La terapia antirretroviral en la infección pediátrica por VIH-1

Publicado en 2006: Resino S, Resino R, Bellón JM, Micheloud D, Gurbindo MD, de José MI, Ramos JT, Martín Fontelos P, Ciria L, and Muñoz-Fernández MA. Clinical outcomes improve with the highly active antiretroviral therapy in vertically HIV-1 infected children. Clin Infect Dis 2006; 45: 243-252 (A; FI =6.18).

1. POBLACIÓN Y DISEÑO DEL ESTUDIO

Se realizó un estudio retrospectivo de una cohorte de 427 niños infectados verticalmente por el VIH-1 que fueron reclutados desde el 29 de Enero de 1980 ( el primer nacimiento de un niño infectado verticalmente por el VIH-1 en Madrid) a 2003 en 5 Hospitales de Referencia de la Comunidad de Madrid: 117 en el Hospital General Universitario “Gregorio Marañón”, 110 en el Hospital Universitario “12 de Octubre”, 106 en el Hospital Universitario “La Paz”, 67 en el Hospital Universitario “Carlos III”, 27 en el Hospital Universitario “Niño Jesús”. Los cuidados de los niños fueron similares en todos los hospitales incluidos en el estudio.

En España existe un solo registro de casos de SIDA pero no de casos infectados por el VIH. En el territorio nacional se diagnosticaron un total de 909 niños con SIDA hasta 07/03/2004, y 231 de los 909 niños (»25%) eran parte de la cohorte. Por este motivo, se supone que los niños incluidos en está cohorte representan el 25% de los niños infectados por el VIH en España.

Inicialmente, se determinó anticuerpos anti- VIH en todos los niños nacidos de madres seropositivas en cada visita. La confirmación de la infección por el VIH se determinó por el seguimiento en la historia clínica. En el momento que fue posible la determinación de PCR-DNA y el cultivo viral, todos los niños fueron diagnosticados en base a resultados positivos con estos procedimientos [1]. La clasificación clínica y de SIDA se basó en las guías de el CDC [2]. Los eventos de SIDA que ocurrieron antes de 1994, fueron recategorizados. La clasificación clínica de niños en estadío A o B con recuentos de linfocitos T CD4⁺ <200 cel/?L quienes tenían más de 13 años no fueron recategorizados como SIDA por el recuento de linfocitos T [3]. Los datos de muerte y hospitalización, fueron obtenidos de las historias clínicas de los centros participantes [4].

Los niños fueron monitorizados cada 3 meses con entrevistas repetidas, exámenes clínicos [4] y la obtención de muestras de sangre seriadas para la obtención del porcentaje de linfocitos T CD4⁺, de linfocitos T CD8⁺ y carga viral (CV), según las pautas establecidas para el seguimiento de los niños [4, 5]. La clasificación clínica estuvo basada en la clasificación de 1994 del CDC así como los tratamientos antirretrovirales que se realizaron de acuerdo con las guías internacionales [2, 4]. El estudio fue dirigido de acuerdo a la declaración de Helsinki y aprobado por el Comité de Ética para la manipulación clínica de todos los Hospitales involucrados. En todos los casos, hubo consentimiento informado de los padres o representantes legales para la realización del estudio.

No existía un criterio uniforme de tratamiento antirretroviral y profilaxis para Pneumocystis jirovecci. Por este motivo cada pediatra administró el esquema de tratamiento antirretroviral y realizó cambios de drogas según su interpretación de las guías internacionales (CDC) [4, 6-8] y las guías europea [7, 9]. Los pediatras no tenían acceso a la determinación de resistencia del VIH en todos los períodos de estudio, para tomar decisiones en relación al tratamiento. La adherencia a la TARGA fue determinada por cada pediatra por la determinación de la toma de drogas en cada entrevista a los padres o tutores.

2. TIPO DE TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN LOS NIÑOS INFECTADOS POR EL VIH-1 SEGÚN AÑOS DE CALENDARIO.

