Reacciones de hipersensibilidad tipo I

1. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

1.1. TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (HPS)

1.2. HPS I O INMEDIATA.

1.3. FACTORES QUE SE ASOCIA A LA ALERGIA.

1.3.1. ALERGENOS.

1.3.2. IGE.

1.3.3. GENÉTICA DE LA RESPUESTA ALÉRGICA EN EL HOMBRE.

1.3.4. BASÓFILOS Y MASTOCITOS.

1.3.5. ESTUDIOS CLÍNICOS.

1.3.6. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS RC DE IGE.

1.3.7. ACTIVACIÓN DE MASTOCITOS.

1.3.8. PRUEBAS CLÍNICAS DE LA ALERGIA.

1.3.9. FACTORES AMBIENTALES.

1.3.10. HIPOSENSIBILIZACIÓN.

1. Reacciones de hipersensibilidad tipo I

1.1. TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (HPS)

Se denomina hipersensibilidad a una respuesta inmune exagerada o inapropiada que causa lesiones hísticas. Es característica del individuo y se pone de manifiesto en un segundo contacto con el Ag. Coombs y Gell han descrito 4 tipos de HPS, de las que la HPS I, II, III están mediadas por Ac y la HPS IV está mediada por células (LT y macrófagos).

a) HPS I o inmediata: ocurre cuando una respuesta de IgE se dirige contra Ags inocuos. Hay liberación de mediadores farmacológicos como la histamina de los mastocitos (portan Rc de Fc de IgE en la superficie) y se produce una reacción inflamatoria aguda con síntomas como el asma o la rinitis.

b) HPS II o citotóxica dependiente de Ac: ocurre cuando el Ac se une al Ag presente en células normales, dando lugar a la destrucción por ADCC de las células K y por el SC. Las células del organismo son la diana del SI.

c) HPS III o mediada por IC: aparece cuando se forma gran cantidad de IC o no son eliminados adecuadamente por el SRE, conduciendo a reacciones de tipo enfermedad del suero. Los IC se depositan en los tejidos, se activa el SC y los PMN, causando una lesión local.

d) HPS IV o retardada (DTH): se manifiesta de forma más grave cuando el Ag atrapado en un macrófago no puede ser eliminado (ej.: tuberculosis). Los LT son estimulados después para elaborar linfocinas que median respuestas inflamatorias. En el rechazo a injertos y en la dermatitis alérgica por contacto se observan reacciones DTH.

*Tipos de HPS*	*Tiempo*	*Mecanismo inmunopatológico*	*Mecanismo de lesión tisular*	*Manifestaciones*
l. Inmediata	2-30 min.	IgE	Mastocitos y sus mediadores	Anafilaxia sistémica y alergias
ll. Mediada por Ac	5-8 h.	IgM, IgG contra tejidos	Activación del complemento Activación de leucocitos	Reacciones transfusionales Anemias hemolítica autoinmune
lll. Mediada por inmuno-complejos	2-8 h.	Inmunocomplejos circulantes (IgM, IgG)	Activación del complemento Activación de leucocitos	Enf. del cuero Glomerulonefritis Artritis reumatoide etc.
lV. Mediada por linfocitos T	24-72h	LT CD4+ LT CD8+	Macrófagos activados Lisis de células diana	Dermatitis de contacto tuberculosis etc.

1.2. HPS I o INMEDIATA.

Las reacciones de HPS l son el resultado de una respuesta inmune inapropiada o excesiva y pueden ser responsables de diferentes tipos de lesiones tisulares. Los términos de hipersensibilidad inmediata, atopía y alergia son sinónimos de hipersensibilidad tipo l.

Características generales:

Se caracteriza por la producción de anticuerpos IgE, contra proteínas ajenas presentes en el medio.
El término alergia fue definido por “Von Pirquet” como: “una capacidad alterada del organismo para reaccionar ante substancias ajenas”.
Ahora se define como: “enfermedad debida a una respuesta del sistema inmune a un antígeno comúnmente inocuo”.
El término atopia está ligado a este fenómeno. Los individuos atópicos, muestran tendencia exagerada a responder a alergenos comunes del medio ambiente.
Se llama hipersensibilidad inmediata (HSI) porque se presenta en minutos u horas después del desafío y tiene consecuencias patológicas importantes.
Los antígenos que provocan HSI se llaman alergenos y son proteínas comunes o substancias químicas.

