Publicado en la Tesis Doctoral de Julia Jensen (Evolución de los eventos clínicos asociados y no asociados a SIDA en niños infectados por el VIH durante la era de la terapia antirretroviral de gran actividad. Universidad Complutense de Madrid. Febrero de 214).
1. Peculiaridades de la terapia antirretroviral en niños.
El tratamiento antirretroviral es un reto para el niño, su familia y los médicos que los atienden (1). La administración de varios fármacos más de una vez al día es a menudo problemática y muchos de los antirretrovirales no tienen presentaciones pediátricas y sólo están disponibles en comprimidos o cápsulas, haciendo difícil su administración en los niños de menor edad (2). El sabor es en general desagradable y el volumen de los preparados en solución elevado. El mal cumplimiento del tratamiento es la primera causa de fracaso terapéutico en la infancia, existiendo una clara asociación entre respuesta y adherencia a la terapia (3-5). Además muchos de los nuevos fármacos antirretrovirales no han sido aprobados para su uso en niños, por carecer de datos de farmacocinética y farmacodinamia. Por las dificultades para realizar ensayos clínicos la mayoría de pautas son una adaptación de la experiencia previa en adultos tras comprobar la farmacocinética y seguridad en los niños (fases I/II).
La adherencia a la TARGA en los niños y, en especial en los adolescentes, es un punto clave por lo que se debe hacer un abordaje multidisciplinario (psicólogos, trabajadores sociales, farmacólogos) para ayudar a la familia y/o tutores a realizar de forma correcta el tratamiento pautado y asegurar un buen cumplimiento de los pacientes (6-8).
El objetivo principal de la terapia en pacientes que nunca han recibido tratamiento (pacientes naïve) es disminuir al máximo la replicación viral, consiguiendo niveles de CV por debajo de los límites de detección (9). En muchos niños, especialmente en aquellos con CV inicial elevada, esto es difícil de conseguir. Para ello es necesario utilizar una combinación potente de fármacos y conseguir una buena adherencia al tratamiento, evitando así la aparición de resistencias (10). A pesar de no mantener la máxima supresión viral, la mayoría de los niños tratados tienen una buena reconstitución inmune, a expensas fundamentalmente de células nativas, lo que apoya la idea de que un tratamiento precoz con la TARGA puede asociarse a una mejor recuperación inmunológica (11). Por ello, mejorar o mantener la situación inmunológica para que logre evitar la progresión clínica debe ser también un objetivo a considerar en las terapias antirretrovirales (12, 13).
2. Recomendaciones terapéuticas actuales.
Las últimas recomendaciones españolas son del año 2012 y las americanas más recientes son del año 2011 (14, 15). La principal actualización de las guías españolas es que se aconseja iniciar el tratamiento antirretroviral en todos los niños menores de 12 meses, y en los pacientes asintomáticos cuando los linfocitos T-CD4+ desciendan por debajo de 500 células/mm3. Esto se debe al mayor riesgo que presentan de progresión de la enfermedad a SIDA y a que se ha demostrado que el tratamiento reduce la morbi-mortalidad en este grupo etario.
2.1. Criterios de inicio de la terapia antirretroviral en niños.
La combinación de tres fármacos constituye el tratamiento de inicio de elección en la infección por el VIH. Se recomienda la realización de una prueba de resistencias antes del inicio de TAR tanto en el recién nacido o lactante infectado por transmisión vertical, como en el niño y adolescente mayor; puesto que se pueden transmitir virus resistentes o haberlas desarrollado durante el periodo de profilaxis neonatal (14).
La decisión de inicio de TAR debe ser individualizada y discutida con la familia, con información del riesgo de progresión según edad, linfocitos T-CD4+ y CV; de las complicaciones asociadas a la TARGA y de las dificultades de una adherencia permanente. Existe una tendencia para un inicio de la TARGA más precoz y continuar con pautas simplificadas y de menor toxicidad.