El seguimiento de los niños infectados por el VIH-1, se realizó desde el año 1980 sin embargo en el eje X (abscisas) de la Figura 1 se representan los años de seguimiento desde 1987 porque en los años anteriores no existía ningún niño con tratamiento antirretroviral. Fue a partir del año 1988 cuando se empezó el tratamiento con monoterapia (NRTI) y tan sólo el 10% de los niños fueron tratados. En años sucesivos aumentó el número de niños tratados hasta llegar al 35% en el año 1993. A partir de este año se incluyó la terapia combinada (con dos NRTI) y en este año se trataron aproximadamente el 1% de los niños infectados por el VIH-1, incrementándose progresivamente hasta el año 1997 el número de niños tratados con dos NRTI (?30%). Fue en el año 1995 cuando comenzaron los primeros tratamientos con la TARGA (1% de los niños VIH-1) y posteriormente fue aumentando en años sucesivos hasta el año 2003 (81%) (Figura 1).

Figura 1. Evolución de los distintos tratamientos antirretrovirales aplicados en niños infectados por el VIH-1 desde el comienzo de la epidemia en la Comunidad de Madrid.

3. CARACTERÍSTICAS DE LOS NIÑOS INFECTADOS POR EL VIH-1 SEGÚN PERÍODOS DE CALENDARIO.

Los niños se dividieron en 5 grupos, que se denominaron como períodos de calendario (PC), en función de los protocolos antirretrovirales utilizados durante el período de seguimiento. Los PC están definidos de la siguiente manera:

1. PC1 (80-89) (desde el 29 de enero de 1980 hasta el 31 de diciembre de 1989): niños infectados por el VIH-1 no tratados con antirretrovirales.
2. PC2 (90-93) (desde el 1 de enero de 1990 hasta el 31 de diciembre de 1993): niños con monoterapia con un NRTI. Más del 60% de los niños no tuvieron tratamiento antirretroviral y hasta el 25% tuvieron monoterapia.
3. PC3 (94-96) (desde el 1 de enero de 1994 hasta el 31 de diciembre de 1996): niños en terapia combinada (TC) con dos NRTI. Más del 40% de los niños no recibieron con terapia antirretroviral y más del 35% estuvieron en monoterapia.
4. PC4 (97-98) (desde el 1 de enero de 1997 hasta el 31 de diciembre de 1998): 153 niños con TARGA con al menos tres fármacos: NRTIs, y/o IP, y/o NNRTI. Más del 50% de los niños recibieron TARGA.
5. PC5 (99-03) (desde el 1 de enero de 1999 hasta el 31 de diciembre de 2003): 205 niños en TARGA con un amplio uso de nelfinavir y efavirenz. Más del 60% de los niños recibieron la TARGA y al menos el 10% no recibieron tratamiento.

Las características demográficas, clínicas, inmunológicas y virológicas de los niños infectados por el VIH-1, para cada período de calendario, se muestran definidas en la Tabla 1. La edad media de los niños fue aumentando conforme se suceden los distintos períodos de calendario, de tal forma que a la entrada en el PC5 (99-03) la edad media de los niños infectados por el VIH-1 fue de 7,7 años. Además, el número de niños nuevos infectados verticalmente por el VIH-1 disminuyó a partir del año 1996 debido a la eficacia de los nuevos tratamientos aplicados tanto a las madres antes del parto como a las madres y a los niños durante el parto. El 50% de los niños infectados por el VIH-1 a la entrada en el PC5 (99-03) estaban en categoría clínica C o SIDA. Este porcentaje fue el más elevado de todos los períodos de calendario estudiados, debido a que la mortalidad disminuyó y el número de niños en categoría C o SIDA se acumulan período tras período (Tabla 1).

En cuanto al marcador inmunológico de seguimiento de la enfermedad más importante (linfocitos T CD4⁺), se observó que a partir de la incorporación de la TARGA, y más exactamente en el PC 5 (99-03), los linfocitos T CD4⁺ superaron el 25% (superaron el nivel de inmunodeficiencia según la CDC). Además, se observó que el sistema inmunológico de los niños infectados por el VIH-1 mejoraba considerablemente porque se reducía la cantidad de virus circulante (Tabla 1).

