la vitamina D, debido a que la afinidad de 1,25(OH)2D por la unión al VDR es 1000 veces mayor que con 25(OH)D (8). Es importante destacar que la vitamina D no sólo se convierte de 25(OH)D en 1,25(OH)2D en el riñón, también se activa localmente por la CYP27B1-hidroxilasa en muchos tejidos, incluyendo cerebro, músculo liso, mama y próstata, así como células del sistema inmune. Por tanto, la vitamina D puede actuar no sólo en un ámbito endocrino, sino también de una manera paracrina, intracrina o autocrina (2). En este proceso, el DBP parece regular críticamente la biodisponibilidad de 25(OH)D para los monocitos, los células dendríticas (DC) y células T (2).

3. VITAMINA D E INMUNIDAD.

La importancia de la vitamina D en la conformación de la respuesta inmune viene determinada por el hecho de que las funciones de las células inmunes están reguladas por el 1,25(OH)2D bioactivo. Además, las células inmunes participan metabólicamente en la generación de 1,25(OH)2D bioactivo. Por otro lado, los estudios observacionales han mostrado que la deficiencia de vitamina D se asocia con un mayor riesgo para diversas enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, el VIH, las infecciones de las vías respiratorias y las infección por VHC (1, 9). Sin embargo, los datos de ensayos clínicos controlados en los que se administra vitamina D siguen siendo pobres y muestran resultados contradictorios (10).

3.1. VITAMINA D E INMUNIDAD INNATA.

Los monocitos, macrófagos y DCs son células del sistema inmune innato que proporcionan una línea fundamental en la defensa contra agentes infecciosos a través de i) Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), tales como los “Toll-like receptors” (TLR), que son capaces de reconocer motivos microbianas conservadas e inician programas celulares para eliminar los patógenos e inducir inflamación; y ii) la presentación de antígenos, que proporciona una interfaz importante con las células del sistema inmune adquirido.

La vitamina D participa en la defensa del huésped mediante una vía autocrina en monocitos/macrófagos humanos después de la estimulación vía TLR2/1, Rc de interferón gamma (IFN-gamma) o CD40 (11). Estos receptores inician una cascada de señalización que induce la regulación al alza de VDR y CYP27B1, lo que resulta en la conversión de 25(OH)D a 1,25(OH)2D. Posteriormente, 1,25(OH)2D desencadena la activación VDR y la posterior inducción de péptidos antimicrobianos tales como catelicidina y beta-defensina 4 humana (DEFB4), la autofagia y la maduración del fagosoma que resulta en la destrucción intracelular de los patógenos, tal como sucede con Mycobacterium tuberculosis (11). Además, las citoquinas Th1 inducen CYP27B1 que promueve la conversión de 25(OH)D a 1,25(OH)2D, mientras que las citoquinas Th2 promueven la regulación al alza de CYP24A1, que cataliza la inactivación de la vitamina D (12). Como resultado, el IFN-gamma mejora, mientras que la IL-4 suprime la acción de la vitamina D mediada por la inducción de catelicidina, DEFB4 y la autofagia. Curiosamente, catelicidina y DEFB4 son blancos directos de VDR ya que el promotor de catelicidina contiene tres elementos de respuesta de vitamina D (VDRE) (13), mientras que DEFB4, contiene un VDRE en su promotor (14).

Además de la actividad antimicrobiana, la producción de citoquinas proinflamatorias por parte de los macrófagos y las DCs es importante para orquestar la respuesta inmune. La sobreproducción de estas citoquinas, por otra parte, conduce a la inflamación y lesión de tejidos. Zhang et al mostraron que la vitamina D regula al alza MKP-1 para mediar la supresión de citoquinas pro-inflamatorias en monocitos/macrófagos (15). Sin embargo, la mayoría de los estudios que describen efectos supresores se refieren a eventos de tiempo/dosis dependientes que se atribuyen a los mecanismos de retroalimentación de vitamina D para reducir el daño tisular. Entre otras cosas, 1,25(OH)2D media la regulación a la baja de PRRs, como TLR2, TLR4, Dectin-1 y receptor de manosa (16, 17), y activa la regulación al alza de CYP24-hidroxilasa (18, 19).