En lactantes, el riesgo de progresión es inversamente proporcional a la edad (16). En los menores de 12 meses, siempre está indicado el tratamiento, mientras que en los mayores de esta edad debería hacerse por criterios clínicos y parámetros inmunológicos o virológicos (Tabla 1).
Tabla 1. Recomendaciones de inicio de TAR (adaptado de Documento de consenso del CEVIHP/SEIP/AEP/SPNS respecto al tratamiento antirretroviral en niños y adolescentes infectados por el VIH)
| EDAD | CRITERIO | TRATAR |
| Menor 12 meses | Clínico Virológico Inmunológico |
Todos Todos Todos |
| 12-35 meses | Clínico Inmunológico |
Estadios B-C* CD4+ <25% o <1000/mm3 |
| 36-59 meses | Clínico Inmunológico |
Estadios B-C* CD4+ <25% o <750/mm3 |
| >5 años | Clínico Inmunológico |
Estadios B-C* CD4+ 350-500/mm3? |
(*) Categoría B: En un único episodio de infección bacteriana grave la consideración de inicio debería hacerse por parámetros inmunológicos. En pacientes con una carga viral superior a 100.000 copias/ml se debería considerar el tratamiento, y en caso de no comenzar se recomienda un seguimiento clínico y analítico muy estrecho (B-III). (?) Las guías del PENTA establecen el inicio del TAR cuando los linfocitos T-CD4+ están por debajo de 350 cels/mm3 en niños mayores de 5 años.
Se recomienda iniciar TAR siempre en los menores de 12 meses, y en los pacientes sintomáticos (categoría C y la mayoría de la categoría B). En los pacientes asintomáticos (categoría N) o en categoría A, mayores de 1 año el inicio de la TAR se basará en el porcentaje de linfocitos T-CD4+ y en la cifra absoluta de linfocitos T-CD4+: 1) Entre 1 y 5 años: si el porcentaje de linfocitos T-CD4+ está por debajo del 25%, o en valor absoluto si menos de 1000(entre 1 y 3 años) o menos de 750 linfocitos T-CD4+ (entre 3 y 5 años). 2) En mayores de 5 años si el recuento absoluto de linfocitos T-CD4+ es inferior a 350-500 células/mm3.
En el niño en categorías N o A, y linfocitos T-CD4+ por encima de estos umbrales, se considerará el inicio de TAR si la CV plasmática es superior a 100.000 copias/ml. Existe una correlación entre la carga viral y el riesgo de progresión, y de ahí la consideración de inicio de TAR a cualquier edad cuando la carga viral sea superior a 100.000 copias/ml (17, 18).
En la actualidad, a los marcadores inmunológicos, en especial la cifra de linfocitos T-CD4+, se les atribuye más relevancia como indicadores de inicio y cambio de TAR y se emplea la CV, fundamentalmente para evaluar la respuesta (19, 20). A su vez, en los niños la edad es un factor decisivo para iniciar TAR, ya que, cuanto más pequeño es un niño, especialmente si es menor de 12 meses, el riesgo de progresión a SIDA o muerte es mayor (21).
El valor pronóstico de la cifra de linfocitos T-CD4+ y CV es más limitado en los lactantes menores de un año que en los niños más mayores, por lo que, se recomienda iniciar un tratamiento potente y precoz independientemente del valor de los linfocitos T-CD4+ y CV en este grupo de edad, para evitar el deterioro tímico y la afectación del sistema nervioso central (22-25).
2.2. Combinaciones de fármacos en la terapia de inicio.
Como terapia de inicio está indicada una combinación de al menos 3 antirretrovirales de al menos 2 familias diferentes, incluyendo 2 ITIAN junto con un IP o un ITINN. Siempre habrá que tener en cuenta las características de cada paciente y la prueba de resistencias para elegir uno u otro. Además los regímenes con IP potenciado serán de elección frente a los ITINN en pacientes en quienes se sospecha peor adherencia, ya que, los ITINN tienen una baja barrera genética de resistencias (14).
