Citoquinas: marcadores de función inmune en pacientes infectados por VIH y hepatitis C

IL-2 es una citoquina que actúa como factor de crecimiento, supervivencia y proliferación de los linfocitos T; induce todos los tipos de subpoblaciones de linfocitos y activa la proliferación de linfocitos B [1]. La IL-2 es producida principalmente por células T CD4+, en los órganos linfoides secundarios, cuando se produce una respuesta inmune y, en menor medida, por células T CD8+, NK, NKT y células dendríticas. La estimulación con IL-2 es crucial para el mantenimiento de las células Treg y para la diferenciación de células T CD4+ virgen a efectoras después de la activación mediada por antígeno. Para las células T CD8+, las señales de IL-2 optimizan tanto la generación de células T efectoras como la diferenciación en células de memoria. La IL-2 también interviene en la reacción inflamatoria estimulando la síntesis de interferón, IL-1, TNF-a y TNF-b [1].

En la infección VIH, la destrucción de las células T CD4+ altera la producción de IL-2, y como es de esperar, los niveles plasmáticos de IL-2 disminuyen a medida que progresa la enfermedad [2]. Según la hipótesis de Clerici et al. [3], un cambio de la producción de citoquinas Th1 a Th2 se detecta en la mayoría de los pacientes durante la progresión de la enfermedad. Este cambio se resume como una producción defectuosa de IFNg, IL-2 e IL-12 acompañada por una producción incrementada de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10.

En la infección VHC también se ha observado una disminución en la producción de IL-2 a medida que progresa la enfermedad debido al agotamiento clonal asociado a la hepatitis C crónica [4]. La coinfección por VIH/VHC se ha asociado también con una disminución de la secreción de IL-2 de células T CD4+ intrahepáticas, resultando en una estimulación ineficaz de la función inmune [5]. Los niveles plasmáticos de IL-2 se han asociado de forma inversa con la progresión de la fibrosis en biopsias hepáticas apareadas de sujetos infectados por VHC [6]. También se han encontrado valores más bajos de IL-2 en plasma de pacientes cirróticos con ACFL que en pacientes cirróticos sin ACFL, asociándose con translocación bacteriana y muerte [7].

IL-17A, frecuentemente referida como IL-17, es una citoquina reguladora del sistema inmune producida principalmente por las células T CD4+ con perfil Th17, pero también por las células T g?, NKT, neutrófilos, etc., bajo determinadas condiciones [8]. Esta molécula puede actuar sobre una gran variedad de células del organismo, pero aquí destacamos a las células del sistema inmune, las cuales son activadas para que produzcan mediadores pro-inflamatorios que activan una respuesta inflamatoria local protectora frente a patógenos en tejidos [8]. Hay liberación de citoquinas pro-inflamatorias como la IL-1, IL-6, y TNF-a, CXCL8 y CXCL1 que atraen neutrófilos, CCL20 que atrae células Th17, factores de crecimiento (GM-CSF, G-CSF), y péptidos antimicrobianos [8]. Una segunda función es dirigir la remodelación del tejido dañado durante la respuesta inflamatoria [8].

La deficiente producción o ausencia de IL-17 se ha relacionado con mal control de las infecciones [9, 10]. En la infección VIH, como en el caso de la IL-2, la destrucción de las células T CD4+ Th17 altera la producción de IL-17A [11], y como es de esperar, los niveles plasmáticos de IL-17 disminuyen a medida que progresa la enfermedad. Además, esta deficiencia en la producción de IL-17 va a promover una mayor translocación bacteriana y activación del sistema inmune [12], que puede también influir en la progresión de la cirrosis en pacientes coinfectados VIH/VHC.

