Impacto de la infección por el virus C en el desarrollo de sepsis
La infección por VHC predispone a otras enfermedades infecciosas con las que comparten vía de transmisión, como el VIH o la Hepatitis B. La cirrosis se asocia con disfunción del sistema inmune de forma intrínseca(1) además de la asociada a de los tratamientos en los casos del carcinoma hepatocelular o el trasplante hepático (2).
El desarrollo de cirrosis, independiente de su causa, conlleva una serie alteraciones inmunes inespecíficas, defectos en la función de neutrófilos y macrófagos y elevación de niveles de citoquinas pro-inflamatorias (3,4), que asociado a traslocación bacteriana y una menor capacidad de aclarar patógenos y endotoxinas de la circulación asociadas, van a producir un estado de inmuno-paralisis, que puede llegar a suponer hasta un 30% de la mortalidad en este tipo de pacientes (5).
Además, tras el desarrollo de la infección, la excesiva respuesta proinflamatoria asociada a la disfunción hemodinámica que aparece en la cirrosis puede favorecer el desarrollo de sepsis (6). Aquellos pacientes cuya cirrosis esté descompensada presentan aún mayor riesgo de desarrollar sepsis (7).
La propia infección por el VHC, incluso sin haber desarrollado cirrosis, puede provocar disfunción inmune relacionada con una depresión de la capacidad fagocítica y lítica de los neutrófilos y monocitos, una reducción del número global de linfocitos, linfocitos CD8 y células NK (4), así como el aumento de las células T reguladoras (8) entre otras (Figura 1).
Todo ello supondría un aumento del riesgo de ingreso por infecciones a nivel general y de algunas en particular como la sepsis, las infecciones de vías respiratorias inferiores (por tuberculosis (9) y neumococo (10)), infecciones del tracto urinario (6) y bacteriemia por Staphylococcus aureus (10), así como de infecciones relacionadas con procedimientos como tunelización de catéteres o hemodiálisis.
Figura 1. Fisiopatología de la sepsis en la infección crónica por hepatitis C.
Este aumento del riesgo en pacientes VHC no cirróticos sería independiente de su nivel de transaminasas, ingesta de alcohol y sexo, aunque sí dependería de la edad, presentando mayor riesgo personas mayores de 50 años.
El tratamiento con peg-IFN/Ribavirina puede provocar una disminución en el riesgo de hospitalización y mortalidad relacionado con infecciones (sepsis, infecciones de vías respiratorias bajas, infecciones urinarias, de piel y tejidos blandos) (6) y es esperable que ocurra lo mismo con los nuevos tratamientos AADs (11).
Etiología microbiológica de la sepsis.
La etiología microbiológica sólo se llega a determinar en un tercio de los casos, este porcentaje aumenta a mayor severidad de la infección y además ha ido cambiando con los años (12,13).
Clásicamente se consideraba que los gérmenes gram negativos eran los causantes de la sepsis, que era una respuesta a las endotoxinas de este tipo de bacterias (14). A principio de siglo, trabajos realizados en Estados Unidos y Francia informaron de un cambio hacia los Gram-positivos como principales agentes causales de la sepsis (15,16). Este cambio se ha relacionado con el aumento de los procedimientos invasivos y las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria (17). En estudios posteriores realizados en Europa y en nuestro país, se vuelve a encontrar un predominio de las bacterias Gram-negativas (18,19) las cuales se han asociado a una mayor mortalidad comparado con los Gram-positivos (20).
En pacientes mayores de 65 años predominan los Gram-negativos, siendo E. coli el más frecuente y siendo el tracto urinario la fuente de infección más habitual. En pacientes jóvenes sin embargo, predomina el S. aureus en bacteriemias adquiridas en la comunidad (21).
En los últimos años se ha observado también un aumento de los gérmenes multirresistentes (22,23) así como de hongos (12), que se ha relacionado con el uso de antibiótico de amplio especto durante periodos prolongados en los pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).
