Inmunodeficiencias primarias

1. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

1.1. GENERALIDADES.

1.1.1. TIPOS DE INMUNODEFICIENCIAS.

1.1.2. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS.

1.2. DÉFICIT DE LINFOCITOS B.

1.2.1. DATOS CLÍNICOS SUGERENTES.

1.2.2. EVALUACIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL.

1.2.3. ENFERMEDADES.

1.3. DÉFICIT DE LINFOCITOS T.

1.3.1. DATOS CLÍNICOS.

1.3.2. EVALUACIÓN DE LA INMUNIDAD CELULAR.

1.3.3. ENFERMEDADES.

1.4. DÉFICIT COMBINADOS (LT Y LB).

1.4.1. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA (SCID) LIGADA AL SEXO.

1.4.2. SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH.

1.4.3. ATAXIA TELENGIECTASIA (SÍNDROME DE LOUIS BARR).

1.4.4. DISGINESIA RETICULAR.

1.4.5. SÍNDROME DE NEZEFELOZ.

1.4.6. DÉFICIT DE MHC-II.

1.4.7. DÉFICIT EN ADENOSINA DESAMINASA (ADA).

1.5. DISFUNCIONES FAGOCITARIAS.

1.5.1. EVALUACIÓN DE LOS FAGOCITOS.

1.5.2. ENFERMEDADES.

1.6. DÉFICIT DEL COMPLEMENTO.

1.6.1. DATOS SUGERENTES.

1.6.2. EVALUACIÓN.

1.6.3. DÉFICIT DE PROTEÍNAS REGULADORAS.

1.6.4. DÉFICIT DE PROTEÍNAS DE LA CASCADA ENZIMÁTICA (herencia autosómica recesiva).

1.6.5. DÉFICIT DE Rc DE COMPLEMENTO (herencia autosómica recesiva).

1.6.6. DÉFICIT DE COMPLEMENTO Y ENFERMEDAD POR INMUNOCOMPLEJOS.

1. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

1.1. GENERALIDADES.

1.1.1. TIPOS DE INMUNODEFICIENCIAS.

a) INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS O CONGÉNITAS: producidas por un defecto genético. Se suelen manifestar a una edad temprana.

b) INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS O ADQUIRIDAS:

Malnutrición: altera la maduración y función de las células del SI.

Cánceres diseminados que interfieren en la ontogenia de los linfocitos.

Fármacos inmunosupresores: corticoides, ciclosporina A, ciclofosfamida, radioterapia frente al cáncer.

Infección de células del sistema inmunitario: VIH, HTLV, infecciones parasitarias crónicas.

Inmunodeficiencia Características
Inmunodeficiencias de células B Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.

Deficiencia de IgA

Inmunodeficiencia variable común (IDCV)

Déficit de subclases de IgG

Síndrome de hiper-IgE

Síndrome de hiper-IgM

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

Déficit selectivo de IgM

Síndrome linfoproliferativo ligado al X

Inmunodeficiencias de células T Candidiasis mucocutánea crónica

Síndrome de DiGeorge

Alteraciones funcionales

Alteraciones en la movilización de calcio

Déficit de Apo-1 o CD95

Inmunodeficiencias combinadas (células T y células B) Inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS)

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Ataxia telengiectasia

Inmunodeficiencias del sistema fagocítico Enfermedad granulomatosa crónica

Déficit de mieloperóxidasa

Síndrome de Job

Síndrome de Chediak Higashi

Síndrome de inmovilidad ciliar

Déficit de glucosa-6-fosfato DH

Déficit de adhesión leucocitaria

Defectos del sistema de complemento Déficit de C3

Déficit de componentes aislados (C1, C2, C4, C5-C9, factor D)

Déficit de C1-inhibidor o angioedema hereditario

Defectos de proteínas reguladoras

1.1.2. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS.

– Inmunodeficiencia primaria sintomática: 1/10000.

– Defecto de LB: 55%.

– Defecto de LT: 25%.

