Virus de la hepatitis E (VHE)

La hepatitis aguda E fue caracterizada en 1980 a partir de muestras de un gran brote de hepatitis aguda de transmisión por aguas fecales que se produjo en India (Nueva Delhi) entre 1955 y 1956. Su agente causal, el «virus de hepatitis entérica no-A», fue identificado en 1983y denominado virus de la hepatitis E (VHE) (E por entérica y epidémica).

A. CARACTERÍSTICAS.

1. ESTRUCTURA

Es un virus con forma esférica y sin envuelta de unos 32 nm de diámetro. Actualmente se encuentra clasificado dentro del genero Hepevirus (no confundir con Herpesvirus), único miembro de la familia Hepeviridae.

El genoma es una hebra simple de RNA de sentido positivo con 7200 pares de bases. El genoma del VHE tiene 3 marcos de lectura abiertos (ORF por sus siglas en inglés open reading frame):

– ORF1: De 1693 codones, codifica proteínas no estructurales necesarias para la replicación viral.

– ORF2: De 660 codones, codifica proteínas estructurales.

– ORF3: De 123 codones codifica una proteína de función desconocida.

Los tres ORF se expresan durante la infección viral, ya que se han encontrado anticuerpos frente a ellos en humanos infectados y en animales infectados.

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Es un virus RNA muy pequeño que se relacionó con los CALICIVIRUS. Sin embargo, el orden de los genes del VHE no es idéntico al de los Calicivirus: el ORF3 de los Calicivirus se localiza en el extremo 3’ del genoma, mientras que solapa los extremos del ORF1 y ORF2 en el VHE. Además, la secuencia del VHE no tiene una relación cercana con ninguno de los Calicivirus conocidos. Se asemeja más a la secuencia del virus de la rubeola, clasificado actualmente como miembro de la familia Togaviridae.

_Es resistente a la inactivación por las condiciones ácidas y alcalinas leves del tracto intestinal, facilitando la vía de transmisión fecal-oral.

2. GENOTIPOS

Se han realizado comparaciones filogenéticas y análisis de las secuencias nucleotídicas de las regiones estructurales y no estructurales que definen al menos 9 grupos diferentes a partir de cepas que se utilizan como referencia. La distribución de todos estos aislamientos del VHE se define en 4 genotipos mayores que infectan a humanos.

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3. REPLICACIÓN

– No se conocen ni los receptores celulares para el virus ni el motivo de la cápsida que reconoce estos receptores, que podría localizarse en el epítopo neutralizante del dominio P2. Se ha propuesto un modelo para el ciclo replicativo por su homología con otros virus ARN.

– El VHE penetra en la célula permisiva, el ARN viral se traduce en el citoplasma de las células infectadas produciendo la poliproteína no estructural proORF1, que por la acción de proteasas celulares se escinde en sus componentes (MetTrf, Cys-Prot, Helic y ARN-Pol) con la colaboración de la propia proteasa Cys-Prot del VHE.

– Esta poliproteína contiene la replicasa viral que estaría implicada en la síntesis de intermediarios replicativos de polaridad negativa a partir de la cadena genómica positiva, moldes para que la ARN-Pol sintetice nuevas copias del ARN-VHE positivo genómico, para las nuevas partículas virales y mensajero para proORF1, así como el ARN-VHE positivo subgenómico, mensajero para proORF2 (cápsida viral) y proORF3.

– La cápsida viral empaqueta el genoma viral, en cuya superficie se unirá proORF3 junto a una capa lipídica (eliminada en los viriones circulantes por un mecanismo desconocido). Finalmente, los nuevos viriones saldrán de la célula a través de un camino no bien definido, con la posible intervención de proORF3.

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B. CLÍNICA.

– La mayoría de las infecciones por VHE tienen un curso clínico silente. En los casos graves puede producir hepatitis fulminante y muerte, como en mujeres embarazadas o pacientes con enfermedades hepáticas crónicas subyacentes. El curso grave en mujeres embarazadas puede resultar de las funciones hormonales e inmunológicas del embarazo. La reducción de expresión de el receptor de progesterona se asoció con resultados fatales de hepatitis E en embarazadas. El gen que codifica las variantes del receptor de progesterona pueden alterar su nivel de expresión. La mortalidad se asoció también con una alta carga de VHE. La respuesta inmune de los linfocitos T VHE-específicos podría ser más débil en los pacientes con hepatitis fulminante E. En caso de personas inmunodeprimidas, el VHE puede causar infección crónica.