1.3. FACTORES QUE SE ASOCIA A LA ALERGIA.

Hay una predisposición genética relacionada a HLA para la producción de IgE.
En estudios de familias atópicas se han identificado regiones en el cromosoma 11q y 5q, que parecen ser determinantes en la aparición de la atopia.

· Cromosoma 5q: citocinas IL-3, 4, 5, 9, 13, GM-CSF.

· Cromosoma 11q: Rc alta afinidad de IgE.

La respuesta de IgE está ligada a la región MHC II y afecta la reacción a alergenos específicos.

· El HLA-B8 y HLA-Dw3 se hallan en un alto porcentaje de enfermos alérgicos y se asocia a niveles elevados de IgE. El HLA-B8 está relacionado con el control de la respuesta inmunitaria por parte de los linfocitos T reguladores.

El estado de atopia y la susceptibilidad asociada, pueden deberse a diferentes genes en poblaciones diversas.
Influencia importante de factores ambientales.

· Contaminación ambiental.

· Nivel de exposición del alergeno.

· Infecciones virales como el Herpes simple.

· Estado nutricional y dieta.

· Infecciones crónicas persistentes.

La prevalencia de la atopia y del asma está en aumento, en poblaciones económicamente privilegiadas en el mundo.

1.3.1. ALERGENOS.

Los alergenos son los antígenos que estimulan la formación de Ac tipo IgE. Son poderosos agentes inmunógenos que aun se encuentran insuficientemente caracterizados. Los alergenos pueden ser proteínas o glicoproteínas que forman parte de productos naturales (polenes o ácaros) o compuestos (medicamentos) que una vez en el organismo se unen a proteínas transportadoras y pueden activar la síntesis de IgE. Los alergenos se pueden clasificar según la vía de entrada:

1.3.2. IgE.

1.3.2.1. MECANISMO DE INDUCCIÓN DE IgE.

La producción de IgE depende de la presentación del Ag, sobre las CPA, a los LTh2. Los LTh2 liberan IL-4 que promueve la diferenciación de los LB a células plasmáticas productoras de IgG1 e IgE.

La capacidad de inducir la síntesis de IgE es una propiedad específica de la IL-4 (induce la transcripción de los genes Ce); síntesis que puede ser regulada por otras citocinas como TNF-alfa, IL-5, IL-6 que promueven la diferenciación de LB a células plasmáticas productoras de IgE (respuesta secundaria). Las citocinas TH1 como IFN-alfa, IFN-beta, IL10, TGF-beta, van a bloquear la síntesis de IgE. Concretamente , el TGF-beta bloquea la transcripción del gen, frenando la síntesis de IgE.

Para que se produzca IgE es necesario una segunda señal, además de la IL-4, mediada por la interacción del Ag CD40 de la membrana del LB con su ligando en la superficie de los LT.

1.3.2.2. CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA IgE.

a) Termolabilidad de Fc de IgE en la unión al Rc, pero la porción Fab no lo es: la capacidad de sensibilización de la IgE reside en la porción Fc de la IgE y desaparece con el calentamiento a 56 ºC y 30 minutos, pero no se altera Fab. Sirve para distinguir IgE de otros Ac que pueden sensibilizar a los mastocitos, como la IgG1 (no es termolabil).

b) Capacidad de unión a mastocitos y basófilos que llevan Rc de IgE de tipo I (alta afinidad).

c) El tiempo de semivida es de 2-3 días, pero los mastocitos quedan sensibilizados unas 12 semanas después de la sensibilización pasiva con suero atópico con IgE.

d) Hay 5 dominios en las cadenas pesadas:

*PROPIEDADES*	*IgE*	*IgG1*
Dominios de las cadenas pesadas	5	4
P.m.	188.000	146.000
Hidratos de Carbono	12%	2-3%
Semivida	2-3 días	21 días

e) La zona de unión al Rc de IgE está en CH3 y CH4. No hay región bisagra.