– Defecto de células fagocíticas: 18%.

– Defectos del complemento: 2%.

– Déficit de IgA (casi siempre asintomático): 1/400. Es la inmunodeficiencia primaria más frecuente.

– Muchas son hereditarias y congénitas, por lo que aparecen predominantemente en niños (80% en menores de 20 años).

– Muchas están asociadas al cromosoma X (70% afectan a varones):

– Enfermedad granulomatosa crónica.

– Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS).

– Inmunodeficiencia grave combinada.

– Agammaglobulinemia ligada al sexo.

– Inmunodeficiencia con IgM aumentada.

1.2. DÉFICIT DE LINFOCITOS B.

1.2.1. DATOS CLÍNICOS SUGERENTES.

– Infecciones bacterianas recurrentes y severas, especialmente respiratorias y por bacterias encapsuladas: estreptococo, estafilococo, meningococo, haemophillus.

– Infecciones víricas: VEB, varicela, ECHO, herpes zoster.

– Infecciones intestinales por Giardia: diarrea crónica y síndrome de malabsorción.

– Infección por Pneumocistis carinii.

– No desarrollan inmunidad a largo plazo (varicela varias veces).

– Eczemas.

– Mayor incidencia de enfermedades autoinmunes y víricas (salvo hepatitis).

– Tratamiento: suministrar gamma-globulina inespecífica por vía parenteral (intravenosa o intramuscular). La gamma-globulina se prepara a partir de grandes reservas de donantes, mediante fraccionamiento del plasma, tratado con etanol.

1.2.2. EVALUACIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL.

a) PRIMERA FASE:

– Niveles de IgM, IgG, IgA.

– Prueba de Shick para evaluar la función de la IgG.

– Títulos de isohemaglutinina (para ver la función de IgM).

b) SEGUNDA FASE:

– Títulos de Ac preexistentes: polio, rubéola, parotiditis.

– Cuantificación de células B.

– Síntesis de Ig “in vitro”

– Biopsia de un ganglio.

1.2.3. ENFERMEDADES.

a) AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO (ENFERMEDAD DE BRUTON).

– División de las células pre-B alterada. LB ausentes de sangre periférica.

– LB e Ig disminuidos, LT normales.

b) HIPOGAMMA-GLOBULINEMIA TRANSITORIA INFANTIL.

– Retardo en la síntesis de Ig por causa desconocida.

– LB normales, Ig disminuidas, LT CD4+ disminuidos.

– Síndrome reversible, frecuente en prematuros.

c) DÉFICIT DE INMUNOGLOBULINAS CON TIMOMA (SÍNDROME DE GOOD).

– Asociado a timoma de tipo benigno, de células fusiformes.

– Respuesta autoinmune contra los linfocitos pre-B (mu y delta) de médula ósea, y se pierden.

– IgM e IgG disminuidas. Ausencia de LB mu y delta de sangre periférica, pero si que hay LB alfa.

– No hay eosinófilos en sangre periférica.

d) DÉFICIT AISLADO DE IgA.

– Etiología desconocida (tiene Ac anti-IgA).

– LB normales, incluidos los que tienen IgA en la membrana. IgA disminuida.

– Normalmente asintomática. Mayor frecuencia de infecciones de puerta de entrada (mucosas).

– Pueden tener IgG e IgM secretora en mucosa.

e) INMUNODEFICIENCIA LIGADA AL SEXO CON HIPER IgM.

– Alterado el paso de pre-B a células B maduras. Esta provocado por la ausencia del ligando de CD40 en los LB, con lo que no puede haber interacción con los LTh.

– LB normales, IgG e IgA disminuida e IgM aumentada (policlonal).

– Susceptibles a infecciones piógenas.

– Tiende a formar auto-Ac contra elementos de la sangre.

f) DÉFICIT SELECTIVO DE IgM.

– Déficit en el cambio de isotipo.

– Herencia: autosómica recesiva o ligada al sexo.

g) DÉFICIT DE SUBCLASES DE IgG.

