Inmunización activa y pasiva

Un toxoide es una exotoxina bacteriana desnaturalizada con formaldehído que debe mantener sus características inmunológicas para que el SI lo reconozca de la misma forma que a la exotoxina original. Se emplean los toxoides juntos con sales de aluminio que actúan de adyuvantes.

El objetivo es controlar a la exotoxina y dan una eficacia del 100%.

a) Vacuna de la difteria: sólo se hace de pequeño, ya que el adulto tiene contactos inocuos que estimulan el SI. Se administra en la DTT (3,5,7, 18 meses y a los 4-6 años).

b) Vacuna del tétanos: el C. tetani no parasita al hombre normalmente (no hay contactos repetidos para que estimulen el SI) y la cantidad de toxina producida por la bacteria es en concentración muy baja y tóxica (actúa antes de que la detecte el SI). La vacuna del tétano se administra con la DTT en la infancia (3,5,7,18 meses) y después sola (18 meses, 4-6 años, 14-16 años y dosis de recuerdo cada 10 años).

En caso de una herida sospechosa, si el individuo no está inmunizado, hay que recurrir a la inmunización pasiva con gamma-globulina antitetánica específica que da protección para 15 días. Es practica habitual administrar a la vez el toxoide y la gamma-globulina, y el toxoide sólo después un mes y otra al año. Después de esta fase, el individuo debe vacunarse cada 10 años (dosis de recuerdo).

8.1.2. VACUNA DE LA TOSFERINA.

La infección es producida por B. pertussis y afecta principalmente a los niños menores de 6 meses. La vacuna es una suspensión de bacilos muertos y se administra junto con la DTT. Las características más importantes son:

– Incidencia baja de efectos secundarios: el más importante es el daño cerebral permanente, lo que condujo a un menor uso de la vacuna y un aumento de la incidencia de la enfermedad. La vacuna no deberá administrarse a nadie que tenga historia de epilepsia o irritación cerebral en el parto.

– Eficacia de un 85%. Los beneficios globales de la vacunación, sobrepasan el riego de efectos secundarios.

Para mejorar la vacuna se investiga el uso de un toxoide y una adhesina bacteriana. Se administra con la DTT (3,5,7 y 18 meses de vida).

8.1.3. TUBERCULOSIS.

La protección eficaz (alrededor del 75% durante 15 años) puede lograrse con una inyección intradérmica de una micobacteria (Mycobacterium bovis) viva avirulenta llamada Bacilo de Colmette-Guérin (BCG) en individuos que no están previamente inmunizados. Antes de su uso hay que comprobar la HPS a las proteínas de Mycobacterium tuberculosis por la prueba de Montaux (prueba cutánea de la tuberculina). Sólo requieren la BCG los tuberculin negativos.

La OMS recomienda su uso generalizado en países con muchos casos. En países con pocos casos no es de uso generalizado porque se perdería la eficacia de la prueba de Montaux, ya que una persona vacunada siempre es positiva a esta prueba. Se recomienda su uso a:

– Comunidades o grupos de personas tasas de incidencia elevadas y no pueden efectuar o cumplir otras medidas de lucha antituberculosas (drogadictos, vagabundos, marginados, etc.).

– Personal sanitario que esta expuesto con frecuencia a enfermos infectados.

8.1.4. CÓLERA.

Existe una vacuna de bacterias muertas por calor, pero es poco eficaz (40-50% de eficacia durante 6 meses). La OMS recomienda su uso en los viajes a zonas endémicas. En los viajes a zonas no endémicas se prefieren las medidas higiénico-sanitarias. No es eficaz para los que viven en el país endémico.

8.1.5. TIFOIDEA.

La fiebre tifoidea es producida por Salmonella typhi, paratyphi A, B y C. Hasta hace poco se usaba una vacuna de bacterias muertas de S. typhi y paratyphi A y B (TAB) que tenía una eficacia del 60%. Su principal problema eran los efectos colaterales frecuentes por la presencia del LPS.

Hoy se usa una vacuna tifoidea monovalente que se administra a intervalos de 4-6 semanas y dosis de recuerdos cada 3 años. Se recomienda su uso a:

– Personas que residen en zonas endémicas, con alta incidencia de fiebre tifoidea.

– Personas que se desplazan a dichas zonas.

– Tras catástrofes (terremotos, inundaciones).