Resulta interesante destacar que los gérmenes predominantes, Staphylococcus aureus, Pseudomonas sp, E.coli y hongos, se mantienen estables (21,24–26).
La mayoría de los casos de sepsis tiene un origen nosocomial y se producen en pacientes previamente ingresados por otras patologías (27).
El pulmón es el principal origen de infección en sepsis grave y shock séptico (12,28), seguido por abdomen, tracto urinario, tejidos blandos y bacteriemias primarias (22,28,29). Hay que destacar, que no se ha asociado una mayor mortalidad relacionada con el lugar de la infección (30).
El origen de la sepsis varía según el género, siendo la infección urinaria el más frecuentes en mujeres y el foco respiratorio en hombres (14,31).
Referencias
1. Albillos A, Lario M, Álvarez-Mon M. Cirrhosis-associated immune dysfunction: Distinctive features and clinical relevance. Journal of Hepatology. 1 de diciembre de 2014;61(6):1385-96.
2. Blach S, Zeuzem S, Manns M, Altraif I, Duberg A-S, Muljono DH, et al. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 1 de marzo de 2017;2(3):161-76.
3. Wasmuth HE, Kunz D, Yagmur E, Timmer-Stranghöner A, Vidacek D, Siewert E, et al. Patients with acute on chronic liver failure display ‘sepsis-like’ immune paralysis. Journal of Hepatology. febrero de 2005;42(2):195-201.
4. King E, Trabue C, Yin D, Yao ZQ, Moorman JP. Hepatitis C: the complications of immune dysfunction. Expert Review of Clinical Immunology. marzo de 2007;3(2):145-57.
5. Bonnel AR, Bunchorntavakul C, Reddy KR. Immune Dysfunction and Infections in Patients With Cirrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. septiembre de 2011;9(9):727-38.
6. Lee YC, Wang JL, Dong YH, Chen HC, Wu LC, Chang CH. Incidence of hospitalization for infection among patients with hepatitis B or C virus infection without cirrhosis in Taiwan: A cohort study. Singal A, editor. PLoS Medicine. 13 de septiembre de 2019;16(9):e1002894.
7. Álvaro-Meca A, Jiménez-Sousa MA, Boyer A, Medrano J, Reulen H, Kneib T, et al. Impact of chronic hepatitis C on mortality in cirrhotic patients admitted to intensive-care unit. BMC Infectious Diseases. 12 de diciembre de 2016;16(1):122.
8. Hartling HJ, Gaardbo JC, Ronit A, Knudsen LS, Ullum H, Vainer B, et al. CD4 + and CD8 + Regulatory T Cells (Tregs) are Elevated and Display an Active Phenotype in Patients with Chronic HCV Mono-Infection and HIV/HCV Co-Infection. Scandinavian Journal of Immunology. septiembre de 2012;76(3):294-305.
9. Wu PH, Lin YT, Hsieh KP, Chuang HY, Sheu CC. Hepatitis C virus infection is associated with an increased risk of active tuberculosis disease. Medicine (United States). 1 de agosto de 2015;94(33):e1328.
10. Marrie TJ, Tyrrell GJ, Majumdar SR, Eurich DT. Concurrent Infection with Hepatitis C Virus and Streptococcus pneumoniae. Emerging Infectious Diseases. 1 de julio de 2017;23(7):1118-23.
11. Telatin V, Nicoli F, Frasson C, Menegotto N, Barbaro F, Castelli E, et al. In Chronic Hepatitis C Infection, Myeloid-Derived Suppressor Cell Accumulation and T Cell Dysfunctions Revert Partially and Late After Successful Direct-Acting Antiviral Treatment. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 14 de junio de 2019;9(JUN).
12. Martin GS. Sepsis, severe sepsis and septic shock: changes in incidence, pathogens and outcomes. Expert Review of Anti-infective Therapy. 10 de junio de 2012;10(6):701-6.