– Fallo en la diferenciación terminal de las células B.

– La falta de IgG2 e IgG4 los hace más susceptible a infecciones piógenas, por meningococo, neumococo, haemophyllus.

– La falta de IgG1 e IgG3 los hace más susceptibles a infecciones víricas.

h) SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO LIGADO AL SEXO.

– Respuesta anormal al virus de Epstein-Barr.

– Aumento de LT CD8+.

i) INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN (CVID).

– Enfermedad adquirida que aparece en las décadas segunda y tercera de la vida.

– Se desconoce la causa, pero suele aparecer tras una mononucleosis infecciosa por VEB.

– Defecto en la maduración de LB a célula plasmática. Depleción de LB y LT CD4+.

– Hipogammaglobulinemia general.

– Pacientes muy susceptibles a infecciones piógenas y de Giardia.

– Se asocia a HLA-B8 y HLA-DR3. Tendencia a enfermedades autoinmunes.

Nivel analítico Técnica Objeto de analisis
Individuo Historia clínica

Vacunación

Pruebas cutáneas

Infecciones, antecedentes

Inmunidad humoral

Inmunidad celular

Órgano Radiografía

Tomografía

Auscultación

Bazo, timo

Timo

Bazo, ganglios

Células Citometría

Citofluorometría

Proliferación

Citotoxicidad

Bioluminiscencia

Quimiotaxis

Fagocitosis

Test de NBT

Número y morfología de leucocitos

Subpoblaciones linfocitarias

Función T y B

Función NK y CD8

Función de la fagocitosis

Función de la fagocitosis

Función de la fagocitosis

Función de la fagocitosis

Moléculas Nefelometría

Citofluorometría

ELISA

Inmunoprecipitación

Southern, Northern

Inmunoglobulinas, complemento

CD (Cluster de diferenciación)

Inmunoglobulinas, citocinas

Proteínas inmunológicas

Genes, tránsitos

1.3. DÉFICIT DE LINFOCITOS T.

1.3.1. DATOS CLÍNICOS.

– Infecciones recurrentes (especialmente frente a microorganismos intracelulares):

– Bacterias: cualquier tipo.

– Virus: varicela, rubéola, CMV.

– Hongos: candida (muguet persistente).

– Protozoos: pneumocystis, leishmania, toxoplasma.

– Diarrea, caquexia.

– Reacciones severas o fatales frente a la vacunación con virus vivos o BCG.

– Incidencia elevada de cáncer.

– Anergia cutánea.

– Retraso en el crecimiento.

– Susceptibilidad a enfermedad injerto contra huésped.

– alteración de la inmunidad humoral por déficit de LTh.

1.3.2. EVALUACIÓN DE LA INMUNIDAD CELULAR.
1.3.2.1. PRIMERA FASE:

– Recuento de linfocitos, estudio morfológico y subpoblaciones de LT.

– Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada.

– RX en el timo.

1.3.2.2. SEGUNDA FASE:

– Proliferación linfocitaria frente a mitógenos, Ag específicos y células alogénicas.

– Producción de linfocinas.

– Biopsia de ganglio linfático.

– Estudio de enzimas del metabolismo de los LT.

1.3.3. ENFERMEDADES.
1.3.3.1. SÍNDROME DE DIGEORGE (HIPOPLASIA TÍMICA).

– Embriopatia de origen desconocido.

– Alteración en el desarrollo del tercer y cuarto arco branquial: hipoplasia del timo, anormalidades faciales, malformaciones en corazón y arco aórtico, hipoplasia del paratiroides.

– Número de linfocitos normales (disminución de LT y aumento de los LB).

– Ig normales o disminuidas (IgE aumentada).

– Mal pronostico. Tratamiento: trasplante de timo fetal humano.

1.3.3.2. CANDIDIASIS MUCOCUTÁNEA CRÓNICA.

– Infección persistente de candida en membranas mucosas, cuero cabelludo, piel y uñas (MUGUET).

