HS-IV: Reacciones de hipersensibilidad tipo IV

4. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

4.1. REACCIONES DE DTH.

4.2. DTH DE JONES-MOTE (HPS basófila cutánea).

4.3. DERMATITIS POR CONTACTO (dermatitis alérgica).

4.3.1. SENSIBILIZACIÓN.

4.3.2. MANIFESTACIÓN.

4.3.3. MECANISMO DE INDUCCIÓN.

4.4. HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICO.

4.5. HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA.

4.6. REACCIONES CELULARES EN DTH.

4.7. ENFERMEDADES QUE CURSAN CON DTH.

4. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

Las reacciones de la inmunidad celular son las más importantes para erradicar los microbios o virus que viven intracelularmente, células que expresan moléculas de MHC-II extrañas (trasplantes) o células que expresan Ag tumorales. Cuando intervienen los LT CD4+ (TH1) se produce la hipersensibilidad retardada.

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4.1. REACCIONES DE DTH.

La HPS tipo IV o DTH es aquella que tarda más de 24 horas en desarrollarse y difiere de las otras en estar iniciada por linfocitos sensibilizados y no por Ac. La DTH puede ser transferida de una persona a otra a través de linfocitos CD4+ y está asociada a inmunidad protectora mediada por LT. En la práctica clínica, la falta de respuesta de DTH a Ag comunes (candida) es una indicación de un déficit de función de los LT, condición denominada anergia.

Esta reacción se caracteriza por la llegada al foco inflamatorio de un gran número de células no específicas con predominio de fagocitos mononucleares.

PROPIEDAD JONES-MOTE CONTACTO TUBERCULINA GRANULOMATOSA
Tiempo de reacción 24 h 48h 48-72h 4 semanas
Aspecto Tumefacción cutánea dermatitis Induración Induración cutánea tumefacción
Histología Basófilos, Linfocitos Cls mononucleares Linfocito, Macrófagos Espongiosis Monocitos, Linfocitos Macrófagos Cls epiteloides, Cls gigantes, Macrófagos, Fibrosis Necrosis
Antígeno Intradérmico y soluble (ovoalbúmina) Epidérmico (caucho, Cr, Ni) Dérmico (tuberculina, Ag persistente en macrófagos (micobacterias)

Estos cuatro tipos pueden superponerse o aparecer de un modo secuencial como en la tuberculina que puede dar granulomatosa.

4.2. DTH DE JONES-MOTE (HPS basófila cutánea).

Se caracteriza por una infiltración de basófilos del área situada inmediatamente debajo de la epidermis. La tumefacción máxima cutánea es máxima a las 24 h y la infiltración es máxima a los 7-10 días.

Se induce por Ags solubles: la inyección INTRADÉRMICA de ovoalbúmina o el adyuvante incompleto de Freund (FIA), que provocan un estímulo antigénico leve. Si a lo anterior se le añade ciclofosfamida, da una reacción tipo tuberculina porque esta reacción esta fuertemente controlada por LTs que son muy sensibles a ciclofosfamida.

4.3. DERMATITIS POR CONTACTO (dermatitis alérgica).

4.3.1. SENSIBILIZACIÓN.

Es a menudo una enfermedad profesional. Se caracteriza por la aparición de un eczema (dermatitis) en el sitio de contacto con el alérgeno. Suele ser máxima en 48-72 horas. Los haptenos más comunes son:

– En Europa: níquel, cromo y sustancias químicas de la goma.

– En América: hidra venenosa y zumaque venenoso.

Los pequeños haptenos no son Ags por si mismo, sino que penetran a través de la epidermis y se conjugan de forma covalente con proteínas normales del organismo, y el conjunto funciona como Ag. Los haptenos son de Pm pequeños y suelen poseer enlaces de carbono insaturado que se oxidan fácilmente, como el dinitroclorobenceno (DNCB) que se une a las proteínas cutáneas por sus residuos de lisina (grupo amino) y el conjugado sensibiliza al animal.

4.3.2. MANIFESTACIÓN.

La DTH por contacto es un fenómeno epidérmico, lo que la diferencia de la de tipo tuberculina que es de naturaleza dérmica. Las células de Langerhans se localizan en la epidermis y captan el Ag formado, pasan a la linfa como células a vela y llegan a las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos 4 horas después del estímulo. 3-4 horas después hay un infiltrado en la zona de contacto formado por linfocitos CD4 y algo menos de CD8, que va seguido de CPA, macrófagos y mastocitos.

Los LTc destruyen a las células con Ag y los macrófagos las retiran. Los queratinocitos pueden expresar MHC-II que contribuye a inducir y perpetuar la respuesta inmunitaria.

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4.3.3. MECANISMO DE INDUCCIÓN.

– Las células de Langerhans presentan el Ag a los LT CD4+ sensibilizados. Los LT CD4+ secretan IL-2, IL-3, GM-CSF, IFN-gamma, y expresan Rc de IL-2.