Tabla 1. Parámetros demográficos, clínicos, inmunológicos y virológicos de los niños infectados por el VIH-1, a la entrada en cada período de calendario. Las características del período de calendario 1 (80-89) no están incluidas.

	PC2 (90-93)	PC3 (94-96)	PC4 (97-98)	PC5 (99-03)
Nº de niños VIH-1 b	284	316	277	281
Edad (años) a	3,6±0,6	4,6±0,6	6,1±0,6	7,7±0,6
Incorporados b
Nacidos antes 1990	151	121	92	87
Nacidos entre 1990-1993	133	115	92	90
Nacidos entre 1994-1996	–	80	69	64
Nacidos entre 1997-1998	–	–	24	22
Nacidos entre 1999-2003	–	–	–	18
Categoría (CDC) b
A	39%	34%	31%	32%
B	22%	29%	20%	18%
C	39%	37%	49%	50%
Caract. Inmunológicas
% T CD4+ a	22,8±1,7	19,5±1,1	24,2±1,2	28,2±1,0
% T CD8+ a	42,5±2,5	41,3±1,5	42,8±1,3	39,8±1,1
Caract. Virológicas
Log10 CV (copias/ml) a	–	4,58±0,11	4,26±0,06	3,75±0,07

Los valores están expresados:a) media ± error estándar de la media, b) valor absoluto, c) porcentaje. CV=Carga Viral; CDC= Centro para el Control de Enfermedades; PC=Períodos de Calendario.

4. DESCRIPCIÓN DEL ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se calculó la media de linfocitos T CD4⁺ y el log₁₀ de la CV, y el número total de niños con linfocitos T CD4⁺ >25% y CV <400 por año de calendario siempre que hubiera más de 6 niños por grupo. Estos datos se representaron gráficamente dividiendo a los niños infectados por el VIH-1 por períodos de calendario. Estos valores de linfocitos T CD4⁺ y de CV se utilizaron como marcadores evolutivos del sistema inmunológico según se utilizaron las diferentes terapias antirretrovirales en cada PC, elaborando las gráficas correspondientes.

Para el propósito de este estudio se asumió que la fecha de nacimiento fue el momento de la infección por el VIH-1 [10]. Los niños se incluyeron en el estudio por: 1) fecha de nacimiento, 2) fecha a la que entraban en la cohorte, 3) fecha del Periodo de Calendario (PC) [10]. El tiempo total de seguimiento se dividió en 5 PC y el tratamiento específico de cada niño no se consideró, pero si el hecho de vivir en un PC en el cual el niño tuvo la posibilidad de recibir el tratamiento antirretroviral más novedoso y eficaz. De esta forma, para cada PC, el tiempo comprendido entre el nacimiento y el ingreso hospitalario, estadío de SIDA o muerte se subdividió en varios PC. Por ejemplo, en el PC5 (99-03), para un determinado niño, si éste era incluido en el período de estudio a la edad de 1 año, se le evaluaba a la edad de 1, 2, 3, 4, ó 5 años correspondientes a cada año del período de estudio. Los pacientes salieron del estudio al cumplir 18 años del inicio del PC.

Se determinó la evolución de los ingresos hospitalarios, SIDA, o muerte por el método Greenwood, utilizando curvas de Kaplan-Meier con SPSS 11.5. Los grupos por PC se compararon con el test de Mantel-Haenzel. Se estimó la proporción relativa (PR) de la ausencia de ingresos hospitalarios, SIDA y muerte por regresión de Cox, de acuerdo con el efecto de PC. Además, se calcularon varias tasas de los ingresos hospitalarios en cada PC. Se contabilizaron todos los ingresos durante cada PC, de tal manera que un niño pudiera tener más de un ingreso por PC. Para evaluar el estado físico de los niños en cada ingreso hospitalario, se utilizó la Escala de Clasificación de The American Society of Anesthesiologist (ASA) Physical Status (PS) [11, 12]. Se dividió a los niños según el PS en 2 grupos de acuerdo a la severidad clínica (HA <4 (ingreso no grave) y HA ³4 (ingreso grave)).