– Asociada frecuentemente a endocrinopatias autoinmunes (enfermedad de Addison, hipopituitarismo, hipoparatiroidismo).

– IgA disminuida, LT CD8+ aumentados.

– Los azucares secretados por la levadura son inmunosupresores.

1.3.3.3. DÉFICIT DE PURIN-NUCLEOTIDASA-FOSFORILASA (PNP).

– Herencia autosómica recesiva.

– LB normales, Ig normales, LT disminuidos.

– Está bloqueado la desaminación de la desoxiguanosina. Hay acumulación de dGMP, dGDP y dGTP. El dGTP inhibe la síntesis de DNA, y por consiguiente la división celular.

– Tratamiento óptima: trasplante de médula ósea. Hoy se esta ensayando la terapia génica, con el uso de retrovirus que contienen la enzima (transducción).

1.3.3.4. DEFICIENCIAS DE CD3.

Hay bajos niveles de expresión del TCR/CD3 en los LT. Se asocia a infecciones respiratorias recurrentes. El número y la función de los LT es normal, aunque se aprecia un defecto en la inducción de Ac contra antígenos polisacáridos, como ocurre en otras inmunodeficiencias que afectan a LT.

1.3.3.5. DEFECTOS FUNCIONALES.

Grupo heterogéneo de defectos que comparten las siguientes características:

– Infecciones recurrentes.

– Número normal o elevado de LT.

– Función anormal de los LT, medida generalmente por su respuesta a mitógenos o a Ac monoclonales.

1.4. DÉFICIT COMBINADOS (LT Y LB).

1.4.1. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA (SCID) LIGADA AL SEXO.

– Autosómica recesiva, ligada al cromosoma X.

– Alteración en las células primordiales (defecto en la maduración de los linfocitos). Se ha visto que en ocasiones está alterado el gen de la cadena gamma de los Rc de IL-2, IL-4, IL-7. Hay una gran disminución de LT y NK; el número de LB puede ser normal, pero no hay producción de Ac

– Hay varios tipos:

– De tipo suizo: linfopenia T y B intensa.

– Déficit de adenosin-desaminasa (ADA): 15-20% de las SCID. Parecida al déficit de PNP.

– Con LB: ligada al cromosoma X o autosómica recesiva.

– Déficit de PNP (se puede englobar en las SCID).

1.4.2. SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH.

– Recesivo y ligado al sexo.

– Se alteran los LT y secundariamente los LB. Expresan déficit de sialoforina en la membrana de linfocitos, monocitos y plaquetas.

– IgM disminuida, IgG normal, IgA normal o elevada e IgE aumentada.

– Clínica: eczema, trombopenia, infecciones de repetición por gérmenes oportunistas. Se asocia a neoplasias (leucemia linfoide aguda y linfoma).

– Tratamiento: esplenectomia, trasplante de médula ósea.

1.4.3. ATAXIA TELENGIECTASIA (SÍNDROME DE LOUIS BARR).

– Autosómica recesiva.

– LB normales, LT disminuidos (CD4). IgA e IgE disminuidas.

– Sus células presentan roturas en los cromosomas 7 y 14, en los lugares que corresponden a los genes del TCR, y de los genes de las cadenas pesadas de las Ig. Parecen tener un defecto en la reparación del DNA.

– Clínica: ataxia cerebral (alteraciones en la capacidad motora), oftalmoplejia, telengiectasia (fragilidad capilar), infecciones graves sinusales y pulmonares.

1.4.4. DISGINESIA RETICULAR.

– Autosómica recesiva. Es la inmunodeficiencia combinada severa más grave que se conoce, aunque muy infrecuente.

– Alteración en las células primordiales. Defecto en la maduración de los LB, LT y estirpe mieloide.

– Pancitopenia (PMN, NK, LT, LB, monocitos, plaquetas). Mal pronostico.

1.4.5. SÍNDROME DE NEZEFELOZ.

– Inmunodeficiencia celular con síntesis alterada de Ig.