– Las lesiones hepáticas graves en el ser humano se asocian a una alta frecuencia de coagulación intravascular diseminada, relacionada con los cambios inmunológicos y hormonales durante el embarazo. En este sentido se ha observado un cambio hacia Th2 en el equilibrio Th1/Th2 en las mujeres embarazadas infectadas por el VHE en comparación con mujeres no gestantes. También se han observado posibles asociaciones con factores genéticos y ambientales; así, recientemente se ha postulado que la supresión selectiva del factor NF?B con la exclusión de la p65 del complejo de transactivación en mujeres embarazadas infectadas por VHE puede causar la desrelugación de la inmunidad que provoca la muerte.

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– En los casos sintomáticos, los período de incubación varía de 2 a 8 semanas, con una media de 40 días. los síntomas iniciales de la hepatitis E aguda suelen ser inespecíficos y similares a la gripe. Incluyen mialgia, artralgia, debilidad y vómitos. Algunos pacientes tienen ictericia, prurito, heces sin color, y la orina oscura, acompañado por el aumento de los niveles de las transaminasas hepáticas, bilirrubina, fosfatasa alcalina y ?-glutamiltransferasa.

– El virus se encuentra temprano en las heces. Se eleva la alanino aminotransferasa al mismo tiempo que las IgG e IgM anti-VH. Después de más o menos dos meses, disminuyen los altos niveles de alanino aminotransferasa, así como los de IgM. La IgG permanece y provee de inmunidad por corto plazo de tiempo

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– Un 0,5 a 3% de los casos se presentan como hepatitis aguda fulminante. La mortalidad es de aproximadamente 3% en pacientes ictéricos y es 10 veces superior al VHA.

– La infección en mujeres embarazadas antes del tercer trimestre ocasiona una alta probabilidad de muerte para la embarazada, la cual puede llegar al 20-25%.

– El VHE rara vez se asocian con los síntomas clínicos durante la infancia.

C. DIAGNÓSTICO

Las pruebas para detectar la hepatitis E debe ser parte del análisis de diagnóstico de los pacientes con hepatitis aguda o crónica que no pueden ser explicados por otras causas. La infección aguda por VHE se diagnostica en individuos inmunocompetentes basados ??en la detección de anticuerpos IgM anti-VHE . El aumento de los títulos de anticuerpos IgG anti-VHE puede indicar una infección por VHE reciente. Sin embargo, hay variaciones en la sensibilidad, especificidad y concordancia de los resultados de los ensayos que detectan estos anticuerpos. Estas variaciones podrían explicar algunas de las discrepancias en las tasas de seroprevalencia del VHE reportado en diferentes estudios.

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1. ELISA.

El diagnóstico de la infección se realiza mediante la determinación de anticuerpos séricos frente al VHE (IgG e IgM) por ELISA (inmunoanálisis enzimático):

– Los anticuerpos “IgM” aparecen al inicio de la enfermedad clínica y disminuyen hasta desaparecer transcurridos 4 ó 5 meses (INFECCIÓN AGUDA)

– La respuesta “IgG” aparece después de la “IgM” y su nivel se va incrementando desde la fase aguda hasta la de convalecencia, pudiendo permanecer elevados hasta 4 años después de la fase aguda de la enfermedad (INFECCIÓN PASADA O RESULETA)

– La IgG anti-HEV puede ser detectable hasta 14 años después de la infección.

También es posible detectar antígeno del VHE en suero y en hígado, pero estos exámenes no se realizan rutinariamente. Las alteraciones de laboratorio incluyen elevaciones de aminotransferasas (ALT y AST) y bilirrubina.

2. INMUNOMICROSCOPIA ELECTRÓNICA.

La determinación de partículas virales en heces mediante inmunomicroscopía electrónica es poco utilizada por ser una técnica compleja y además poco eficaz.

3. PCR.

El ARN del VHE puede ser determinado en heces y en suero mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Una PCR+ para el VHE es un claro marcador de infección activa.

Las personas inmunocomprometidas deben siempre hacerse la prueba de ARN del VHE si hay sospecha de que están infectadas porque se podría retrasar la seroconversión en estos pacientes. Se puede detectar el ARN-VHE en la sangre y las heces durante varias semanas durante la infección aguda por VHE. Sin embargo, las pruebas de ARN-HE no han sido bien estandarizada; un estudio de 20 laboratorios de 10 países diferentes, mostró una diferencia de 100 a 1000 veces en la sensibilidad de los ensayos.

D. TRATAMIENTO

– No hay un tratamiento específico para la hepatitis E. El tratamiento es de soporte.

– En casos de hepatitis fulminante, tanto los sistemas de soporte tipo MARS como el trasplante hepático pueden ser de utilidad.

– En pacientes inmocomprometidos, habría que reducir el tratamiento inmunosupresor para que el sistema inmune elimine el virus.

– Hay ensayos clínicos con interferón y/o ribavirina

E. EPIDEMIOLOGÍA.

1. TRANSMISIÓN.

– El virus se transmite a través de aguas contaminadas con materia fecal (fecal-oral), con epidemiología similar a la del virus de hepatitis A. Sin embargo, la transmisión directa de persona a persona es baja, solo del 2%. La población susceptible es la de 15-40 años.