1.3.2.3. NIVELES DE IgE EN LA ENFERMEDAD ATÓPICA.

Hay niveles elevados de IgE en enfermos de alergia y en infecciones parasitarias. Este dato sirve de diagnostico de la enfermedad atópica, aunque un dato normal de IgE no descarta la alergia.

1.3.3. GENÉTICA DE LA RESPUESTA ALÉRGICA EN EL HOMBRE.

Los datos disponibles en la actualidad indican la existencia de una predisposición genética. Así, si ambos padres son alérgicos, existe un 50% de posibilidades de que los hijos sean también alérgicos y si uno solo de los padres es alérgico, esta probabilidad es del 30%. Las personas entran en contacto con 1 mg de polen/año. Esta es una dosis baja, pero un 15% de la población es capaz de responder a está dosis.

Existen tres mecanismos genéticos que regulan la respuesta alérgica:

a) Niveles totales de IgE: presencia de un gen dominante que mantiene bajos los niveles de IgE. Se transmite por herencia dominante.

b) Hiperrespuesta alergeno-específica ligada a HLA: esta respuesta la dan mejor los alérgenos de bajo P.m. y en baja concentración como el alérgeno de la Ambrosia de Pm 5000 que se asocia al HLA-Dw2/DR2 y niveles elevados de IgE.

c) Respuesta general: el HLA-B8 y HLA-Dw3 se hallan en un alto porcentaje de enfermos alérgicos y se asocia a niveles elevados de IgE. El HLA-B8 está relacionado con el control de la respuesta inmunitaria por parte de los LTs.

1.3.4. BASÓFILOS Y MASTOCITOS.

1.3.4.1. BASÓFILOS.

Son leucocitos PMN de sangre periférica (0.5%), cuyos gránulos citoplasmáticos contienen proteínas ácidas por lo que tienen apetencia por los colorantes básicos. Maduran en médula ósea y circulan por sangre periférica como célula diferenciada; solo pasan a tejidos cuando se produce un estímulo inflamatorio (hipersensibilidad cutánea por basófilos), atraídos por factores que liberan los LT.

La desgranulación del basófilo tiene lugar por fusión de los gránulos entre sí y liberación de su contenido como un todo, mientras que en la célula cebada los gránulos se funden directamente con la membrana. La capacidad de liberación de histamina de los basófilos varía según las personas (0 y 90-100%); sin existir correlación con el número de Rc de IgE expresados. Los esteroides inhiben la desgranulación de basófilos pero no de las células cebadas.

1.3.4.2. MASTOCITOS (células cebadas).

Las células cebadas derivan de una célula precursora de la médula ósea, que migran a la sangre y a los tejidos, presentando apariencia de leucocito agranular. Se diferencian in situ y se localizan preferentemente en los tejidos conjuntivos adyacentes a los vasos sanguíneos, nervios periféricos y superficies epiteliales (piel y mucosas). Las células maduras, al contrario de los basófilos, tiene una vida media larga, no circulan y mantienen su capacidad de proliferar.

En los roedores se han encontrado dos poblaciones de células cebadas (población heterogénea):

– Células mastoides del tejido conjuntivo (CTMC): se tiñen con azul de toluidina. Las CTMC se encuentran alrededor de los vasos sanguíneos de la mayoría de los tejidos, en el tejido subcutáneo y en el peritoneo.

– Células mastoides de las mucosas (MMC): se tiñen con azul alcian y safranina. Las MMC están en alto porcentaje en la mucosa del intestino medio y pulmón. En caso de infección parasitaria hay un aumento del número de MMC en el intestino. También hay un aumento en enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide.