Al elegir la pauta de ITIAN se ha de considerar el perfil de resistencias, su toxicidad, tolerancia, formulación, la presencia de combinaciones en un solo comprimido y la frecuencia de dosis. En menores de 12 años las combinaciones de 3TC (o FTC) con abacavir se consideran de elección en niños con HLA-B *5701 negativo, y la de ZDV con 3TC si el HLA-B* 5701 es positivo. Las pautas de ZDV y ddI se consideran alternativas. No debe usarse d4T por su mayor toxicidad, salvo contadas excepciones. En mayores de 12 años y estadio puberal Tanner 4/5 puede considerarse el uso de TDF con FTC que permite una pauta una vez al día con coformulaciones como Truvada® (TDF+FTC) o Atripla® (TDF+FTC+EFV).
Aunque existen datos controvertidos en adultos que relacionan el uso de abacavir con un aumento del riesgo cardiovascular, no existe información a este respecto en niños. Dado que los pacientes pediátricos tienen menor riesgo cardiovascular y es un AR potente y bien tolerado, se sigue recomendando su uso (15, 17).
Pauta preferente:
Abacavir + 3TC o FTC: Según resultados del estudio PENTA 5, la combinación de abacavir con 3TC es más potente, y de superior eficacia que las combinaciones ZDV + 3TC, ó ZDV + abacavir (26, 27). El abacavir puede producir un cuadro grave, habitualmente con exantema, en ocasiones mortal por reacción de hipersensibilidad. Este riesgo disminuye si el paciente es HLA-B 5701 negativo, por lo que, antes de usar abacavir se debería solicitar esta prueba. En mayores de 3 años el estudio PENTA 13 ha mostrado que ambos antirretrovirales pueden administrarse una vez al día (28), lo que es avalado por una amplia experiencia clínica de pautas una vez al día con esta combinación. En mayores de 3 meses y menores de 3 años, la información es menor, si bien los datos farmacocinéticos de PENTA 15 sugieren que también pueden administrarse una vez al día. En mayores de 12 años puede utilizarse un comprimido que combina abacavir con 3TC en pauta una vez al día. Otra opción igualmente válida en lugar de 3TC es FTC que tiene una vida media intracelular más prolongada que 3TC y su administración una vez al día resulta segura y eficaz, incluso en niños pequeños.
ZDV+3TC: pauta ampliamente usada desde el periodo neonatal. El efecto adverso más común es la anemia macrocítica. En caso de haber recibido cualquiera de éstos fármacos como profilaxis antirretroviral, debe comprobarse la sensibilidad a los mismos en una prueba de resistencias antes de su uso. En adolescentes permite su administración conjunta en un único comprimido (Combivir)®, que puede facilitar la adherencia, si bien, debe administrarse cada 12 horas.
Elección de un IP vs un ITINN como tercer fármaco:
Niños >= 3 años: Tanto las terapias basadas en IP potenciado como en ITINN son apropiadas. En el estudio PENPACT-1 se comparó la eficacia de 2 ITIAN con IP frente a ITINN, no objetivándose diferencias de evolución a los 5 años, si bien los ITINN seleccionaron resistencias a sí mismos y a los ITIAN con mayor frecuencia que los IP (29). Aunque no hay estudios que comparen directamente la eficacia de los 2 ITINN, algunos estudios observacionales han mostrado mayor efectividad de efavirenz que nevirapina en niños. Además efavirenz aporta la ventaja en mayores de 3 años de su administración una vez al día, con pocos efectos adversos. Dentro de los IP, es de elección lopinavir/ritonavir, si bien a partir de los 6 años puede utilizarse atazanavir/ritonavir que permite una pauta una vez al día. En pacientes mayores de 12 años podría considerarse una pauta una vez al día con darunavir/ritonavir en dosis de 800mg/100mg, aunque la experiencia aún es escasa.