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– También se puede transmitir por transfusión sanguínea y trasplante de órganos.

– Se ha demostrado frecuente transmisión vertical (de madre a hijo) en mujeres embarazadas que se infectan en el tercer trimestre del embarazo, produciendo hepatitis aguda grave en el recién nacido.

– La hepatitis E representa una proporción significativa de las enfermedades hepáticas de transmisión entérica y constituye un importante problema de salud pública, especialmente en los países en vías de desarrollo, aunque también parece endémica en países industrializados de Europa y en Estados Unidos. En los países en desarrollo el VHE se asocia principalmente a epidemias debidas a la contaminación de los suministros de agua y a las malas condiciones de saneamiento. En los países industrializados la hepatitis E aguda es esporádica, detectada en viajeros procedentes de zonas endémicas, pero también en casos esporádicos sin factores de riesgo.

– Múltiples evidencias clasifican a la hepatitis E como enfermedad zoonótica al haber sido caracterizado el VHE en cerdos y pollos y más recientemente en ciervos, mangostas, ratas y conejos, y es el único virus de hepatitis con reservorios animales.

 

2. DISTRIBUCIÓN MUNDIAL.

– La infección es endémica en Asia, África, el Medio Oriente y algunas regiones de Centroamérica. En estos países, el VHE causa importantes brotes de hepatitis asociados a condiciones sanitarias deficientes. Contrariamente a lo que se observa en los países en vías de desarrollo, la epidemiología de la enfermedad es diferente en países industrializados, donde la hepatitis E se asocia habitualmente a pacientes que han viajado a zonas endémicas. Sin embargo, actualmente los casos autóctonos de hepatitis E están aumentando en los países industrializados mucho más que los casos “importados”.

Cinco genotipos HEV se han descrito. Los Genotipos 1-4 del VHE infectan a los humanos, y el genotipo 5 VHE sólo se ha detectado en las aves y por eso se llama VHE aviar.

– El genotipo 1 VHE es responsable de la mayoría de los casos endémicos y epidémicos de hepatitis E en Asia, y el genotipo 2 es prevalente en América Central y África. No hay reservorio animal conocido por VHE genotipos 1 y 2. La transmisión se produce principalmente por vía fecal-oral.

– Por el contrario, el genotipo 3 VHE puede infectar a los humanos y otras especies animales, incluyendo cerdos, ciervos, jabalíes, mangostas, los mariscos, y los roedores. En varios estudios se detectó ARN del VHE en los productos alimenticios comerciales, tales como hígados de cerdo o salchichas de cerdo. Las personas con contacto cercano con los animales que son portadores potenciales de VHE con frecuencia tienen un resultado positivo para anti-VHE, basado en un estudio de los agricultores daneses. La capacidad del genotipo 3 VHE para cruzar las barreras entre especies ha sido demostrada. Varias series de casos se han descrito en Japón, donde las personas se infectaron con el VHE después de comer carne cruda infectada de ciervo. Cepas idénticas de genotipo 3 se detectó el VHE en el sur de Francia, en las salchichas de hígado de cerdo y los pacientes con hepatitis E aguda, lo que indica que el VHE-positivo la carne podría haber sido la fuente de infección.  Por lo tanto, la transmisión zoonótica representa un importante modo de transmisión del VHE genotipo 3 y debe ser considerada como la principal fuente de infección por VHE autóctona de América del Norte y Europa.

– El genotipo 4 VHE se ha detectado en humanos y cerdos, y está presente principalmente en el este de Asia. El VHE genotipo 4 fue identificado en un único estudio de los cerdos europeos.

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3. PREVENCIÓN

– Hay que lavarse siempre las manos con agua y jabón después de defecar, cambiar los pañales y antes de preparar la comida o comer.

– Se deben evitar las prácticas sexuales oral/anal y, si no se desea evitarlas, hay que asegurar una correcta higiene previa de la zona anal y oral.

– Negarse a tomar agua y bebidas con hielo sin saber el método de purificación.

– No comer mariscos, frutas o vegetales que no estén cocinados o no han sido pelados o preparados en forma higiénica.

– El riesgo de transmisión alimentaria del VHE se puede reducir por cocción de la carne, porque VHE puede ser inactivado por temperaturas> 70 ° C. Obviamente, la mejor manera de prevenir la transmisión del VHE es evitar el consumo de carne cruda.

– No se debe donar sangre ni órganos o tejidos. Tampoco compartir artículos personales que puedan tener sangre como cepillos de dientes, artículos dentales, corta uñas o navajas de afeitar.

– Se esta desarrollando en China una vacuna para el genotipo 1 del VHE con una eficacia cercana al 100%.

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