Actualmente se cree que CTMC y MMC proceden de la misma célula precursora de la médula ósea. Este precursor sale a sangre periférica y después emigra a los tejidos. El fenotipo final depende de factores propios del microambiente local. Las células maduras tienen una vida media larga, no circulan y mantienen la capacidad de proliferar.

	*MMC*	*CTMC*
Nº de Rc de IgE	200.000	30.000
Contenido en histamina	+	++
Nº de gránulos	+	++
IgE citoplasmática	+	–
Semivida	< 40 días	> 40 días
Localización	Intestino	Ubicuo
Cociente LTC4/PGD4	25:1	1:40
Proteoglicano principal	Condroitin sulfato	Heparina
Inh. por teofilina	–	+
Depende de LT (IL3, IL4)	+	–

1.3.5. ESTUDIOS CLÍNICOS.

Se han encontrado MMC que infiltran el epitelio nasal de pacientes con fiebre del heno durante la temporada de polen, pero no antes de ella. También sucede lo mismo en los bronquios de las personas asmáticas.

Los corticoides locales suprimen el incremento de mastocitos nasales porque inhiben la liberación de linfocinas por los LTh, como la IL3 que activa el crecimiento de los mastocitos.

La interacción con el alérgeno provoca la desgranulación de los mastocitos y aumentan los síntomas clínicos. Esta desgranulación se puede bloquear con:

a) Cromoglicato sódico: bloquea los canales de Ca²⁺ y no entra desde el exterior. Se bloquea la liberación de mediadores de la inflamación y la formación de los derivados del ácido araquidónico.

b) Fármacos que aumentan los niveles de AMPc, que bloquea la exocitosis:

– Teofilina: inhibe a la fosfodiesterasa de AMPc y aumentan los niveles de AMPc.

– Estimulantes beta-adrenérgicos: activan a la adenilciclasa.

1.3.6. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS Rc DE IgE.

	*Fc-epsilon-RI*	*Fc-epsilon-RII (CD23)*
Distribución tisular	Células cebadas, basófilos y eosinófilos activados	Eosinófilos, linfocitos B activados, células hematopoyéticas y algunas células epiteliales. También puede estar en forma soluble (rotura proteolítica)
Estructura	1 alfa (interacciona con IgE), 1 beta (forma el canal iónico), 2 gamma	Es una glicoproteína de 45 Kd de membrana con el extremo N-terminal en el citosol y el extremo C-terminal en el exterior. Pertenece a una superfamilia de las lectinas animales (lectinas tipo C) dependientes de calcio.
Función	Activación de los mastocitos y células cebadas	Citotoxicidad parasitaria, activación de linfocitos B.
Afinidad por IgE	El Rc interactúa con la porción distal de IgE (CH3 y CH4) con afinidad alta	Solo unen la IgE cuando los niveles son muy elevados (Ka muy baja)

1.3.7. ACTIVACIÓN DE MASTOCITOS.

Para la producción de IgE hace falta un primer contacto con el Ag (alérgeno). La primera respuesta de IgE es un hecho local que ocurre en el lugar de entrada del alérgeno (mucosa y ganglios linfáticos locales); en el que participan CPA, LTh y LB que evolucionan a células plasmáticas productoras de IgE. La IgE pasa después a la circulación sistémica y se une a los Rc de IgE de los basófilos sanguíneos y a los mastocitos de todo el organismo (ya no es un hecho local).

1.3.7.1. DESGRANULACIÓN.

La unión de IgE a Rc de alta afinidad provoca la desgranulación por entrecruzamiento de receptores que se produce por:

– IC de IgE-Ag unido al Rc de membrana.

– Ac divalentes contra la región Fc de la IgE.

– Lectinas (glucoproteínas enlazadas de carbohidratos) que se unen a los H de C de la IgE. Las lectinas pueden causar urticaria por ingestión de fresas.

– Anafilotoxinas C3a y C5a.

– Fármacos que activan directamente el flujo de iones Ca²⁺ : ACTH sintética, ionóforos de Ca²⁺, codeína y morfina.

Los Ac o Ag monovalentes no causan activación puesto que no producen entrecruzamiento.