Por otro lado, el aumento de la producción de IL-17A se ha relacionado con la  severidad  de diversas enfermedades hepáticas. Las células Th17 productoras de IL-17 desencadenan inflamación y daño del tejido, y hay evidencia acumulativa de que las células Th17 son contribuyentes importantes a la inflamación hepática y a la cirrosis hepática [13, 14]. También se ha publicado que los pacientes monoinfetados VHC tienen mayor porcentaje de células Th17 que los controles sanos [15]. Además, en pacientes coinfectados VIH/VHC se han encontrado valores plasmáticos más elevados de IL17 que en pacientes monoinfectados VHC, junto con productos de translocación bacteriana y sCD14 [16]. Además, en pacientes cirróticos, IL-17 en plasma está más elevada en pacientes con ACLF y se asocia con muerte, pero los valores plasmáticos de IL17 disminuyeron varios días antes de la muerte [17].

La IL-10 es una citoquina reguladora del sistema inmune producida principalmente por las células Th2, pero también puede ser producida por células Th1, Th17, Treg, T CD8+, linfocitos B, macrófagos, dendríticas, NK y mastocitos [18]. En el hígado, la IL-10 es secretada también por hepatocitos, células de Kupffer, células endoteliales sinusoidales, y células hepáticas estrelladas [18]. La IL-10 tiene propiedades antiinflamatorias, siendo capaz de inhibir la síntesis de citoquinas proinflamatorias (TNFa, IL-1b), IL-12, IFNg, MMP-9, en los linfocitos T y macrófagos, células progenitoras y estrelladas hepáticas [18]. Además, IL-10 inhibe la respuesta de Th1 al inhibir la activación de las células de presentación de antígeno, pero también puede inhibir tanto las respuestas de Th2 como de Th17 [19]. Por tanto, la IL-10 tiene un efecto supresor general al modular la respuesta inflamatoria, evitando así las exacerbaciones de la respuesta inmune y previniendo el daño tisular, que es un elemento común de la cirrosis crónica [18]. Sin embargo, la IL-10 también es un factor clave del huésped para inducir y mantener el agotamiento de las células T y B, y facilitar la persistencia de infecciones virales crónicas como el VIH y VHC [20].

En la infección VIH, los niveles plasmáticos de IL-10 son más altos en los pacientes infectados por VIH que en controles sanos [21-23], e incrementan con el progreso de la enfermedad [22, 23]. En la infección por VHC, los valores plasmáticos de IL-10 están más elevados en los pacientes con hepatitis C crónica que en sujetos sanos [24, 25], y aumentan con la progresión de la fibrosis/cirrosis [24, 26]. En la coinfección VIH/VHC, los niveles plasmáticos de IL-10 están más elevados en pacientes coinfectados VIH/VHC que en monoinfectados VIH [27], y disminuyen después de eliminar el VHC con IFNa/ribavirina [28]. Además, los niveles más altos de IL-10 se asocian con brotes de hepatitis C [29]. Sin embargo, los pacientes con cirrosis y ACLF tienen valores más bajos de IL-10 plasmático (junto con bajos valores de IL-7, IL-12, TNF-a, MCP-1 y IFN-g) que los pacientes cirróticos sin ACLF [30].

La IL-4 es una citoquina polifuncional producida principalmente por las células Th2, pero también por macrófagos, células dendríticas, mastocitos, NKT, NK, basófilos y eosinófilos. La IL-4 participa en la regulación del sistema inmunitario a múltiples niveles. Entre otras funciones, promueve la diferenciación de linfocitos Th2, la proliferación y diferenciación de linfocitos B y la síntesis de IgG, y es un potente inhibidor de la apoptosis [31]. La IL-4 también tiene una función antiinflamatoria al bloquear la producción de citoquinas proinflamatorias tipo 1 (IL-6, TNFa, IL-1b), y la expresión de MHC-II y CD23 en monocitos y macrófagos. Sin embargo, la IL-4 sí que promueve procesos inflamatorios de tipo 2 relacionados con el desarrollo de enfermedades atópicas como el asma, la dermatitis atópica o la anafilaxis sistémica [32].