Niños < 3 años: Aunque la elección de una pauta basada en lopinavir/ritonavir o nevirapina debe ser individualizada, la evidencia actual en estudios aleatorizados realizados en países en vías de desarrollo apoya el uso de lopinavir/ritonavir. Debido a la baja barrera genética de los ITINN, se debe reservar la nevirapina para pacientes en los que se asegure la adherencia.
2.3. Modificación de la terapia antirretroviral.
El fracaso terapéutico, definido como una respuesta virológica, inmunológica o clínica incompleta o sub-óptima, constituye la causa más frecuente de modificación del tratamiento (15).
El objetivo del tratamiento en situación de fracaso sigue siendo la supresión completa de la replicación viral, utilizando la técnica más sensible disponible para determinación de la CV. Se define la supresión virológica como el mantenimiento de la CV por debajo de los límites detectables, habitualmente <50 copias/mL. Cuando el control completo de la replicación del VIH no es posible, el objetivo será conservar o evitar el deterioro de la inmunidad y prevenir la progresión de la enfermedad, salvaguardando futuras opciones terapéuticas.
Para el cambio de tratamiento deberán considerarse la edad, la historia de fármacos recibidos, las posibles toxicidades asociadas, la situación clínica, inmunológica y virológica del paciente, su capacidad para poder cumplir el nuevo régimen, el perfil de resistencias a los regímenes previos y actuales, y las opciones terapéuticas disponibles.
1) El fracaso virológico: es el más precoz, y está definido por la respuesta virológica incompleta o rebrote de la CV persistente o repetido después de haber conseguido una CV indetectable del VIH. Es preciso confirmar el fracaso virológico en una segunda determinación de la CV entre 1 semana y 1 mes después de la primera.
2) El fracaso inmunológico: es la respuesta inmunológica incompleta al tratamiento o el descenso del recuento o porcentaje de linfocitos T-CD4+ durante el mismo (30). Ambas valoraciones se realizarán a partir de los 6 meses de iniciada la TAR. Debe además tenerse en cuenta la disminución fisiológica de los linfocitos T-CD4+ con la edad, y la utilización del porcentaje de linfocitos T-CD4+, frente al número absoluto en niños de edad < 5 años.
3) El fracaso clínico: se define como la progresión de la enfermedad en pacientes que están recibiendo TAR, debido a un nuevo evento relacionado a SIDA. Para evaluar el fracaso clínico es necesario un mínimo de 6 meses de TAR, y correlacionar el mismo con la respuesta inmunológica y virológica que presenta el paciente.
Si tras evidenciar un fracaso terapéutico se decide cambiar el régimen terapéutico se han de considerar siempre las posibilidades existentes y futuras, el cumplimiento por parte del paciente y la posibilidad de desarrollar efectos secundarios. Se ha de intentar sustituir el mayor número de fármacos posible y se aconseja disponer de una prueba de resistencias genotípica para guiar el nuevo régimen (31). Si la causa del fallo radica en una mala adherencia, en ausencia de resistencias demostrables podría prescribirse el mismo régimen siempre y cuando se solventen las causas del mal cumplimiento, pudiendo optar por una pauta de más fácil cumplimento y mejor tolerada (32, 33).
A la hora de diseñar una nueva pauta de AR, debe sustituirse el mayor número de fármacos posible, con la premisa de no dejar nunca un solo fármaco potencialmente activo, ya que esto inducirá el fracaso virológico y favorece la anulación de la actividad del fármaco introducido. La nueva combinación debe incluir siempre que sea posible, un mínimo de 3, fármacos activos, escogidos siguiendo las mismas recomendaciones básicas que para la terapia de inicio. En pacientes con múltiples fracasos el nuevo régimen debe incluir un mínimo de 2 fármacos totalmente activos, para lo cual en ocasiones se ha esperar a que nuevos agentes estén disponibles para su uso en pediatría, siempre y cuando no exista un descenso de la cifra de linfocitos T-CD4+ hasta un nivel de riesgo (34).