También se ha desarrollado una vacuna atenuada procedente de una cepa mutante no patógena que tiene alterado un gen de la síntesis de galactosa (azúcar necesario para la síntesis del polisacárido). Se administra junto con una cubierta entérica.

8.1.6. VACUNAS DE USO LIMITADO (TULAREMIA, PESTE Y CARBUNCO).

Están destinadas a personas de riego que están en contacto con animales portadores. Suelen estar constituidas por bacterias muertas, excepto la de la tularemia que es atenuada.

8.1.7. VACUNAS CONSTITUIDAS POR POLISACÁRIDOS.

Un grupo de bacterias patógenas tienen una cápsula de polisacáridos que les protege de los macrófagos y SC. Los Ac contra la cápsula activan la fagocitosis y el SC. Estos polisacáridos son Ags T-independientes y no aparece memoria celular. Sólo protegen durante un año.

*BACTERIA*	*APLICACIÓN*	*INCONVENIENTES*
Neisseria meningitidis	niños > 6 años	No se usa el serotipo B por dar reacciones cruzadas con el SNC. El serotipo B es el más abundante en España.
Haemophylus influenzeae	niños > 2 años	Sólo es activa en niños mayores de 18 meses y los niños que padecen la enfermedad son menores de 18 meses
Streptococus pneumoniae	> 2 años	Se usa para los ancianos que tienen riesgo alto de sufrir infección meningítica.

8.2. VACUNAS VÍRICAS.

La mayoría de las vacunas víricas están dirigidas contra infecciones en las que el componente esencial de la patogénesis es la viremia extracelular y los Ac séricos pueden generar protección.

8.2.1. POLIO.

El poliovirus es un enterovirus de transmisión fecal-oral que infecta el tubo digestivo y sólo 1/1000 casos llega al SNC. Existen tres serotipos de poliovirus (A, B, C) y se vacuna contra los tres (vacuna TRIVALENTE). Hay se usan dos tipos de vacunas (las dos son igual de eficaces porque el objetivo es evitar que el virus llegue al SNC):

a) Vacuna de SABIN.

– Se administra por vía oral (más sencilla) y provoca la aparición de IgM, IgA e IgG sérica, e IgAs en la mucosa nasal e intestinal (imita la infección natural). Protege contra la infección al bloquear al virus en la mucosa digestiva.

– La infección del intestino provoca la salida de virus por las heces, que pueden infectar a las personas que viven en la zona (sobre todo en países del tercer mundo), aumentando el número de sujetos resistentes.

– El serotipo 3 atenuado puede revertir a virulento después que es eliminado por heces y puede causar la enfermedad. Se trata de evitar esta reversión por manipulación genética del virus.

– Hay que administrar varias dosis porque se produce interferencia vírica (durante la infección en la mucosa intestinal) entre los tres serotipos.

– La OMS recomienda su uso en países cálidos por la recirculación de los virus atenuados.

b) Vacuna de SALK (inactivada).

– Se administra por vía subcutánea y se produce un aumento de IgM , IgA e IgG séricas que permanecen durante largo tiempo en la circulación. Protege contra la enfermedad y no contra infección porque la IgG corta el paso del virus desde el tubo digestivo al SNC.

– No hay problemas de reversión de serotipos porque son virus muertos.

– Hay que administrar varias dosis por ser una vacuna muerta.

– La OMS recomienda su uso en climas fríos.

– Se esta ensayando vacunas asociadas a la DTT (actúa como adyuvante).

8.2.2. SARAMPIÓN.

Se trata de una vacuna de virus vivos atenuados que se administra más tarde que la vacuna de la polio porque los Ac maternos hacen fracasar la inmunización en niños menores de 12 meses (en países del tercer mundo son estos niños los más afectados). Sólo se requiere una dosis y contiene un sólo Ag (eficacia del 97% y vitalicia). El efecto colateral más común es fiebre y malestar. Se administra en la triple vírica a los 15 meses de edad.

8.2.3. RUBÉOLA.

Se emplea una vacuna de virus vivos atenuados que se administra por vía subcutánea que se usa para prevenir la rubéola congénita. Esta cepa induce la producción de IgAs en la mucosa respiratoria (vía de entrada).

La estrategia es vacunar a los niños jóvenes de ambos sexos a fin de reducir y eliminar la rubéola de la comunidad. En Inglaterra y España sólo se vacuna a las mujeres entre 10-14 años y todas las mujeres seronegativas en edad fértil y no embarazadas. La vacuna de la rubéola, en España, se administra junto con la del sarampión y la parotiditis (triple vírica) y una dosis de recuerdo a los 11 años (sólo a las niñas).