En la infección VIH, los valores de IL-4 séricos en pacientes VIH+ son más altos que en controles sanos y esta elevación es más notable en pacientes con infecciones oportunistas [33]. La hipótesis más aceptada es que se produce in incremento de la expresión de IL-4 a medida que la enfermedad progresa, y conlleva un cambio de producción de citoquinas Th1 a Th2 [3]. Por otro lado, en la progresión de la fibrosis/cirrosis, la respuesta Th2 (IL-4 e IL-13) promueve la resolución de las lesiones hepáticas y favorece el proceso de cicatrización, aumentando el depósito de colágeno [34]. La IL-4 ejerce efectos profibróticos mediante la activación de los miofibroblastos intrahepáticos que sintetizan y secretan colágeno [35].

El IFNg, o interferón inmune tipo II, es producido por las células del sistema inmune (linfocitos T CD4+, T CD8+, células Tg/?, NK, NKT, células B y células dendríticas) en respuesta a algún estimulo inmune o inflamatorio [36]. Prácticamente, todas las células del organismo expresan receptores de IFN tipo II, e induce la síntesis de proteínas con acción antiviral (PKR, OAS, ADAR, y Mx GTPase), la apoptosis vía FasL para eliminar las células infectadas, y la expresión del IFN tipo I (a y b) que aumenta el estado antiviral de las células. Además, el IFNg modula las respuestas inmunitarias innata y adaptativa [36]. En primer lugar, el IFN-g puede inducir la expresión de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas en las células endoteliales, células epiteliales y fibroblastos para reclutar macrófagos, neutrófilos y células T al sitio de la infección. En segundo lugar, activa las células presentadoras de antígeno, aumentando la expresión de MHC-II y moléculas co-estimuladoras, las cuales facilitan la activación de células T CD4+ y la iniciación de la respuesta inmune adaptativa; e induce la expresión de IL-12 e IL-18, las cuales activan a las células NK e impulsa el desarrollo de una respuesta Th1 [36].

En la infección VIH, la baja producción de IFNg se ha asociado con mayor replicación del VIH y más riesgo de progresión de la enfermedad [37]. La hipótesis más aceptada es que se produce in descenso de la expresión de IFNg a medida que la enfermedad progresa, y conlleva un cambio de producción de citoquinas Th1 a Th2 [3]. En la infección cónica por VHC, los valores plasmáticos de IFNg están más altos en los pacientes infectados por VHC que en controles sanos [25], pero se ha observado una disminución en la producción de IFNg a medida que progresa la enfermedad debido al agotamiento clonal T [4]. Además, los pacientes cirróticos descompensados con ACLF muestran una disminución significativa de IFNg en plasma [30].

La IL-12p70, conocida como IL-12, es una citoquina reguladora producida por los macrófagos, monocitos, células dendríticas (DCs), granulocitos y células B en respuesta a la estimulación antigénica (PAMPs activan los PRRs) [38]. Las principales dianas celulares de IL-12 son las células T y NK, en las cuales se induce la síntesis de IFN-g, promoviendo una respuesta inmune de tipo Th1, y bloqueando la respuesta Th2 [38].

En la infección por VIH, los valores plasmáticos de IL-12 están más bajo en los pacientes infectados por VIH que en controles sanos [21]. Además, los linfocitos de sangre periférica tienen deteriorada su capacidad de producir IL-12 en respuesta a varios estímulos de bacterias y protozoos; y su adición a cultivos de PBMC recupera en parte la respuesta defectiva de las células T y NK; lo cual indica que IL-12 puede jugar un papel clave en la infección VIH y progresión a SIDA [39]. En la infección por VHC, los pacientes infectados por VHC tienen valores plasmáticos de IL-12 más elevados que en controles sanos [25, 40]. Además, los pacientes coinfectados VIH/VHC tienen valores más elevados de IL-12 que los pacientes monoinfectados por VIH o por VHC [41]. Los valores séricos de IL-12 se elevan con la progresión de la hepatitis C crónica [26, 42], pero se reduce en estados avanzados de cirrosis y del hepatocarcinoma [43]. Sin embargo, los pacientes cirróticos descompensados con ACLF tienen valores más bajos de IL-12 en plasma [30].

 

REFERENCIAS

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