1.3.7.2. LT Y ACTIVACIÓN DE LOS MASTOCITOS.

Los MMC necesitan de IL-3 e IL4 de los LT para su maduración. Además, las linfocinas pueden provocar la liberación de histamina en basófilos, que es adicional a la provocada por IgE-Ag. Una de las linfocinas, es el factor liberador de histamina, que participa en la respuesta inespecífica de HPS I.

1.3.7.3. LIBERACIÓN DE MEDIADORES.

La agregación de receptores puede inducir una actividad intrínseca como es la formación de canales iónicos, la activación de enzimas y la activación de otros procesos celulares.

a) La unión del Rc de IgE a su ligando produce:

– Fosforilización en tirosinas en el Rc, PKC y pp72.

– Activación de fosfolipasas C por medio de fosforilización en tirosinas o a través de proteína G. La activación de las fosfolipasas A2, C y D da lugar respectivamente a la producción de ácido araquidónico (AA), IP3 y DG. El IP3 produce un aumento de calcio libre intracelular, mientras que el DG activa a la PKC. Todo esto desencadena la exocitosis.

b) Exocitosis del contenido de los gránulos: liberación de mediadores preformados, el principal de los cuales es la histamina que ejerce acciones sobre dos tipos de Rc:

– Los Rc H1 de los tejidos son los que dan los efectos farmacológicos y cuando se activan, provocan la activación de canales de calcio.

– Los Rc H2 de mastocitos son de control feed-back negativo y regulan la liberación de mediadores. Su activación provoca aumento de AMPc, que inhibe la exocitosis.

*Sustancia*	*Efectos*
Histamina	Vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, quimiocinesis, broncoconstricción, hipersecreción; es la amina vasoactiva más importante
Condroitin sulfato	Proporciona protección de la membrana celular frente a sustancias tóxicas y proteasas.
Heparina	Anticoagulante
Serotonina (no en células humanas)	Edema
Triptasa	Convertasa de C3, rompe el cininógeno, inactiva el fibrinógeno
Quimasa	Activa el angiotensinógeno y la angiotensina I para formar la angiotensina II.
Enzimas oxidativos	Superoxidodismutasa, peróxidasa
ECF-A (factor quimiotáctico de eosinófilos)	Quimiotaxis de eosinófilos
NCF (factor quimiotáctico de neutrófilos)	Quimiotaxis de neutrófilos

c) Inducción de la síntesis de novo de PG y leucotrienos (TX): se generan a partir de fosfolípidos de membrana por la estimulación de PLC y PLA2. Si estos productos se generan por la vía de la lipooxigenasa se producen leucotrienos, mientras que si se generan por la vía de la lipooxigenasa se producen prostaglandinas.

*Sustancia*	*Efectos*
SRS-A (LTC4+LTD4); vía liipooxigenasa	Broncoconstricción, vasodilatación, edema de mucosas, secreción de moco
PGD2	Broncoconstricción
LTB4	Quimiocinesis de basófilos y monocitos
PGA2	Broncoconstricción
TXA2	Agregación plaquetaria
PAF (factor de agregación plaquetaria)	Agregación plaquetaria, contracción del músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis de eosinófilos

Las citocinas de tipo TH2 (IL3, IL4, IL5, IL10, IL13) están involucradas de modo predominante en las reacciones alérgicas. Las células cebadas pueden producir IL4 y TNF.

1.3.8. PRUEBAS CLÍNICAS DE LA ALERGIA.

1.3.8.1. PRUEBA DE PUNCIÓN CUTÁNEA.

La prueba cutánea clásica de HPS I es la reacción de habon o eritrema. El Ag es introducido en la piel e induce la liberación de mediadores preformados, aumentando la permeabilidad vascular, edema local y prurito.

Las reacciones cutáneas tienen una fase inmediata y otra tardía que es más larga y potente, pero que no se busca en la prueba cutánea. La reacción inmediata esta provocada por un infiltrado de PMN y la tardía por basófilos. La positividad de la prueba cutánea generalmente guarda relación con el RAST (prueba de laboratorio para investigar la presencia de IgE antígeno-específica en sangre).