Por otra parte, la vitamina D parece desencadenar la defensa antimicrobiana del huésped y mejorar las reacciones inflamatorias tempranas necesarias para el reclutamiento de células y la coordinación eficaz de la respuesta inmune, previniendo la extensa inflamación y destrucción de tejidos mediante mecanismos de retroalimentación negativa. Por ejemplo, la vitamina D aumenta la expresión de IL-1beta, a través de mecanismos transcripcionales directos, en los macrófagos infectados con M. tuberculosis y macrófagos no infectados (20). Sin embargo, la secreción de IL-1beta solo se observó en las células infectadas, porque la maduración de IL-1beta dependía en última instancia de la inducción por M. tuberculosis vía NLRP3-inflamasoma mediada por la activación de caspasa-1 (20). Curiosamente, la secreción de IL-1beta por los macrófagos induce la producción DEFB4 por las células epiteliales cocultivadas, que a su vez, promovían la actividad antimicrobiana en los macrófagos de los alrededores. Por otra parte, la vitamina D aumenta la expresión de otras citocinas y quimiocinas claves, incluyendo IL-6, IL-23, IL-12, IL-8, TNF-alfa, CCL3, CCL4, CCL8, CCL20 y MIP1alfa en macrófagos humanos (20, 21). También se ha observado el aumento de la secreción de TNF-alfa e IL-6 por las DCs tratadas con vitamina D (22-24).

Además, el efecto de la vitamina D sobre la respuesta innata del huésped también está presente en muchas otras células, como es el caso de los queratinocitos, las células epiteliales bronquiales/gastrointestinales, decidua y las células trofoblásticas (25, 26).

3.2. VITAMINA D E INMUNIDAD ADAPTATIVA.

La vitamina D modula la inmunidad adquirida del huésped al actuar directamente sobre las células T (27, 28) e indirectamente mediante el control de las funciones de las DCs (29). En una reciente revisión de Kroner et al se discute como las DCs expresan altos niveles de VDR, así como de CYP27A1 y CYP27B1, con lo que se generan cantidades localmente pertinentes de 1,25(OH)2D bioactivo (11). Además, los monocitos tratados con 1,25(OH)2D bioactivo presentan una baja expresión de moléculas coestimuladoras y de presentación de antígeno, así como la expresión sostenida de CD14 (11). Este fenotipo de las DCs es relativamente resistente al envejecimiento, muestra una capacidad reducida para desencadenar la proliferación de células T, y promueve la secreción de IL-10 e IL-12 (11). En contraste con las DCs, las células T virgen y de memoria en reposo expresan bajos niveles de VDR, pero la activación de células T aumenta la expresión de VDR y CYP27B1, permitiendo a las células T transformar 25(OH)D a 1,25(OH)2D para modular las funciones efectoras de células T de una manera autocrina (11). El 1,25(OH)2D inhibe la proliferación de las células T CD4+ y T CD8+ por un bloqueo en la transición desde la fase GI y por la reducción de la producción de IL-2 a través del complejo NF-AT/AP-1. Además, 1,25(OH)2D limita la diferenciación de células Th1/Th17 y favorece la diferenciación Th2 (11). También, la vitamina D induce la generación de células Tregs CTLA4+ y FoxP3+, secretoras de IL-10. Por tanto, se puede observar que la vitamina D también favorece acciones anti-inflamatorias a través de células T.

Por otro lado, la deficiencia de vitamina D se ha asociado con una mayor incidencia de infecciones (30). Una posible explicación es que la vitamina D promueve la defensa innata del huésped, mientras que la inmunidad adquirida limita la inflamación excesiva. En este sentido, se ha especulado que, si el sistema inmune innato es capaz de eliminar la infección rápidamente, la vitamina D retarda la activación completa de células T y la proliferación celular excesiva para evitar la inmunopatología (26, 31). También hay que tener en cuenta que la vitamina D puede influir en el trafico linfocitario al regular al alza la expresión CCR10 sobre células T vírgenes y efectoras, contribuyendo así a la migración de células T hacia la piel (28); mientras que regula a la baja la expresión CCR7 y al alza CCR5 (Rc en células inflamatorias) (32). Por último, la vitamina D induce mayor expresión de CD80, CD86 y MHC de clase II y el marcador de migración CCR7 en las DCs durante su maduración en presencia de neumococos vivo (32). Sin embargo, la vitamina D también puede también inducir el paso de una respuesta Th1/Th17 inflamatoria hacia un fenotipo de células Treg.

3.3. VITAMINA D, INMUNIDAD Y MICROBIOMA.

El microbioma está constituido por las bacterias comensales que colonizan diferentes partes del cuerpo como el tracto gastrointestinal, tracto respiratorio y la piel. Como se describe en un reciente revisión de Lucas et al. (1), en modelos murinos se ha observado que la deficiencia de vitamina D aumenta la gravedad de las infecciones y la administración de suplementos de vitamina D puede ser capaz de suprimir la inflamación del tejido mediante la alteración del microbioma (1). En conjunto, estos estudios en modelos animales sugieren que la vitamina D puede ser un instrumento para la regulación del microbioma, y se entrelaza con el mantenimiento de la tolerancia inmune (1).

4. REFERENCIAS.

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