Actualmente se dispone de 23 AR para el tratamiento de la infección por el VIH en los adultos, de los cuales 16 tienen indicación pediátrica. En pacientes con múltiples fracasos y con riesgo de progresión a SIDA, puede valorarse la prescripción como uso compasivo de los nuevos AR (35), a pesar de no disponer de información sobre la dosis más adecuada en niños.
2.4. Simplificación de la terapia antiretroviral.
Se entiende por simplificación de TAR el cambio de una terapia con la que se ha conseguido la supresión virológica completa de manera prolongada (habitualmente durante más de 6 meses), por otra que mantenga dicha supresión y que permita reducir la complejidad del régimen, mejorando así el cumplimiento y la calidad de vida del paciente y, en ocasiones, disminuyendo la toxicidad. Se puede simplificar la TAR reduciendo el número de fármacos, el número de comprimidos o el número de tomas, y/o eliminando restricciones alimentarias.
La experiencia en simplificación de TAR en niños es escasa. El paso a una toma única diaria y el uso de coformulaciones de ITIAN son una estrategia de simplificación válida en pediatría, generalmente en el paciente adolescente que recibe dosis plenas de TAR (14).
2.5. Interrupción de la terapia antiretroviral.
La interrupción programada de la TAR se planteó inicialmente en dos contextos distintos: 1) En el paciente en multifracaso, para potenciar una reversión en las mutaciones a la cepa de VIH wild-type y mejorar la respuesta a un nuevo TAR; 2) En el paciente con CV indetectable: a) para estimular la respuesta inmune celular específica al VIH mediante ciclos on-off de TAR (autoinmunización) y; b) para reducir la exposición a TAR, disminuyendo la toxicidad y el gasto sanitario, y mejorando la calidad de vida del paciente (vacaciones terapéuticas). Numerosos estudios en adultos han comunicado fracasos sucesivos en los contextos clínicos planteados (36, 37).
La interrupción no programada del TAR es relativamente frecuente en la práctica clínica en pediatría, y obedece a infecciones agudas, que asocian vómitos y/o diarreas, y que no permiten un buen cumplimiento del tratamiento. En este contexto, la mejor conducta es interrumpir a la vez todos los fármacos, durante las primeras 24-72 horas. En situaciones en qué la interrupción puede planificarse, como en el caso de una cirugía programada, o peticiones familiares por distintas razones que hacen imposible que el paciente tome de forma adecuada la TAR, se debe actuar igual; excepto si el régimen TAR incluye un ITINN ya que tienen una mayor vida media plasmática que el resto de los AR y la interrupción súbita generaría una situación de monoterapia funcional, con el consiguiente riesgo de desarrollo de mutaciones asociadas a resistencia a dichos fármacos. En estos casos, se recomienda interrumpir el ITINN dos-tres semanas antes que el resto de los AR del régimen en el caso de la nevirapina y 4 semanas antes con efavirenz o, si no, sustituir el ITINN por un IP un mes antes de la fecha prevista de interrupción de TAR (14).
3. Toxicidad de la terapia antirretroviral en los niños.
Al igual que en adultos, en los niños se ha descrito toxicidad de los fármacos antirretrovirales a corto y medio plazo con consecuencias futuras preocupantes (38, 39).
Los efectos tóxicos potencialmente graves que requieren diagnóstico y tratamiento precoz son poco frecuentes. La mayoría de estos efectos secundarios no entrañan un riesgo vital, pero producen una importante morbilidad y dificultan el cumplimiento de la medicación.
Debido a que habitualmente los fármacos no se administran solos y que, con frecuencia, un determinado efecto tóxico puede ser producido por más de uno de ellos, a menudo es difícil identificar el agente causal. Por otro lado, existen escasos datos en la literatura de la actitud a seguir de los efectos tóxicos menores ya que cada paciente puede responder de distinta manera.
