Vitamina D en la infección VIH: influencia sobre la enfermedad

1. VALORES DE VITAMINA D EN EL ORGANISMO.

La evaluación de los niveles de 25(OH)D en suero es la forma más precisa de medir la cantidad de vitamina D presente en el cuerpo. Sin embargo, esta medida presenta dificultades dada la naturaleza hidrofóbica de la molécula, su unión de alta afinidad a la DBP, la baja concentración presente en la muestra (nanomolar) y la existencia de 2 formas estructuralmente muy similares (25(OH)D2 y 25(OH)D3). Por otro lado, la ausencia de un método de referencia definido causa una alta variabilidad entre los resultados obtenidos por los diferentes ensayos y laboratorios (1).

Los valores de 25(OH)D se obtienen a partir de suero o plasma y se miden a través de dos grandes grupos de metodologías:

1. Ensayos competitivos (inmunoensayos y ensayos de unión a proteínas): presentan baja sensibilidad y no suelen cuantificar por separado 25(OH)D2 y 25(OH)D3.
2. Ensayos basados en separación cromatográfica y detección directa (HPLC, LC-MS/MS): presentan alta sensibilidad y permiten cuantificar por separado 25(OH)D2 y 2 (OH)D3.

El rango normal de vitamina D se mide en nanogramos por mililitro (ng/mL). Se ha consensuado en que los niveles de 25 (OH) D por debajo de 25 nmol/L (10 ng/ml) se califican como deficiente, y que más del 75 nmol/L (30 ng/ml) pueden ser considerados normales para una salud óptima (2).

2. HIPOVITAMINOSIS D.

La hipovitaminosis D está ampliamente extendida por todo el mundo, con una alta prevalencia en la población general de países occidentales y en desarrollo (alrededor del 75% de los adultos). La prevalencia global estimada en personas que viven con el VIH es también alta, entre 70% y 85% (3). En el contexto de la infección por VIH, la deficiencia de vitamina D puede verse afectada tanto por factores de riesgo relacionados con el VIH como por los factores de riesgo independientes de la infección VIH.

Entre los factores no relacionados con el VIH están el sexo femenino, la edad avanzada, la reducción de la exposición a la luz solar, la temporada de invierno, pigmentación de la piel oscura, la raza no caucásica (es decir, el origen étnico afroamericano), mayor índice de masa corporal (IMC), niveles bajos de ingesta alimentaria de vitamina D, trastornos de la absorción gastrointestinal, enfermedades hepáticas y renales, múltiples factores de riesgo cardiovascular como la diabetes mellitus, y el consumo de alcohol (4, 5).

Entre los factores relacionados con el VIH, podemos destacar tres. En primer lugar, la deficiencia de vitamina D puede ser un agente causal contributivo de la propia infección por VIH. En segundo lugar, la inflamación crónica debido a la infección por VIH y la sobreproducción subsiguiente de citocinas inflamatorias puede ser responsable de deterioro 1alfa-hidroxilasa renal, reduciendo el efecto estimulador de la PTH (hormona paratiroidea) sobre la producción de la hormona bioactiva 1,25(OH)2D. En tercer lugar, las complicaciones infecciosas como resultado de una mala inmunidad y las comorbilidades desarrolladas por los pacientes VIH requieren atención hospitalaria, lo que reduce significativamente la duración de la exposición al sol para los pacientes. Además, tanto las complicaciones infecciosas y la hospitalización puede conducir a la desnutrición y la reducción de la ingesta oral de los pocos alimentos que contienen vitamina D (6, 7).

Un caso aparte son los usuarios de drogas inyectables (UDI), los cuales a menudo tienen un mal estado nutricional y el acceso limitado/retardado a la asistencia sanitaria. Además, el uso de drogas por vía intravenosa aumenta el riesgo de una serie de condiciones infecciosas y cardiopulmonares agudas y crónicas (8). Como resultado, esta población sufre una carga desproporcionada de hipovitaminosis D (9).