– Puede asociarse a déficit de GH.

1.4.6. DÉFICIT DE MHC-II.

– Falta de HLA-II sobre la superficie celular (defecto de transcripción). Se hereda con carácter autosómico recesivo.

– Déficit de LT CD4+ porque esta alterada la selección positiva en el timo.

– Infecciones recurrentes del tubo intestinal.

1.4.7. DÉFICIT EN ADENOSINA DESAMINASA (ADA).

El 20% de las SCID son debidas a la falta de esta enzima en el catabolismo del DNA. Se van a acumular en las células productos intermedios de la ruta que son tóxicos para las células, alterando la diferenciación y activación de los LT, LB y de los monocitos. El tratamiento más común es el trasplante de médula ósea.

1.5. DISFUNCIONES FAGOCITARIAS.

1.5.1. EVALUACIÓN DE LOS FAGOCITOS.

– Recuento leucocitos y morfología.

– Prueba del nitroazul de tetrazolio (NTB): negativa en la enfermedad granulomatosa crónica.

– Quimioluminiscencia.

– Quimiotaxis, adherencia, inhibición de la migración.

– Curvas de actividad bactericida (Killing).

– Test de fagocitosis.

1.5.2. ENFERMEDADES.
1.5.2.1. DÉFICIT DE Rc DE C3bi, SÍNDROME DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA (DÉFICIT DE LFA-1, ICAM-1), DÉFICIT DE CR1, CR2.

– Autosómica recesiva.

– Alteraciones en la adherencia y quimiotaxis de las células del SI, sobre todo los ganulocitos.

– Desprendimiento tardío del cordón umbilical, infecciones cutáneas, cicatrices delgadas, poca inflamación, leucocitosis.

1.5.2.2. SÍNDROME DE HIPER IgE (SÍNDROME DE JOB).

– Respuesta de tipo Th2 aumentada: inhibe la fagocitosis y la quimiotaxis.

– Eczemas, abscesos cutáneos fríos, infecciones recurrentes en hueso, piel y pulmones.

– Aumento marcado de IgE y eosinofilia.

1.5.2.3. SÍNDROME DEL LEUCOCITO PEREZOSO.

– Alteración de la quimiotaxis.

1.5.2.4. SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI.

– Autosómica recesiva.

– Alteración en la actividad microbicida y quimiotaxis. algunas células del SI tienen grandes gránulos en su citoplasma debido a una tendencia a fusionarse entre sí.

– Afecta a:

– Neutrófilos y monocitos: disminuye la resistencia a las infecciones piógenas.

– Melanocitos: albinismo oculocutaneo.

– Células del SN: alteraciones nerviosas.

– Células NK: deterioro de la quimiotaxis y destrucción celular.

– Plaquetas: problemas de coagulación.

1.5.2.5. ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA.

– Alteración en la actividad microbicida (déficit del Cyt b que conduce a una función oxidativa defectuosa, no produciéndose radicales hidroxilo, oxígeno y peróxido de hidrógeno). No muestra estallido respiratorio después de la fagocitosis.

– 85 % recesiva y ligada al sexo. 15% es autosómica recesiva.

– Infecciones graves por bacterias catalasa positivas: S. aureus, E. coli, Serratia, Nocardia, Aspergillus.

– Adenopatias supuradoras y hepatoesplenomegalia. Granulomas en los tejidos.

– Diagnostico. prueba del NBT negativa. El NTB es un colorante que se capta por fagocitosis y se reduce a consecuencia de la oxidación por el NADPH, formando un precipitado de color púrpura.

1.5.2.6. DÉFICIT DE MIELOPEROXIDASA.

– Autosómica recesiva. Es el defecto más común en los neutrófilos.

– Alteración en la actividad microbicida.

1.5.2.7. DÉFICIT DE GLUCOSA-6-FOSFATO-DESHIDROGENASA.

– Herencia autosómica recesiva.

– Disminuida la capacidad de destrucción de microorganismos.