Las alteraciones metabólicas asociadas a TAR son frecuentes en el niño, especialmente las hiperlipidemias; la hipercolesterolemia aparece en un 38 a 65% de los casos y la hipertrigliceridemia en un 25% de los niños con TAR (40, 41). Se ha de intentar siempre mantener los niveles de lípidos en los rangos normales para la población infantil general mediante medidas higiénicas, sustitución de los antirretrovirales por otros menos hiperlipemiantes e incluso empleando fármacos hipolipemiantes. Los IP han sido la familia más vinculada al aumento de colesterol y triglicéridos, mientras que los ITIAN se han asociado a un incremento aislado del colesterol, aunque con menor intensidad (42, 43). No todos los agentes de estas familias se han asociado a un incremento del riesgo, por ejemplo atazanavir parece ser el único IP con escaso efecto sobre los lípidos y entre los ITIAN la estavudina (d4T) se ha asociado con un mayor riesgo que el TDF o ABC (44-46).
Así mismo, aunque la diabetes es excepcional, no es infrecuente la hiperinsulinemia y la resistencia periférica a la insulina, y como en adultos, es más frecuente en pacientes con dislipemia y lipohipertrofia. Aunque al comienzo se asoció con regímenes que incluían un IP, se ha descrito también en pautas sin éstos y aunque se supone que la sustitución del IP podría ser útil no existe hoy en día, evidencia científica para esta recomendación (47).
Aunque en niños existe menor información respecto a la incidencia y gravedad de los síndromes de redistribución grasa, se ha descrito en un 20-30% de los niños con la TAR (48). Puede predominar 1) lipoatrofia, relacionada con toxicidad mitocondrial originada por algunos ITIAN, fundamentalmente; d4T, zidovudina (ZDV) y ddI; ó 2) lipohipertrofia, con acumulo de la grasa intraabdominal y dorsocervical, relacionada con la administración crónica de IP, especialmente de indinavir, ritonavir y lopinavir (49).
La hiperlactatemia leve asintomática es muy frecuente (17-32%) en niños tratados crónicamente con ITIAN. No obstante, la acidosis láctica es un cuadro extremadamente grave, que aunque muy infrecuente (0,1-0,5%) tiene una tasa de mortalidad en torno al 50%. El d4T y ddI han mostrado una mayor asociación con este cuadro. Otras manifestaciones de la toxicidad mitocondrial como el daño hepático, la pancreatitis o la neuropatía también se han descrito con el empleo de ITIAN. Otro defecto asociado a el TAR es la alteración de la mineralización ósea que podría estar más en relación con la lipodistrofia y la dislipemia que con el propio tratamiento (50).
Las complicaciones metabólicas comprometen los beneficios obtenidos por la terapia y teniendo en cuanta las consecuencias negativas que tiene a corto, medio y largo plazo es preciso emplear fármacos con la menor toxicidad o emplear pautas de simplificación para intentar evitarla (34).
4. Resistencias a la terapia antirretroviral.
A pesar de disponer de un amplio abanico de fármacos antirretrovirales, en un número importante de pacientes se constata una disminución paulatina en la capacidad de neutralización del VIH a consecuencia del desarrollo de resistencias (51). Éstas constituyen una de las principales causas del fracaso terapéutico, limitando las opciones futuras y complicando significativamente el manejo de los pacientes (52). Además, se ha demostrado que las cepas del VIH resistentes pueden transmitirse de una persona a otra. Alrededor de un 10% de las personas con infección reciente en EE.UU. y Europa presentan al menos una mutación de resistencia primaria (53-55). La probabilidad de aparición de mutantes virales resistentes se basa en cuatro grandes factores; 1) la variabilidad genética del VIH gracias a la alta frecuencia de mutaciones y a los fenómenos de recombinación, 2) la gran capacidad de replicación viral con una producción diaria de 109-10 viriones al día, 3) la capacidad intrínseca de mutación de la diana viral, y 4) la presión farmacológica selectiva (56).
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