Recientemente, varios estudios in vitro e in vivo han analizado los efectos de los fármacos antirretrovirales sobre el metabolismo de la vitamina D. Los inhibidores de la proteasa (PI), especialmente darunavir y ritonavir (10), parecen interferir con el metabolismo de la vitamina D por la inhibición de la 1alfa- y 25alfa-hidroxilación. En cuanto a los no-nucleósidos inhibidores de la trasnscriptasa reversa (NNRTI), el efavirenz (EFV) se ha asociado con hipovitaminosis D (11, 12), al aumentar el catabolismo del 25(OH)D y la producción de metabolitos inactivos a través de la interacción con las enzimas del citocromo P450 (inducción de CYP24A1 y disminución de transcripción de CYP2R1) (13, 14).

3. HIPOVITAMINOSIS D Y RIESGO DE ENFERMEDAD.

3.1. HIPOVITAMINOSIS D Y RIESGO DE ENFERMEDAD EN SUJETOS SERONEGATIVOS PARA VIH.

En sujetos no VIH, bajas concentraciones séricas de 25(OH)D se han asociado con muchos trastornos no esqueléticos. Los investigadores de la mayoría de los estudios prospectivos analizados en una reciente revisión sistemática de Autier et al (15) informaron de una asociación inversa moderada-fuerte de las concentraciones de 25(OH)D con las enfermedades cardiovasculares, las concentraciones de lípidos séricos, inflamación, trastornos del metabolismo de la glucosa, aumento de peso, enfermedades infecciosas, la esclerosis múltiple, trastornos del estado de ánimo, disminución de la función cognitiva, deterioro físico, y la mortalidad por todas las causas. Por otro lado, las altas concentraciones de 25(OH)D no se asociaron con un menor riesgo de cáncer, excepto el cáncer colorrectal. Los resultados de los estudios de intervención no mostraron un efecto de la suplementación con vitamina D sobre la aparición de enfermedades, incluyendo el cáncer colorrectal (15). La suplementación en las personas de edad avanzada (principalmente mujeres) con 20 mg de vitamina D al día parece reducir ligeramente la mortalidad por todas las causas. La discrepancia entre los estudios de observación e intervención sugiere que los bajos niveles de 25(OH)D puede ser un marcador de mala salud. Sin embargo, si la baja concentración de 25(OH) D en sangre es la causa o el resultado de la mala salud no se conoce con exactitud (15). Los procesos inflamatorios implicados en la aparición de enfermedades y el curso clínico de éstas reducirían los niveles de 25(OH)D, lo que explicaría por qué la vitamina D baja se presenta en una amplia gama de enfermedades crónicas. En las personas de edad avanzada, el déficit de vitamina D debido a los cambios de estilo de vida inducidos por la mala salud y el envejecimiento podría explicar por qué la administración de suplementos de vitamina D conduce a aumentos leves en la supervivencia (15).

3.2. HIPOVITAMINOSIS D Y RIESGO DE ENFERMEDAD EN SUJETOS INFECTADOS POR VIH.

La infección por VIH está asociada con la inflamación (es decir, valores elevados TNF-alfa, IL-1, IL-6, etc.) y la activación crónica del sistema inmune (es decir, el aumento de CD14 soluble y CXCL10, y de células T con fenotipo CD38+/HLA-DR+), incluso después de alcanzar la supresión virológica completa y la recuperación inmunológica con el uso de la terapia antirretroviral (16). En esta población VIH, la elevación de los marcadores de inflamación/activación ha demostrado ser un predictor independiente de deterioro neurocognitivo, fragilidad, eventos cardiovasculares, diabetes y síndrome metabólico, densidad mineral ósea baja, tumores malignos, y todas las causas de mortalidad (16, 17).

Por otro lado, la inflamación crónica y la hipovitaminosis D están estrechamente relacionadas (18). Por tanto, parece que puede haber un solapamiento considerable en los resultados relacionados con la hipovitaminosis D y con la inflamación crónica. De hecho, en los pacientes infectados con VIH, varios estudios han relacionado los niveles de vitamina D con enfermedad ósea, deterioro neurocognitivo, depresión, enfermedades cardiovasculares, hipertensión arterial, síndrome metabólico, infecciones, diabetes mellitus tipo 2, enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1, y el cáncer (3).