8.2.4. PAROTIDITIS.

Se trata de una vacuna con virus atenuados muy segura y eficaz que se administra en la triple vírica.

8.2.5. GRIPE.

Hay dos tipos de vacunas:

– Virus muertos enteros: es la más potentes y se recomienda en adultos.

– Fraccionada: se recomienda para niños y ancianos, por tener menos efectos secundarios.

La vacuna debe ser actualizada cada año debido a la variación antigénica del virus. La vacuna se prepara en el laboratorio a partir de una cepa MASTER de fácil cultivo, que se cruza con la cepa del año, obteniéndose recombinantes que contienen Ag de los serotipos A y B.

La vacuna sólo confiere protección para cada estación de gripe y los individuos con alto riesgo deben ser vacunados cada otoño (enfermos crónicos, inmunodeprimidos y ancianos).

8.2.6. FIEBRE AMARILLA.

Es una vacuna atenuada muy eficaz que se emplea principalmente en los viajes a países endémicos o procedan de países endémicos. La vacuna se administra en centros autorizados por la OMS, que dan un certificado de inmunización valido internacionalmente desde el décimo día y hasta 10 años después. También esta recomendada para los habitantes de los países endémicos. No se debe administrar a menores de 9 meses por la posible encefalitis que puede causar.

8.2.7. HEPATITIS B.

Primera vacuna anticáncer. Hay dos tipos de vacunas:

a) Vacuna de partículas esféricas de 22 nm: contienen el Ag de superficie, adsorbidas en adyuvantes y purificadas (eliminar otros virus) a partir de plasma de portadores crónicos. Más del 95% de los individuos sanos desarrollan niveles altos de Ac después de tres dosis.

b) Vacuna realizada mediante ingeniería genética (primera en el mundo). Se aíslan los genes víricos que contienen la información para el Ag de superficie y se introducen en S. cerevisiae manipulada. No presenta riesgos para la salud, pero es muy cara.

Cuando se generalicé la vacunación se podrá erradicar el virus porque sólo se replica en el hombre. Hoy se usan dos protocolos de vacunación:

– Profilaxis postexposición: niños recién nacidos de madres AgHbs positivo y de personas que han sido objeto de exposición percutánea.

– Profilaxis pre-exposición a los grupos de riesgo: dentistas, personal sanitario, hemofílicos, hemodializados, reclusos, homosexuales, etc.

8.2.8. RABIA.

Se puede vacunar después del contagio porque tiene un período de incubación muy largo (profilaxis postexposición, combinada con gamma-globulina antirrábica). También se vacuna a personas en riesgo (profilaxis previa a exposición) como veterinarios, perreros, personal de laboratorio que trabaja con el virus.

La vacuna es de virus muertos (por ser muy peligrosa) que se obtiene a partir de cultivos en:

– Cerebro de animales: resulta difícil aislar la mielina y puede dar una reacción cruzada autoinmune en el sujeto vacunado. Hoy no se usa.

– Embrión de pato.

– Fibroblastos humanos y después es inactivado el virus con beta-propiolactona.

8.3. INMUNIZACIÓN ACTIVA Y PASIVA COMBINADAS.

Este enfoque se emplea cuando la exposición ya se ha producido o parece haberse producido como en:

a) Heridas predispuestas al tétanos en individuos que no se sabe si han sido inmunizados previamente. se debe administrar gamma-globulina antitetánica y la primera dosis del ciclo de vacunación.

b) Niños nacidos de madres portadoras del VHB (AgHBe positivo) deberán recibir la gamma-globulina y la primera dosis del ciclo de vacunación antes de 48 horas de vida.

c) Tras una exposición a la rabia.

d) Prevenir los efectos colaterales de la vacuna del sarampión.

8.4. INMUNOPOTENCIACIÓN

8.4.1. ADYUVANTES.

Son sustancias que se usan para aumentar la respuesta celular y humoral de forma inespecífica.

8.4.1.1. ADYUVANTE DE FREUND (FCA).

Esta formado por el detergente Arlacel A para emulsificar el adyuvante incompleto (FIA) en aceite mineral, al que se le añaden micobacterias muertas. El FIA es suficiente para inducir la formación de anticuerpos frente a muchos Ags, pero el FCA es capaz de producir una respuesta celular y maduración de la respuesta humoral.

El FCA es el adyuvante más usado en los laboratorios, pero no se usa en humanos por producir reacciones granulomatosas.

8.4.1.2. SALES DE ALUMINIO.

El segundo adyuvante más empleado es el alumbre (hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio). Estimula la respuesta humoral y es el único que se usa en vacunas humanas. La eficacia es máxima cuando se usa con toxoides bacterianos y en la vacuna contra el VHB. El alumbre no es eficaz en otras vacunas como la de la gripe.

8.4.1.3. AGENTES DE SUPERFICIE E ICOMS.

a) Agentes de superficie: son sales de amonio cuaternario con una cadena hidrófoba de 16-18 carbonos, como la hexadecilamina. Otros agentes de superficie naturales son las saponinas, glicósidos de triterpenos y esteroles. Una de las saponinas más activas es la Quil A.

b) ICOMS: son estructuras glicoproteicas, procedentes de cubiertas víricas, con lípidos de membrana y Quil A. Son estructuras altamente inmunógenas y menos tóxicas que los anteriores porque hay menor cantidad de saponina libre.

8.4.1.4. LIPOSOMAS.

Se ha demostrado que los liposomas aumentan la formación de Ac contra el toxoide diftérico. Si se añade el LPS o lípido A, aumenta su potencia como adyuvante a nivel experimental.

8.4.1.5. LIPOPOLISACÁRIDO Y MONOFOSFORIL LÍPIDO A (MPL).

Los LPS son adyuvantes y aumentan la producción de Ac, pero tienen muchos efectos indeseables. El componente adyuvante activo del LPS es el lípido A. Un grupo fosfato del lípido A es ácido labil y el compuesto residual que se forma (MPL) conserva la actividad adyuvantes con efectos colaterales disminuidos.

El MPL se emplea junto al dimicolato de treholasa (TMD) y emulsiones de escualeno.

8.4.1.6. ADYUVANTES BASADOS EN EL MURAMILDIPEPTIDO (MDP).

El MDP es un componente de la pared de las micobacterias con poder adyuvante. Si se añade el MDP a la emulsión aceite mineral del FIA, lo convierte en adyuvante completo, capaz de estimular la inmunidad celular y humoral. Sin embargo, el MDP tiene muchos efectos colaterales.

Para mejorar su acción y disminuir sus efectos secundarios se han sintetizados análogos de MDP y se emulsionan con escualeno y L-121 en una solución Tween 80. Estas partículas activan el complemento y migran de los sitios de inyección a los ganglios linfáticos de la cadena de drenaje.

8.4.2. EFECTOS DE LOS ADYUVANTES EN LA PRODUCCIÓN DE Ac.

– CANTIDAD. Aumenta la cantidad de Ac producido.

– AFINIDAD. Aumenta la afinidad por el Ag.

– ISOTIPO. El alumbre, LPS, MPL y las saponinas provocan la formación de IgG1 principalmente. El MDP aumenta la producción de IgG2a.

Se ha comprobado que el IFN-gamma estimula la producción de IgG2a en ratones. Esto explica porque los adyuvantes que estimulan la inmunidad mediada por células y la producción de IFN-gamma, estimulan la producción de IgG2a.

8.4.3. PROVOCACIÓN DE INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS.

Los LTh son necesarios para la producción de Ac contra la mayoría de los Ags. Además, los LTc pueden lisar células infectadas y producir IFN-gamma. Se ha comprobado que, para combatir algunas infecciones, es necesaria la acción de la inmunidad mediada por células, como en la infección por VIH y herpes virus.

8.4.4. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ADYUVANTES.

8.4.4.1. LIBERACIÓN RETARDADA DE ANTÍGENOS.

Se produce un depósito de Ag asociado a CPA que permite una liberación lenta de Ag y su posterior unión a los macrófagos.

8.4.4.2. CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS.

Por medio del complemento, el Ag se convierte en diana para las células dendríticas foliculares y por vía del MHC-II para las células dendríticas interdigitadas.

– Las células dendríticas foliculares presentan el Ag a los LB por medio del C3b y del Rc de Fc. Estos LB proliferan, maduran y se convierten en células productoras de Ac y células de memoria.

– Las células dendríticas interdigitantes y los LB presentan el Ag a los LT asociado al MHC-II. Los LTh citocinas que estimulan la respuesta celular.