Los altos niveles plasmáticos de CXCL10 están asociados con el VHC genotipo 1, alta resistencia a la insulina, fibrosis, y la carga viral del VIH en pacientes coinfectados VIH/VHC

Publicado en: Berenguer J, Fernandez-Rodríguez A, Jimenez-Sousa MA, Cosín J, Zarate P, Micheloud D, López JC, Miralles P, Catalán P, Resino S. High plasma CXCL10 levels are associated with HCV-genotype 1, and higher insulin resistance, fibrosis, and HIV viral load in HIV/HCV coinfected patients. Cytokine 2012; 57(1):25-29.

INTRODUCCIÓN

CXCL10 (también conocido como interferon (IFN)-gamma-inducible protein 10 (IP-10)) es secretada por monocitos, células endoteliales, y fibroblastos en respuesta a IFN-gamma, atrayendo a las células que expresan el receptor CXCR3 en la superficie [1]. Esta quimiocina puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de la hepatitis crónica C (HCC) a través del reclutamiento de monocitos/macrófagos, células Th1, células NK, y células dendríticas hacía el parénquima hepático. Por tanto, potencialmente contribuye a la respuesta inmune del huésped contra el virus de la hepatitis C (VHC), así como a la progresión de la enfermedad del hígado [1]. Los altos niveles de CXCL10 en el plasma o el suero de pacientes infectados por el VHC están asociados a mayor severidad de la enfermedad hepática [2, 3]. Además, los niveles plasmáticos de pre-tratamiento de CXCL10 son elevados en pacientes con HCC infectados con el genotipo 1 y sin una respuesta viral sostenida (RVS) después de la finalización de la terapia antiviral [3-8].

El objetivo de nuestro estudio fue analizar la relación entre las características virológicas, inmunológicos y clínicas con los niveles plasmáticos de CXCL10 en pacientes coinfectados por VIH/VHC.

PACIENTES Y MÉTODOS

Pacientes

Se realizó un estudio transversal en 144 pacientes coinfectados por VIH/VHC del Hospital General Universitario “Gregorio Marañón” de Madrid (España) que se sometieron a una biopsia hepática entre septiembre de 2000 y julio de 2008, ya que eran candidatos potenciales para la terapia frente al VHC.

Los criterios de inclusión fueron: disponibilidad de una muestra de suero congelado recogido en el día de la biopsia hepática, no evidencia clínica de descompensación hepática, ARN del VHC detectable mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), VHC genotipo 1, antígeno de superficie B negativo, linfocitos CD4 + >=200 células/mm3, y terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) estable o no necesidad de terapia antirretroviral. Los criterios de exclusión fueron: diabetes, infecciones oportunistas activas y la adicción a drogas activa.

Todo el trabajo se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito para la biopsia del hígado y el Comité de Ética aprobó el estudio.

Datos clínicos y de laboratorio

En el día de la biopsia, la siguiente información se obtuvo de las historias clínicas: edad, sexo, riesgo categoría, peso, talla, consumo de alcohol, categoría CDC clínica, recuento de células CD4, terapia antirretroviral previa, el tratamiento antirretroviral en el momento de la biopsia hepática, el tiempo total de terapia antirretroviral, carga viral del VIH y VHC y genotipo del VHC. Una muestra de plasma en ayunas fue recogida y almacenada inmediatamente y se congeló (a -70 ° C) para ensayos posteriores.

En cada paciente, el grado de resistencia a la insulina se estimó por el método de evaluación del modelo homeostático (HOMA) mediante la fórmula: glucosa en plasma (mmol/L) x insulina en suero (mU/L)/22,5. Al igual que en otros estudios, el IR se considera que se altera cuando el HOMA-IR puntaje fue de 3,8 o superior. También se evaluaron otros 5 índices no invasivos construidos a partir de los parámetros de rutina para predecir la fibrosis hepática: a) HGM-1 y HGM-2 [13], b) FIB-4 [14], c) APRI [15], y d) el índice de Forns [16].

