Papel antiviral de ISG15

El gen 15 estimulado por interferón (ISG15) es una proteína similar a la ubiquitina que se expresa abundantemente durante las infecciones virales y desempeña una actividad antiviral tanto a través de la conjugación a proteínas diana, en un proceso denominado ISGilación, como por ISG15 libre, no conjugado.ISG15 fue descrita en el año 1979 y se identificó como la primera proteína tipo ubiquitina. Desde esta primera identificación, se han ido sucediendo los descubrimientos sobre su estructura, función y el papel que juega en numerosos procesos celulares entre los que se encuentran la regulación de la respuesta inmune innata, la regulación de la ruta del interferón, e incluso, su alta inducción en varios tipos de cáncer indica un posible papel como regulador negativo de la tumorogénesis.

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Figura 1. Representación esquemática del proceso de ISGilación.

Tanto en su forma libre como en su forma conjugada, se ha descrito que ISG15 tiene un importante papel en la respuesta inmune innata que se desencadena tras el reconocimiento por parte de la célula de la infección de un patógeno. En el caso de infecciones virales, y aunque los mecanismos no se conocen en su totalidad, existen estudios tanto in vivo como in vitro que describen el papel antiviral de ISG15 frente a numerosos virus como el VIH, ébola, chikungunya, vaccinia, herpes, influenza A, sindbis, coronavirus, virus respiratorio sincitial (VRS) o dengue entre otros, aunque en el caso del virus de la hepatitis C también se ha descrito un efecto proviral. Los principales mecanismos de acción conocidos mediante los cuales ISG15 ejerce su efecto protector frente a las infecciones virales son: la inhibición de la salida del virus, la conjugación con proteínas virales y la modificación de proteínas celulares.

Como primer ejemplo, ISG15 es capaz de inhibir los procesos de ubiquitinación necesarios para que el VIH se libere de la célula. El VIH se libera al exterior celular utilizando el sistema de transporte vesicular de la célula mediado por el complejo ESCRT (Complejo de Clasificación Endosomal Requerido para el Transporte). Esta maquinaria se compone de cuatro complejos (ESCRT-0, -I, -II y –III) compuestos a su vez por varias subunidades. ISG15 impide que la proteína Gag del VIH se conjugue con ubiquitina e interaccione con Tsg101, una subunidad del complejo ESCRT-I con actividad E2 conjugadora. Esta interacción se ha demostrado como esencial para el transporte del virus mediante el sistema de endosomas hasta el exterior celular. Mecanismos similares se han descrito también en la inhibición por parte de ISG15 de la liberación del virus ébola.

En segundo lugar, se ha descrito la interacción de ISG15 con la proteína NS1 del virus de la influenza A. Esta proteína viral no estructural funciona como un antagonista del interferón y es uno de los principales mecanismos de evasión de este virus. ISG15 se conjuga mediante la unión a un aminoácido de lisina situado en la posición 41 del dominio de unión a ARN de la proteína NS1 impidiendo la unión de ésta con importina una proteína necesaria para su movilización al núcleo de la célula. La infección con un virus recombinante en el que ese aminoácido está mutado, tiene como efecto una disminución de la ISGilación y un aumento de la replicación viral en células tratadas con IFN-beta.

Por otro lado, la infección por el VRS induce la expresión de ISG15, así como de diferentes enzimas implicadas en el proceso de ISGilación, lo que da lugar a un patrón de ISGilación específico en las células infectadas. ISG15 tiene un efecto antiviral frente al VRS, afectando negativamente a la acumulación de ARN y proteínas virales, así como a la producción de virus infectivo. Este efecto antiviral es debido a procesos de ISGilación y tiene lugar en etapas del ciclo viral posteriores a la entrada del virus en la célula y anteriores a su liberación.

Por último, ISG15 se puede conjugar también con numerosas proteínas celulares implicadas en la respuesta antiviral entre las que están STAT1, JAK1, RIG-I, IFIT1 o PKR, lo que indica que la respuesta mediada por ISG15 es probable que sea de amplio espectro en cuanto a los procesos en los que interviene y los microorganismos a los que puede afectar. Un ejemplo concreto es la estabilización por parte de ISG15 del factor de transcripción IRF3, responsable de promover la inducción de interferón. La unión de ISG15 inhibe la unión a IRF3 de Pin1, una proteína que promueve su ubiquitinación y posterior degradación en el proteosoma. Se ha demostrado mediante experimentos in vitro que la estabilización de IRF3 por parte de ISG15 tiene como resultado el aumento de la respuesta antiviral mediada por este receptor en el contexto de una infección por el virus sendai.

1. Dao, C.T. and D.E. Zhang, ISG15: a ubiquitin-like enigma. Front Biosci, 2005. 10: p. 2701-22.

2. Zhang, D. and D.E. Zhang, Interferon-stimulated gene 15 and the protein ISGylation system. J Interferon Cytokine Res, 2011. 31(1): p. 119-30.

3. Bogunovic, D., S. Boisson-Dupuis, and J.L. Casanova, ISG15: leading a double life as a secreted molecule. Exp Mol Med, 2013. 45: p. e18.

4. Campbell, J.A. and D.J. Lenschow, Emerging roles for immunomodulatory functions of free ISG15. J Interferon Cytokine Res, 2013. 33(12): p. 728-38.

5. Lenschow, D.J., Antiviral Properties of ISG15. Viruses, 2010. 2(10): p. 2154-68.

6. Okumura, A., et al., Innate antiviral response targets HIV-1 release by the induction of ubiquitin-like protein ISG15. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(5): p. 1440-5.

7. Zhao, C., et al., ISG15 conjugation system targets the viral NS1 protein in influenza A virus-infected cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(5): p. 2253-8.

8. González-Sanz R, et al., ISG15 Is Upregulated in Respiratory Syncytial Virus Infection and Reduces Virus Growth through Protein ISGylation. J Virol. 2016; 90(7):3428-38.

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