13. Rangel-Frausto MS. The epidemiology of bacterial sepsis. Infectious Disease Clinics of North America. junio de 1999;13(2):299-312.
14. Artero A, Zaragoza R, Miguel J. Epidemiology of Severe Sepsis and Septic Shock. En: Severe Sepsis and Septic Shock – Understanding a Serious Killer. InTech; 2012. p. 3-25.
15. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. New England Journal of Medicine. 17 de abril de 2003;348(16):1546-54.
16. Guidet B, Aegerter P, Gauzit R, Meshaka P, Dreyfuss D. Incidence and impact of organ dysfunctions associated with sepsis. En: Chest. American College of Chest Physicians; 2005. p. 942-51.
17. Friedman G, Silva E, Vincent J-L. Has the mortality of septic shock changed with time? Critical Care Medicine. diciembre de 1998;26(12):2078-86.
18. Bouza C, López-Cuadrado T, Saz-Parkinson Z, Amate-Blanco JM. Epidemiology and recent trends of severe sepsis in Spain: a nationwide population-based analysis (2006-2011). BMC Infectious Diseases. 21 de diciembre de 2014;14(1):3863.
19. Vincent J-L. International Study of the Prevalence and Outcomes of Infection in Intensive Care Units. JAMA. 2 de diciembre de 2009;302(21):2323.
20. Cohen J, Cristofaro P, Carlet J, Opal S. New method of classifying infections in critically ill patients*. Critical Care Medicine. julio de 2004;32(7):1510-26.
21. Diekema DJ, Pfaller MA, Jones RN. Age-related trends in pathogen frequency and antimicrobial susceptibility of bloodstream isolates in North America: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-2000. International Journal of Antimicrobial Agents. diciembre de 2002;20(6):412-8.
22. Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidet B. Current Epidemiology of Septic Shock. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 15 de julio de 2003;168(2):165-72.
23. Fridkin SK. Increasing prevalence of antimicrobial resistance in intensive care units. Critical Care Medicine. abril de 2001;29(Supplement):N64-8.
24. Ani C, Farshidpanah S, Bellinghausen Stewart A, Nguyen HB. Variations in Organism-Specific Severe Sepsis Mortality in the United States. Critical Care Medicine. enero de 2015;43(1):65-77.
25. Iñigo J, Sendra JM, Díaz R, Bouza C, Sarría-Santamera A. Epidemiología y costes de la sepsis grave en Madrid. Estudio de altas hospitalarias. Medicina Intensiva. julio de 2006;30(5):197-203.
26. Vincent J-L, Sakr Y, Sprung CL, Ranieri VM, Reinhart K, Gerlach H, et al. Sepsis in European intensive care units: Results of the SOAP study*. Critical Care Medicine. febrero de 2006;34(2):344-53.
27. Zaragoza R, Artero A, Camarena JJ, Sancho S, González R, Nogueira JM. The influence of inadequate empirical antimicrobial treatment on patients with bloodstream infections in an intensive care unit. Clinical Microbiology and Infection. 1 de mayo de 2003;9(5):412-8.
28. Esper AM, Moss M, Lewis CA, Nisbet R, Mannino DM, Martin GS. The role of infection and comorbidity: Factors that influence disparities in sepsis. Critical Care Medicine. octubre de 2006;34(10):2576-82.
29. Danai PA, Moss M, Mannino DM, Martin GS. The epidemiology of sepsis in patients with malignancy. Chest. junio de 2006;129(6):1432-40.
30. Motzkus CA, Luckmann R. Does Infection Site Matter? A Systematic Review of Infection Site Mortality in Sepsis. Journal of Intensive Care Medicine. 14 de septiembre de 2017;32(8):473-9.
31. Moss M. Epidemiology of Sepsis: Race, Sex, and Chronic Alcohol Abuse. Clinical Infectious Diseases. 15 de noviembre de 2005;41(Supplement_7):S490-7.