La duración de la infección por VHC en pacientes con antecedentes de consumo de drogas por vía intravenosa se estima al iniciar el uso compartido de agujas. Los pacientes fueron interrogados en relación con el consumo de alcohol. Se consideró el consumo de más de 50 gramos de alcohol al día durante más de 12 meses como un alto consumo.

La infección por VIH se diagnosticó en todos los pacientes mediante un inmunoensayo (ELISA) y un ensayo de Western blot. Todos los pacientes dieron positivo a anticuerpos específicos contra el VHC y tenían niveles séricos detectables de ARN-VHC según la evaluación de la reacción en cadena de polimerasa (PCR). La carga viral de ARN del VHC se determinó mediante PCR (Cobas Amplicor HCV Monitor Test, NJ, EE.UU.) y PCR en tiempo real (COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV test), y los resultados se presentan en unidades internacionales por mililitro (UI/ml). El genotipo del VHC se determinó mediante la hibridación de productos de PCR marcados con biotina con las sondas de oligonucleótidos unidos a las tiras de membrana de nitrocelulosa (INNO-LiPA HCV II, Innogenetics, Gante, Bélgica). Una muestra de sangre se utilizó también para el contaje de CD4+ y carga viral VIH-ARN.

La concentración plasmática de CXCL10 se midión utilizando LINCOplex TM kit ((Panomics Afymetrix, Inc.; Procarta® Protein Profiling Assays, Fremont, California, Estados Unidos) en un analizador Luminex 100 ™ (Luminex Corporation, Austin, Texas, Estados Unidos) de acuerdo con las especificaciones del fabricante.

Biopsia hepática

Las biopsias de hígado se realizaron de forma ambulatoria siguiendo las recomendaciones de la Comisión de Atención al Paciente de la Asociación Americana de Gastroenterología [11]. Todas las biopsias de hígado fueron realizados por los mismos médicos (JB y PM) con una aguja de aspiración (HISTO-CUT 16G, Sterylab Srl. Milano, Italy). El ultrasonido se utiliza de manera rutinaria para determinar el sitio de la biopsia percutánea. No registramos sistemáticamente el tamaño de las muestras de biopsia hepática, sin embargo, durante el período de estudio, 5 de cada 297 biopsias rendidos tejido hepático insuficiente para el diagnóstico patológico.

Las secciones de tejido del hígado se fijaron en formalina, se incluyeron en parafina y se tiñeron con hematoxilina-eosina, tricrómico de Mason, y el hierro de Perls. Las muestras fueron evaluadas por un patólogo (EA) que desconocía los datos clínicos o de laboratorio de los pacientes. La fibrosis hepática se estimó siguiendo los criterios establecidos por el Grupo de Estudio Cooperativo METAVIR [12]. La fibrosis se anotó como: F0, sin fibrosis, F1, fibrosis portal, F2 fibrosis periportal, F3, septos fibrosos, con distorsión de la arquitectura y ausencia de cirrosis obvia (fibrosis en puente) y F4, cirrosis definitiva.

Estadística

En general, los resultados se presentan como mediana (percentil 25, percentil 75) para las variables continuas y como frecuencias y porcentajes para los datos categóricos.

La transformación logarítmica se realizó para todas las variables que no se distribuyeron normalmente. Con el objetivo de analizar los factores clave que influyen en los niveles plasmáticos de CXCL10, se realizaron análisis de regresión lineal. En primer lugar, se realizó un análisis de regresión lineal univariante para analizar la asociación de varios factores epidemiológicos y clínicos con los niveles plasmáticos de CXCL10. Los factores analizados fueron el sexo, la edad, SIDA, CD4+/mm3, nadir CD4+/mm3, detectable VIH-RNA o no respondedores a TARGA, índice de masa corporal (IMC), HOMA, HCV-RNA, genotipo VHC 1, VIH-ARN >= 50 copias / mL, fibrosis avanzada (F>=3), grado moderado de actividad (A>=2), y los índices de fibrosis no invasivos (APRI, FIB4, índice de Forns, HGM1, y HGM2).