– El IFN-gamma y el TNF inducen a los queratinocitos y células endoteliales dérmicas, a expresar moléculas de adhesión 24-48 horas después del estímulo (ej: ICAM-1 que se une a LFA-1 de leucocitos).

– Los queratinocitos activados liberan IL-1, IL-6 y GM-CSF, que promueven la activación y proliferación de los LT.

– El GM-CSF activa a las células de Langerhans. El GM-CSF, CSF, y TGF-beta estimulan la producción de macrófagos que es la célula efectora de la DTH.

– La reacción se detiene a las 48-72 horas:

– Por acción de la PGE producida por los queratinocitos: inhibe la secreción de IL-1 e IL-2.

– Porque el Ag es degradado y eliminado.

4.4. HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULÍNICO.

Descrita inicialmente por Koch al inyectar tuberculina subcutáneamente. 12 horas después de la prueba hay un infiltrado de LT en regiones perivasculares a la zona y aumenta hasta las 48 horas.

– Los LTh son mayoría en 2:1 sobre los LTc.

– Hay células CD1+ similares a las de Langerhans. También hay algunas células de Langerhans.

– Hay macrófagos (y no PMN) que son las principales CPA. Secretan TNF e IL1 que activan a los LTCD4+. Los queratinocitos, a las 48-96 horas, pueden expresar HLA-DR y funcionar como CPA.

– No hay infiltrado basófilo normalmente.

Los Ags solubles de M. tuberculosis, M. leprae y L. tropica inducen reacciones similares en personas sensibilizadas. La lesión tuberculínica puede evolucionar a granulomatosa por la persistencia del Ag en los tejidos.

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4.5. HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA.

Es la forma más importante de DTH y causa muchos de los efectos patológicos en enfermedades en las que participan los LT. Se produce como consecuencia de:

– Presencia en el interior de los macrófagos de un agente persistente que la célula es incapaz de destruir como microorganismos, circonio y talco.

– Persistencia de IC, como en la alveolitis alérgica.

El proceso conduce a la formación de GRANULOMAS DE CÉLULAS EPITELOIDES (célula característica) en las que participan los LTh. Las células especiales que participan en el granuloma son:

Células epiteloides: se cree que derivan de los macrófagos.

Células de Langhans (células multinucleadas gigantes): se cree que son un estado terminal de la línea monocito/macrófago.

Estos dos tipos de células aparecen por cambios patológicos de los macrófagos resultante de la incapacidad funcional. Los macrófagos presentan el Ag a los LTh, los estimulan, y los LTh secretan citocinas que activan a los macrófagos.

La lesión granulomatosa típica inducida inmunológicamente, como la reacción de Mitsuda a los Ags de la lepra o el test de Kwein de la sarcoidosis, tiene:

– Un núcleo de células epiteloides, macrófagos y a veces de células gigantes.

– En la periferia hay un manguito de linfocitos y fibrosis considerable causada por la proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno.

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4.6. REACCIONES CELULARES EN DTH.

La DTH es inducida por células en lugar de Ac. Los responsables son los LT sensibilizados (LT de memoria) que se estimulan con un Ag y sufren una transformación linfoblástica antes de la división. Tras la activación, producen linfocinas (IL-3, IL-6, TNF, IFN-gamma).

Los macrófagos inmaduros son estimulados y evolucionan a:

– Macrófago activado.

– Células epiteloides, que secretan TNF en grandes cantidades. Estás células epiteloides evolucionan, bajo el estimulo del TNF, a células multinucleadas de Langhans.

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4.7. ENFERMEDADES QUE CURSAN CON DTH.

ENFERMEDADES CRÓNICAS PROVOCADAS POR AGENTES INFECCIOSOS ENFERMEDADES PROVOCADAS POR AGENTES NO INFECCIOSOS
– Lepra: la lepra establecida se divide en tres tipos principales:

– Tuberculoide: predomina la respuesta TH1.

– Dimórfica o intermedia.

– Lepromatosa: predomina la respuesta TH2 (es la más peligrosa).

– Tuberculosis: formación de granulomas en el pulmón y ganglios linfáticos.

– Sarcoidosis: enfermedad de etiología desconocida que se cree que está provocada por micobacterias. Hay formación de granulomas en pulmón, órganos linfoides y ganglios linfáticos.

– Esquistosomiasis provocada por los huevos de esquistosoma.

– Listeriosis: producida por L. monocytogenes.

– Infecciones por clamidias.

– Infecciones víricas: viruela, sarampión, herpex, parotiditis, hepatitis.

– Infecciones micóticas profundas: candida, histoplasma, blastomicosis.

– Dermatitis por contacto.

– Granulomatosis de Wegener.

– Beriliosis.

– Rechazo de injertos (reacción de injerto contra huésped).

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