4. HIPOVITAMINOSIS D Y PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN VIH.

La radiación ultravioleta induce la supresión de diversos parámetros inmunológicos y promueve la replicación del VIH. Sin embargo, la vitamina D puede proteger de los daños provocados por la radiación ultravioleta en sujetos infectados por VIH (19). Por otra parte, el calcitriol puede regular la expresión de varios genes claves implicados en la ruta de las prostaglandinas (PG), causando una disminución en la síntesis de PG (20). El calcitriol y sus análogos pueden inhibir selectivamente la actividad de COX-2 (21). Estos resultados sugieren que la vitamina D puede jugar un papel en la modulación del proceso inflamatorio durante la infección VIH (19). El calcitriol también puede regular a la baja la expresión diversos genes de metaloproteinasas de matriz (MMPs), las cuales son enzimas proteolíticas responsables de remodelación de la matriz extracelular y la regulación de la migración de leucocitos, que es un paso importante en los procesos inflamatorios y en las enfermedades infecciosas (19). En la infección VIH también se ha observado la influencia de la vitamina D sobre los niveles de MMPs, pudiendo condicionar la patología de la enfermedad por VIH (19). Otro efecto destacable de la vitamina D es su influencia sobre el estrés oxidativo. Los pacientes VIH-positivos tienen aumentado el estrés oxidativo y debilitado el sistema de defensa antioxidante, mientras que el tratamiento con vitamina D podría ejercer un efecto beneficioso al modular a la baja el estrés oxidativo y mejorar el sistema de defensa antioxidante (19).

Experimentos preclínicos han demostrado que el tratamiento de células mononucleares de sangre periférica con 1,25(OH)2D disminuye la susceptibilidad celular a la infección por el VIH mediante la inhibición de la entrada viral, modulación de la expresión de CD4 en superficie, aumento de la expresión de APOBEC3G, cathelicidin, HAD-4 and RNase7 y TRIM5, disminución de la expresión de TRIM22, limitación de la proliferación de monocitos, etc. (22-25). En pacientes infectados por VIH, los niveles séricos de calcitriol correlacionan positivamente con el número de células T CD4+ en sangre periférica y valores bajos de vitamina D se asociaron con una progresión más rápida de la enfermedad VIH y menor tiempo de supervivencia (26, 27). El suplemento de vitamina D se asocia con niveles reducidos de activación inmune en los pacientes infectados por el VIH-1 que reciben terapia antirretroviral supresora (28). Además, la suplementación con vitamina D en sujetos infectados por el VIH puede promover la mejora de la inmunidad antibacteriana, pero para lograr este efecto se requieren períodos largos de suplementación (29). Por otro lado, las variaciones en el locus VDR se han asociado con la susceptibilidad a la infección VIH y la progresión a SIDA (30-33).

El calcitriol o vitamina D puede afectar a la replicación del VIH durante la infección crónica de varias formas:

• Desencadena la autofagia en los macrófagos humanos, que inhibe significativamente la replicación del VIH-1 de una manera dosis dependiente (34).
• Puede modular la infección VIH de los monocitos mediante la reducción de la infección productiva por el VIH y la disminución de unión del VIH-1 (22, 35).
• Puede mejorar la actividad quimiotáctica de macrófagos de pacientes con SIDA (36).
• Provoca el aumento de linfocitos T CD4+ activados y células T reguladoras en hombres infectados por el VIH (37). La variación en el número y porcentaje de células Treg puede atribuirse a la modulación de la proliferación de las células Foxp3+ Treg (38).
• Además, niveles bajos de 25(OH)D se han asociado con mala recuperación inmune (39, 40).

5. CONCLUSIÓN.

Aunque la deficiencia de vitamina D en los pacientes infectados por VIH solo es ligeramente superior a la media general, todos los datos parecen indicar que la vitamina D puede jugar un papel importante en la respuesta inmune frente a la infección VIH y otros patógenos. Por otro lado, la deficiencia de vitamina D se ha relacionado con un mayor grado de inflamación y activación del sistema inmune que incrementa el riesgo de comorbilidad no asociada a SIDA y mortalidad en población infectada por el VIH.

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