1.3.8.2. PRUEBA DEL PARCHE CUTÁNEO.

En el eczema atópico hay reacción cutánea contra alérgenos del ácaro del polvo, que se demuestra con la prueba del parche cutáneo. Los alérgenos son los grumos fecales de Dermatophagoides pteryonyssinus y no el propio ácaro. Los basófilos reclutados pueden sensibilizar para muchos alérgenos diferentes al aumentar la permeabilidad de la mucosa y permitir la entrada de nuevos Ags.

1.3.8.3. REACCIONES BRONQUIALES.

Características:

· El hinchazón normalmente producido por la respuesta inmediata que mengua alrededor de la hora pero, en las reacciones severas, una respuesta secundaria desarrollada después de esta primera fase puede persistir durante 1-2 días.

· Esta respuesta secundaria se caracteriza sobre todo por la infiltración de todas las clases de células blancas de la sangre, principalmente eosinófilos. Esto está probablemente asociado con la liberación de citocinas por los mastocitos que actúan como quimio-atrayentes.

· Los eosinófilos que llegan a la zona unen inmunocomplejos de alérgeno-IgE y liberan en contenido de sus gránulos que incluyen citocinas, quimiokinas, etc.

También hay fase inmediata y tardía. La fase tardía de la reacción depende de la interacción de IgE/alérgeno/mastocito. Hay fármacos para bloquear esta fase: cromoglicato sódico, corticoides, inhibidores de la síntesis de PG (indometacina). En la respuesta inflamatoria del pulmón asmático, los mastocitos liberan mediadores que pueden ser:

a) Factores quimiotácticos: conducen a la acumulación activa de granulocitos, basófilos, eosinófilos, macrófagos, plaquetas. Se sabe que hay un aumento de eosinófilos en la segunda fase que lesionan el epitelio pulmonar al liberar la proteína mielobásica y la proteína catiónica eosinófila (ECP), que facilitan el acceso de los mediadores inflamatorios a las terminaciones nerviosas aferentes provocando broncoconstricción a través de vías reflejas.

b) Mediadores espasmógenos: producen la respuesta inmediata que ocasiona aumento de permeabilidad vascular, edema y migración celular. En el asma alérgico hay una hiperrreactividad a la histamina como respuesta a una estimulación crónica por el Ag.

c) Activadores de la inflamación: causan inflamación, edema, microtrombos y lesiones locales. La triptasa activa a C3 y genera cininas.

1.3.9. FACTORES AMBIENTALES.

– Los contaminantes ambientales pueden aumentar la permeabilidad de las mucosas y facilitar la entrada de Ag y la respuesta de tipo IgE. Las partículas procedentes de los motores diesel pueden actuar como un poderoso adyuvante para la producción de IgE.

– El herpes simples provoca la liberación de histamina de los mastocitos, mediado por IFN. De esta forma se facilita la entrada de alérgenos y provocan respuesta IgE.

– Intensidad de la exposición: sí se supera un umbral de estimulación, aparece una respuesta alérgica al Ag.

1.3.10. HIPOSENSIBILIZACIÓN.

Esta terapia implica la inyección de dosis CRECIENTES de un extracto que contenga el alérgeno frente a los que el individuo es sensible. Con este tratamiento se pretende alterar la respuesta inmune para favorecer la formación de anticuerpos protectores de tipo IgG y disminuir la síntesis de Ac tipo IgE. Los cambios inmunológicos tras la inmunoterapia:

– Aumento de los Ac bloqueantes tipo IgG.

– Disminución del nivel de Ac específicos IgE.

– Aumento de los Ac tipo IgG e IgA en las secreciones.

– Disminución de la reactividad y sensibilidad de los basófilos a los alérgenos.

– Reducción de la respuesta linfocitaria a alérgenos.

Las células B específicas de IgE son muy resistentes a la supresión de LTs. Esto explicaría la poca eficacia de las vacunas en algunos individuos.