Los factores que mostraron un valor de p inferior a 0,1 en el análisis univariado, se incluyeron en un análisis multivariado de regresión lineal. El modelo final incluye los factores que se consideran de forma independiente importante para los niveles plasmáticos de CXCL10. El valor R-cuadrado es un indicador de lo bien que el modelo se ajusta a los datos. El análisis estadístico se realizó mediante el software SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).

RESULTADOS

Pacientes

Las características de los pacientes infectados VIH/VHC se muestran en la Tabla 1. En general, la media de edad fue de 41,6 años, el 88,7% adquirió la infección VIH por uso de drogas inyectables y el 53% tuvieron antes condiciones que definen el SIDA. Además, el 83,9% de los pacientes estaban en TARGA, las media de CD4 + count era 517 células/mm3 y el 71,3% tenía un ARN-VIH <50 copias/mL. En cuanto a la infección por el VHC, el 51,1% de los pacientes estaban infectados por el VHC genotipo 1 y 54,9% tenía valores de VHC-ARN> 500.000 UI/ml. El grado de actividad moderada (A>=2) se encontró en el 58,7% de los pacientes y la etapa avanzada de la fibrosis en 32,9%. El valor medio HOMA fue 5,42 y el 31,7% de los pacientes tenían resistencia a la insulina.

Table 1. Characteristics of 144 HIV/HCV co-infected patients without anti-HCV therapy.

Characteristics Values
No. HIV patients 144
Gender (Male) 108 (76.2%)
Age (years) 41.6±0.5
Epidemiological history
Injection drug users 126 (88.7%)
High alcohol intake 74 (51.3%)
CDC category C 76 (53.5%)
Viral markers
Nadir CD4+ (cells/mm3) 235±15
CD4+ (cells/mm3) 517±22
Log10 HIV RNA (copies/mL) 2.19±0.07
HIV RNA < 50 copies/mL 102 (71.3%)
HCV genotype 1 72 (51.1%)
Log10 HCV RNA (IU/ml) 5.74±0.05
HCV RNA >500,000 UI/mL 78 (54.9%)
Antiviral therapy 120 (83.9%)
Metabolic markers
BMI (Kg/m2) 22.8±0.30
BMI >=25 30 (21%)
HOMA-IR 5.42±0.92
HOMA-IR >=3.8 51 (35.7%)
Metavir fibrosis stage (n=120)
Significant fibrosis (F>=2) 95 (66.4%)
Advanced fibrosis (F>=3) 47 (32.9%)
Cirrhosis (F4) 16 (11.2%)
Metavir activity grade (n=117) *
Moderate activity (A>=2) 84 (58.7%)
Severe activity (A>=3) 24 (16.8%)
ALT (IU/L) 100.1±5.7
ALT >=110 IU/L 97 (67.3%)
Plasma chemokine
CXCL10 (pg/mL) 719.7±59.7
Fibrosis indexes
FIB-4 2.78±0.29
Forns index 4.84±1.36
APRI 1.60±0.17
HGM1 0.66±0.02
HGM2 0.31±0.02

Categorical variables are expressed in absolute numbers (%) and continuous variables in mean and standard error of mean.

Abbreviations: HCV, Hepatitis C virus; HIV, Human immunodeficiency virus; CDC, Centre of Diseases Control; HAART, highly active antiretroviral therapy; BMI, body mass index; HOMA, homeostatic model assessment method; HCV RNA, HCV plasma viral load; HIV RNA, HIV plasma viral load; APRI, Aspartate aminotransferase to platelet ratio; ALT, alanine aminotransferase.

Factores asociados con el aumento de los niveles plasmáticos de CXCL10

Las variables asociadas significativamente con el log10 CXCL10 mediante análisis univariante fueron la edad (coeficiente de correlación de Pearson (r) = 0,190, p = 0,023), SIDA (r = 0,168, p = 0,045), carga viral detectables del VIH en plasma o no respondedores a TARGA (r = 0,165, p = 0,006), log10 HOMA (r = 0,255, p = 0,002), y la fibrosis hepática evaluada por todos los índices no invasivos (log10 APRI (r = 0,355, p = 0,001), log10 FIB-4 (r = 0,270, p <0,001), log10 índice de Forns (r = 0,312, p <0,001), log10 HGM1 (r = 0,196, p = 0,021), y log10 HGM2 (r = 0,205;. p = 0,018) Además, el VHC genotipo 1 estuvo cerca de la significación estadística (b = 0,152, p = 0,071) (Tabla 2).

Table 2. Summary of the association among HIV/HCV coinfection disease progression markers (x1, x2, x3, …..xn) and CXCL10 levels (y).

 

Univariate

Multivariate

 

r

b

95% CI

p-value

b

95% CI

p-value

Age (years) 0.190

0.013

0.002; 0.023

0.023

0.009

-0.001; 0.020

0.092

CDC category C 0.168

0.127

0.003; 0.251

0.045

0.038

-0.080; 0.157

0.516

Detectable HIV-RNA (>= 50 cp/mL) 0.165

0.092

0.026; 0.158

0.006

0.077

0.012; 0.142

0.021

Log10 HOMA 0.255

0.216

0.080; 0.353

0.002

0.188

0.049; 0.316

0.008

HCV-genotype 1 0.152

0.114

-0.010; 0.239

0.071

0.116

0.001; 0.231

0.050

Log10 FIB-4 0.355

0.436

0.243; 0.629

<0.001

0.271

0.064; 0.477

0.011

Log10 APRI 0.270

0.296

0.118; 0.473

0.001

Log10 Forns 0.312

0.591

0.286; 0.896

<0.001

Log10 HGM1 0.196

0.351

0.055; 0.647

0.021

Log10 HGM2 0.205

0.215

0.037; 0.392

0.018

Values expressed as Pearson correlation coefficient (r), regression lineal coefficient (b), and standard error of mean (s.e.m.).

Abbreviations: HCV, Hepatitis C virus; HIV, Human immunodeficiency virus; HAART, highly active antiretroviral therapy; HCV-RNA, HCV plasma viral load; HIV-RNA, HIV plasma viral load; HOMA, insulin resistance score; BMI, Body mass index; CDC, Centre of Diseases Control.

También se realizó un análisis multivariante en el que se incluyeron los factores que mostraron una correlación significativa (p <0,1) en el análisis univariado anterior, pero teniendo en cuenta sólo FIB-4 como el índice no invasivo, ya que tenía la mejor asociación con CXCL10 (coeficiente de correlación alto, estrecho intervalo de confianza y bajo p-valor). En este análisis, las variables asociadas significativamente con los niveles plasmáticos de CXCL10 fueron HOMA (coeficiente de regresión (b) = 0,188, p = 0,008), VIH-ARN >=50 copias/mL (b = 0,077; p = 0,021), el VHC genotipo 1 (b = 0,166, p = 0,050), y FIB-4 (b = 0,271, p = 0,011) (R-cuadrado = 0,235, p <0,001) (Tabla 2).

DISCUSIÓN

En el presente estudio, hemos evaluado los niveles de plasma CXCL10 y su relación con diferentes parámetros virológicos, inmunológicos y clínicos en pacientes coinfectados VIH-VHC. Nuestros resultados han demostrado que los niveles de CXCL10 en plasma fueron significativamente altos en pacientes con alta carga viral de VIH, resistencia a la insulina, fibrosis evaluada a través de índices no invasivos, y la infección por VHC de genotipo 1.

En cuanto a la asociación entre la carga viral VIH-RNA y el nivel de plasma CXCL10, estudios previos en pacientes monoinfectados por VIH en TARGA han mostrado niveles CXCL10 más altos en los no respondedores que en respondedores a TARGA (plasma indetectable del VIH-ARN) [14]. De hecho, la TARGA también mejora el número de células T y su función, lo que podría resultar en una disminución significativa de la activación inmune en células T [15], y la respuesta inflamatorias en el hígado [16].

La resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, comorbilidades comunes en pacientes con HCC, son condiciones proinflamatorias que se asocian a esteatosis, fibrosis avanzada y mala respuesta a la terapia antiviral del VHC [9, 17]. Además, la infección por VHC o VIH se caracterizan por un aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias relacionadas con el desarrollo resistencia a la insulina [18, 19]. En nuestro estudio, HOMA y CXCL10 fueron fuertemente asociados en pacientes coinfectados por VIH / VHC. Curiosamente, nuestros datos sugieren que existe un vínculo entre las perturbaciones metabólica e inmunológicas, en correspondencia con la hipótesis propuesta por Casrouge et al; en la cual el CXCL10 plasmático de los pacientes con HCC se procesa enzimáticamente por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), produciendo una antagonista de forma que pueden contribuir a la incapacidad para eliminar la infección por el VHC [20]. Este estudio también sugiere una posible relación entre la inflamación del hígado, el metabolismo y el sistema inmunológico en pacientes con HCC a través de DPP-4 [20]. Así, la inflamación podría promover un aumento de la actividad DPP-4 que pueden catabolizar el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y CXCL10, alterando la homeostasis de la glucosa y la eliminación de la infección por el VHC [21].

En cuanto a la fibrosis, se ha encontrado una asociación significativa entre los niveles plasmáticos de CXCL10 y los índices no invasivos de fibrosis, aunque la asociación con los valores de las puntuaciones METAVIR o niveles séricos de ALT no fueron significativas. Existe una controversia considerable con respecto a la asociación de CXCL10 y el grado de actividad, el estadio de fibrosis, o los niveles de transaminasas séricas. En cuanto a los pacientes monoinfectados por el VHC, se han encontrado resultados positivos, pero fueron objeto de controversia [2-4, 22, 23]. Por un lado, Harvey et al. ha encontrado que la expresión de CXCL10 ARNm se correlaciona con la actividad necroinflamatoria lobular, pero no con la inflamación o la fibrosis en los tractos portales [2]. Por otro lado, Diago et al. Mostraron una falta de asociación con la actividad necroinflamatoria, pero se pudo encontrar niveles elevados de CXCL10 en estadios de fibrosis avanzada [22]. Además, Reiberger et al. y Romero et al. encontraron que los niveles de CXCL10 en suero fueron correlacionados tanto con fibrosis y con actividad necroinflamatory, pero con datos discrepantes para los niveles de ALT [3, 4]. Por último, Roe y col. encontraron que la fibrosis hepática y niveles de transaminasas como ALT y AST se correlacionaron positivamente con los niveles de CXCL10 en pacientes monoinfectados por el VHC, pero no en los pacientes coinfectados por VIH/VHC [23]. Por otro lado, los índices de fibrosis no invasivos (APRI, FIB-4, el índice de Forns, HGM1, y HGM2) calculados a partir de parámetros de laboratorio que proceden de evaluación rutinaria de la CHC [10-13], han mostrado un rendimiento diagnóstico aceptable para la fibrosis hepática en pacientes coinfectados VIH/VHC [24]. En nuestro estudio, los altos niveles de CXCL10 de plasma pueden indicar un incremento en la tasa de migración de las células inflamatorias Th1 al hígado, causando daño hepático; y por el contrario, la TARGA y el control de la replicación del VIH pueden regular a la baja los niveles de CXCL10 y retrasar el daño hepático. Por otro lado, CXCL10 puede ser catabolizado por DPP-4, produciendo la forma corta de CXCL10 (CXCR3 antagonista), la cual podría inhibir la migración de las células T CXCR3+ para luchar contra la infección por el VHC en el hígado [20]. En cualquier caso, nuestros datos indican que CXCL10 puede desempeñar un papel importante en la progresión de la fibrosis hepática en pacientes infectados por VIH con CHC; aunque se necesitarían más estudios para clarificar todo el papel de CXCL10 en la progresión de la fibrosis hepática.

Por último, también encontramos que los niveles de CXCL10 fueron significativamente mayores en los pacientes infectados con el VHC genotipo 1 que en los infectados por el VHC genotipo 2/3/4. Estos resultados son similares a los publicados en estudios previos en pacientes monoinfectados con VHC [22], e indirectamente relacionados con los informes en donde el VHC genotipo 1 mostró una asociación con inflamación elevada [25], apoptosis [26], y la activación endógena de la ruta del IFN [7]; y podria influir en la historia natural de la infección por VHC y VIH [27]. Sin embargo, este hallazgo genera controversia debido al hecho de que muchos de los estudios publicados sobre los niveles circulantes CXCL10 en la infección por el VHC no han encontrado ninguna asociación con el VHC genotipo [3, 4]. Además, los pacientes VIH coinfectados con VHC genotipo 1 tienen niveles más altos de CD81 en linfocitos de sangre periférica [28]; una proteína que juega un papel principal en la reducción del umbral de activación de las células y en la promoción de la proliferación celular [29]. Además, el VHC genotipo 1 se asocia con un daño oxidativo significativamente más alta [30], lo que podría inducir una alta tasa de inflamación y explicar los niveles elevados en plasma de CXCL10. Por tanto, el VHC genotipo 1 podría contribuir la inflamación hepática y sistémica, lo que podría explicar la elevación CXCL10 en pacientes con CHC.

Por otra parte, en un artículo publicado por nuestro grupo, los pacientes VIH coinfectados con VHC genotipo 1 que no responden al tratamiento de IFN y ribavirin tienen valores plasmáticos más elevados de CXCL10 que los pacientes que responden a la terapia antiviral del VHC [6]. En este estudio se incluyeron 68 pacientes con VHC de genotipo 1, que también se han incluido en el presente estudio, donde se han observado resultados similares (datos no presentados). Por un lado, los altos niveles de CXCL10 pueden indicar una pre-activación del sistema de IFN en el hígado [7], lo cual indica algunas posibles defectos en las etapas anteriores a la expresión de genes estimulados por IFN (ISG), por lo que estos pacientes serían refractarios a tanto el IFN-alfa endógeno como al IFN-alfa de la terapia antiviral [7]. Por otro lado, la forma antagonista de CXCL10 en el plasma de pacientes con HCC con VHC genotipo-1 también sería capaz de unirse a CXCR3 como el CXCL10, pero en este caso no induciría señalización, contribuyendo a la incapacidad para eliminar la infección por el VHC.

En nuestro estudio, no hemos tenido la posibilidad de medir tanto la forma completa (agonista) y truncada (antagonista) de CXCL10 porque el método utilizado no fue diseñado para distinguir entre ambas formas. Además, puesto que los niveles de CXCL10 parecen depender del grado de inflamación y los niveles de DPP-4, es muy probable que algunos de las formas de CXCL10 detectada en nuestros pacientes con altos valores de HOMA, o de fibrosis, o VHC genotipo 1, pudiera ser la forma antagonista de CXCL10. Esta forma puede estar implicada en la patogénesis de la infección por el VHC y en el fallo a la terapia del VHC al obstaculizar la respuesta inmune contra la infección por el VHC [20, 21]. Por esta razón, en estudios futuros, sería interesante analizar tanto el agonista y antagonista de forma de CXCL10, lo cual podría proporcionar información valiosa acerca de los mecanismos de patogénesis de la enfermedad por el VHC, daño hepático y respuesta al tratamiento.

También hay que destacar que nuestro estudio tiene algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta para una correcta interpretación de los resultados: a) el estudio tuvo un diseño transversal con un número reducido de pacientes, b) el estudio se limitó a los pacientes que cumplían los criterios de inicio de la terapia anti VHC, c) como en cualquier estudio en el que se miden los niveles plasmáticos de citocinas y/o quimiocinas, cualquier infección adicional desconocida potencialmente podría influir en nuestros resultados. Sim embargo, hemos comprobado que ninguno de los pacientes no presentaron infección por virus de la hepatitis B o infecciones oportunistas activas.

En conclusión, los niveles plasmáticos CXCL10 fueron influenciados por varias características de los pacientes asociadas a las infecciones por el VIH y el VHC, la resistencia a la insulina, y la fibrosis hepática; indicando que CXCL10 puede desempeñar un papel importante en la patogénesis de las infecciones por el VHC y el VIH.

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