– Cursa con anemia hemolítica.

1.6. DÉFICIT DEL COMPLEMENTO.

1.6.1. DATOS SUGERENTES.

Estos déficit de complemento se asocian a estados de deficiencia inmunológica similar a los observados en el déficit de inmunoglobulinas. Hay:

a) Infecciones bacterianas repetidas por gérmenes susceptibles a la opsonización o lisis por el SC:

– Meningitis de repetición, gonococicas de repetición (Gram negativos).

– Infecciones piógenas, esencialmente cutáneas.

b) Enfermedades autoinmunes: síndromes semejantes al LES, conectivopatias y otras vasculitis.

c) Hipergammaglobulinemia.

1.6.2. EVALUACIÓN.

a) PRIMERA FASE:

– CH50 (actividad hemolítica total).

– Nivel de C3 y C4.

b) SEGUNDA FASE:

– Factor B.

– Niveles de distintos componentes.

– Estudio funcional de C5, C2, C1, C1-inh, etc.

1.6.3. DÉFICIT DE PROTEÍNAS REGULADORAS.
1.6.3.1. DÉFICIT DE C1-INHIBIDOR (EL MÁS FRECUENTE).

Hay ataques recidivantes de ANGIODEMA que afecta a piel y mucosas, y puede causar la muerte sí afecta a la orofaringe. El déficit puede ser

Hereditario (autosómico dominante): hay activación de C1 que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular e inflamación.

Adquirido: hay activación de C1, con gasto de C1-Inh.

1.6.3.2. ANOMALÍAS EN LA REGULACIÓN DEL CIRCUITO DE AMPLIFICACIÓN.

El déficit de FH o FI, o la presencia de moléculas que estabilicen a la C3 convertasa dan una tasa de gasto de C3 alta y niveles bajos de C3 porque el circuito de amplificación está disparado. Los efectos patológicos son similares al déficit de C3 (infecciones piogenas severas sin leucocitosis).

1.6.3.3. ANOMALÍAS DE PROTEÍNAS DE LA SUPERFICIE CELULAR REGULADORAS DEL COMPLEMENTO (DAF, HRF, LFA-3).

Produce hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Se caracteriza por la producción de eritrocitos con déficit de estas moléculas, que se unen a la membrana a través de un resto de fosfatidil-inositol. Los eritrocitos van a presentar dos anomalías en su defensa contra el SC:

– Deposición de C3b en la membrana por la falta de DAF.

– Deposición de C8 y C9 por falta de HRF.

Esto provoca hemolisis intravascular.

1.6.4. DÉFICIT DE PROTEÍNAS DE LA CASCADA ENZIMÁTICA (herencia autosómica recesiva).

a) Déficit de C1-C4: aparece LES (más frecuente) e infección por bacterias piogenes. El déficit de C2 es el mas frecuente de todas las proteínas del complemento.

b) Déficit de C3: infección por bacterias piogenes sin leucocitosis.

c) Déficit de C5-C8: infecciones diseminadas por Neisseria y LES ocasional.

d) Déficit de C9: asintomático.

1.6.5. DÉFICIT DE Rc DE COMPLEMENTO (herencia autosómica recesiva).

Está limitada la opsonización y la fagocitosis, como en la deficiencia de C3. Hay:

– Gingivitis.

– Infecciones piógenas cutáneas ulcerativas.

– Retraso en la caída del cordón umbilical.

– Trastornos de adhesión, quimiotaxis y fagocitosis de neutrófilos.

– Cicatrices muy finas.

1.6.6. DÉFICIT DE COMPLEMENTO Y ENFERMEDAD POR INMUNOCOMPLEJOS.

El déficit de la vía clásica ocasiona el fracaso en:

– La modificación del retículo de IC (solubilización) y los IC son de gran tamaño.

– No hay opsonización de IC para la fagocitosis, falla el SRE y hay depósitos de IC, causando inflamación y liberación de autoantígenos, que puede provocar la formación de autoAc.

Artículos relacionados: