La introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) marcó un punto de inflexión en la historia de la infección por el VIH por el drástico descenso en la incidencia de las enfermedades oportunistas que, en el pasado, eran la primera causa directa de fallecimiento de los pacientes infectados por el VIH (VIH+) (1). Sin embargo, no parece que el TARGA restaure la salud ad integrum, pues los pacientes VIH+ que se mantienen en tratamiento tienen más riesgo que la población general para sufrir una serie de complicaciones como enfermedad cardiovascular (ECV), neoplasias no definitorias de sida y osteoporosis (2); comorbilidades típicas de personas de edad avanzada que pueden explicarse en parte por inmunoactivación e inmunosenescencia en el contexto de un estado inflamatorio persistente (3). En este sentido, se ha observado que el tratamiento con aspirina puede atenuar la agregación plaquetaria y activación del sistema inmune en pacientes VIH+ en TARGA (4).
Diferentes estudios han mostrado que los pacientes VIH+, en comparación con la población general no infectada por el VIH (VIH-), tienen una mayor tasa de ECV en general (5, 6), y de infarto agudo de miocardio (IAM) en particular (7, 8). Además, son numerosas las pruebas que sugieren que la aterosclerosis preclínica es mayor en pacientes VIH+ que en pacientes VIH- a tenor de los resultados de estudios con pruebas no invasivas como la velocidad de la onda del pulso (VOP) (9), el grosor de la íntima-media de la arteria carótida (gIMC) (10), el índice tobillo brazo (ITB) (11) y la angiocoronariografía por tomografía computarizada (12). No se conocen con exactitud los motivos que predisponen a los pacientes VIH+ a tener un riesgo aumentado de ECV pero todo indica que es algo multifactorial y que influyen en gran parte los factores tradicionales de riesgo cardiovascular, muchos de los cuales como la hipertensión arterial, la diabetes, la dislipidemia y el tabaquismo, son más prevalentes en los pacientes VIH+ que en la población general (8, 13). Sin obviar la contribución de los factores de riesgo tradicionales, existen pruebas de que diversos factores relacionados con la propia infección por VIH pueden aumentar el riesgo cardiovascular. Entre estos factores, destacan los fármacos antirretrovirales, la dislipidemia secundaria al uso de antirretrovirales, la disfunción inmune, la inflamación, el daño endotelial y quizá un efecto directo del propio virus (7, 14-17).
La disfunción inmunitaria juega un papel importante en el desarrollo de ECV en los pacientes VIH+ (14). Quizás, la evidencia más robusta sea la asociación de valores bajos de células T CD4+ en sangre periférica y aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (14). En este sentido, varios estudios en pacientes VIH+ en TARGA han observado que valores de CD4+ <200/mm3 se asocian a valores elevados de GIMC (18, 19). Además, también se ha encontrado que un nadir de CD4+ <350/mm3 se asocia de manera independiente con mayor endurecimiento arterial (20). Por otro lado, la activación del sistema inmune está estrechamente relacionada con el número de células T CD4+ en sangre periférica (21), pero el impacto de la activación de células T en la enfermedad cardiovascular sigue siendo desconocido. Kaplan y colaboradores han mostrado una asociación de la frecuencia de células T activadas (definido sobre la base de la expresión de HLA-DR y CD38) con aumento del riesgo de placas carotídeas y rigidez de las arterias carótidas, incluyendo una disminución de la distensibilidad elástica y el aumento de módulo de Young (22, 23).
En los pacientes VIH+, el aumento del riesgo de ciertas condiciones asociadas con la edad ha conducido a una preocupación creciente acerca de la influencia de la infección por VIH o su tratamiento sobre el proceso de envejecimiento. La enfermedad cardiovascular es uno de estos síndromes geriátricos precoces que aparecen en los pacientes VIH+ (24). El envejecimiento (senescencia) en personas VIH- se ha asociado con cambios inmunológicos como el aumento de biomarcadores inflamatorios como IL-6, reducción de la proporción de células T CD4+ y CD8 +; disminución de células T vírgenes; disminución de proliferación de células T; reducción del repertorio células T, y aumento células T CD28-CD57+ senescentes (14). Todos estos cambios han sido asociados al riesgo consiguiente de morbilidad, falta de respuesta a vacunas, y muerte. Entonces, puesto que todas estas perturbaciones inmunológicos comunes asociadas con el envejecimiento pueden ser causadas por la infección del VIH (25), no es sorprendente pensar que el VIH pudiera estar relacionado también con la enfermedad cardiovascular. Así, Kaplan y colaboradores encontraron que una frecuencia más alta de células T CD4+ y CD8+ con el fenotipo CD28-CD57+ se asoció con disminución de la distensibilidad carotídea y una mayor prevalencia de lesiones de la arteria carótida en pacientes VIH+ (18, 22).
Dado el papel central que la inflamación crónica aparentemente juega en el desarrollo de la aterosclerosis, ha habido un gran interés en el papel potencial de otras infecciones crónicas proinflamatorias sobre la enfermedad cardiovascular (14). Una mayor carga de patógeno (definida como el número de agentes patógenos infecciosos al que un individuo ha sido expuesto) ha sido independientemente asociada con la aterosclerosis (26), así como con el riesgo de infarto o muerte (27). Aparte de VIH, el Cytomegalovirus (CMV) es el virus más estudiado en relación con la infección crónica proinflamatoria y el riesgo cardiovascular. Los datos disponibles en adultos no infectados por VIH muestran una asociación entre infección por CMV y enfermedad cardiovascular (27, 28). Además, la infección por CMV produce una elevación de los niveles de células T CMV-específicas en pacientes VIH negativos (29). En pacientes VIH+, el número de células T CMV-específicas está aumentada (30), mientras que el tratamiento frente al CMV con valganciclovir reduce significativamente el exceso de activación de células T (31). Además, existe una asociación de la respuesta antigénica inducida por el CMV y valores elevados de gIMC (32). Es posible que células T CMV-específicas puedan producir citoquinas inflamatorias que podrían contribuir a la aterosclerosis en pacientes infectados por VIH.
Otra coinfección común en las personas con VIH es la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Después de la introducción del TARGA, la enfermedad hepática por VHC ha sido identificada como una de las principales causas de morbimortalidad entre los pacientes coinfectados por VIH y VHC (VIH+/VHC+) (33), existiendo evidencias de que esta tendencia no ha cambiado significativamente (34). En España, la información procedente de la Cohorte de Adultos de la Red de Investigación en Sida (CoRIS) nos indica que la tasa ajustada de mortalidad por hepatopatía se ha mantenido estable comparando los periodos de 1997-2003 y 2004-2008 (35) a pesar de la drástica disminución en la prevalencia de coinfección por el VHC en dicha cohorte durante el citado periodo (36).
Aunque aún hay mucha controversia, han surgido evidencias de que la hepatitis C también parece asociarse con el riesgo de enfermedad cardiovascular (37, 38). En la infección crónica por VHC existe una alteración en el balance de citocinas inmunoestimulantes e inhibitorias, lo que favorece un estado inflamatorio (39), y un mayor grado de activación inmune (40, 41). Además, en presencia de alteración de la función hepática, también se han encontrado concentraciones séricas elevadas de IL-6 (inflamación) y dímero-D (activación de la coagulación) (42). Todavía no se conoce bien la repercusión clínica de todos los hallazgos comentados anteriormente, pero existen pruebas de que los pacientes monoinfectados por el VHC presentan mayores tasas de mortalidad cardiovascular que los controles sanos no infectados por VHC (43). En pacientes VIH+, la coinfección por VHC también se ha podido asociar con mayor riesgo de accidente cerebrovascular (44). Además, nuestro grupo también ha encontrado que los pacientes coinfectados VIH/VHC con estadios avanzados de fibrosis tienen niveles plasmáticos elevados de marcadores de inflamación, disfunción endotelial y aterosclerosis (45-47). Por tanto, un hígado dañado y con un grado elevado de fibrosis podría condicionar el nivel de inflamación y activación del sistema inmune de un paciente VIH.
Durante la infección aguda del VIH, un daño sustancial e irreversible ocurre en las barreras mucosas del intestino. El VIH destruye la mayoría de las células T CD4 + del tejido linfático asociado al intestino (GALT) que protege al individuo contra las amenazas infecciosas del tubo digestivo. El resultado es la pérdida de la integridad de la mucosa y la exposición sistémica persistente a los productos microbianos del tubo digestivo (48, 49), proceso conocido como translocación bacteriana intestinal (TBI). Este intestino permeable permite el paso de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos que desencadenan una respuesta inmunológica potente y contribuye a la inflamación sistémica (48, 49). En el contexto de la enfermedad del VIH, el LPS aumenta el factor tisular en monocitos, que a su vez puede causar un efecto procoagulante y aumentar el riesgo de trombosis y muerte (50). Los niveles plasmáticos de LPS y/o biomarcadores relacionados con LPS, como CD14 soluble, también son fuertes predictores de morbi/mortalidad en pacientes infectados por VIH (51, 52), y de un aumento de los valores de gIMC (53). Por otro lado, hay que tener en cuenta que el LPS se metaboliza principalmente en el hígado, por las células de Kupffer, que unen LPS a la LPS binding protein (LBP) y CD14, activando el Toll-like receptor 4 (TLR4) y el factor de transcripción NF?B, el cual promueve la síntesis de citocinas proinflamatorias y profibróticas como TNF?, IL-1, IL-6, e IL-12 (54). En este contexto, los pacientes coinfectados VIH/VHC tendrían la desventaja de la hepatopatía crónica que podría contribuir a un aumento del nivel de inflamación y activación del sistema inmune.
Una manera de estudiar la contribución del VHC a la morbilidad y mortalidad no debida ni a la hepatopatía ni al VIH en pacientes VIH+/VHC+ es el seguimiento de pacientes que reciben tratamiento anti-VHC para investigar los efectos a medio y largo plazo de la erradicación del VHC. En un estudio retrospectivo se observó que la erradicación del VHC tras el tratamiento antiviral en VIH+/VHC+ puede mejorar la recuperación de linfocitos T CD4+ (55). Del mismo modo, en otro estudio retrospectivo llevado a cabo entre grupos del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM), se observó que la erradicación de VHC, en pacientes VIH+/VHC+, se asociaba con un descenso de las concentraciones de moléculas de adhesión e inflamación (56), las cuales se asocian con riesgo de enfermedad cardiovascular (57).
La información más relevante sobre las consecuencias clínicas a largo plazo de la erradicación del VHC en pacientes VIH+ procede de la cohorte de GESIDA de pacientes VIH+/VHC+ (en adelante “cohorte GESIDA de coinfectados”) integrada por más de 1500 pacientes que comenzaron tratamiento para el VHC a partir de enero de 2000 en 19 centros españoles y financiada hasta la fecha con fondos procedentes de la Fundación para la Investigación y la Prevención del Sida en España (FIPSE) y del Fondo de Investigación Sanitaria (FIS). Esta cohorte ha permitido demostrar, de manera inequívoca, que la erradicación del VHC (independientemente de otros factores como el estadio de fibrosis) modifica de manera drástica la historia natural de la enfermedad hepática en los pacientes VIH +, con una reducción de las descompensaciones hepáticas, del hepatocarcinoma, del trasplante hepático y de la muerte por hepatopatía (58); así como de una menor progresión de la infección por VIH con menor mortalidad no hepática (59). La cohorte de GESIDA de coinfectados igualmente ha brindado pruebas de que también se podría reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares (59).
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