El modelo de Poisson fue utilizado para calcular la tasa de eventos (TE) en cada PC:

%TE = No. Eventos/ (100 x persona-tiempo a riesgo).

También se calcularon las diferencias entre PC por medio de una regresión de Poisson debido a que las hospitalizaciones son poco frecuentes o se presentan de manera sesgada en un porcentaje de la población. Además, se calcularon los tiempos de estancias hospitalaria (TEH) en cada período como

TEH = días de hospitalización/número de ingresos hospitalarios en cada niño.

5. EVOLUCIÓN DE LAS LINFOCITOS T CD4⁺ Y CARGA VIRAL EN LOS NIÑOS INFECTADOS VERTICALMENTE EN LA COMUNIDAD AUTÓNOMA DE MADRID.

La introducción de la TARGA ha mejorado la evolución de los niños infectados por el VIH-1, y por ende de los marcadores inmunológicos y virológicos utilizados habitualmente en el seguimiento (linfocitos T CD4⁺ y CV). En la Figura 2A se observa la variación del porcentaje de linfocitos T CD4⁺ desde el año 1989 hasta el año 2003. Durante los primeros años de la infección por el VIH-1 la mayoría de los niños tuvieron valores de linfocitos T CD4⁺ por debajo del 25% (inmunodeficiencia), y a partir del inicio de la TARGA fue cuando el sistema inmunológico de los niños infectados por el VIH-1 se recuperó hasta conseguir valores de linfocitos T CD4⁺ mayores del 25% (no inmunodeficiencia).

Como se puede observar en la Figura 2B, más del 50% de los niños infectados por el VIH-1 no tuvieron inmunodeficiencia, lo que se relaciona con la ausencia de infecciones oportunistas evitándose la progresión a SIDA y muerte. El marcador virológico CV plasmática es un indicador de la replicación del virus en el organismo. Como se observa en ambas figuras, con la incorporación de los tratamientos antirretrovirales, los niños infectados por el VIH-1 experimentaron una disminución de la CV. Además, al introducir la TARGA se produjo una caída drástica de la CV, por tanto, aumentó el porcentaje de niños infectados por el VIH-1 con CV indetectable, porque se controló la replicación del virus.

Figura 2. Evolución de los linfocitos T CD4⁺ y la Carga Viral (CV; copias/ml) en los niños infectados verticalmente por el VIH-1. (A) Valores de la media del porcentaje de linfocitosT CD4⁺ y del Log10 CV (copias/ml). (B) porcentaje de niños sin inmunodeficiencia (linfocitos T CD4⁺ >25%) y con control de la replicación viral (CV <400 copias/ml).

A
B

6. PROGRESIÓN A SIDA Y SUPERVIVENCIA DE LOS NIÑOS INFECTADOS POR EL VIH-1 SEGÚN PERÍODOS DE CALENDARIO.

Los niños infectados por el VIH-1 en el PC5 (99-03) presentaron un menor número de casos de SIDA que los niños en otros PC (p<0,01) y el RR de no evolucionar a SIDA fue mayor de 20 en PC5 (99-03) (Figura 3A, C). Además, los niños en el PC5 un presentaron menor número de muertes y el RR de supervivencia fue mayor de 30 (Figura 3C). La tasa de SIDA fue mayor del 50% en el PC1 (80-89) pero esta presentó un leve descenso en PC2 (90-93) y PC3 (94-96). Posteriormente, se observa un fuerte descenso hasta un 7% en el PC4 (97-98) y 2% en el PC5 (99-03). (Figura 3D). La tasa de muerte en PC1 (80-89) fue más baja que en PC3 (94-96), y finalmente una disminución hasta 0,5% en PC5 (99-03).

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de niños infectados verticalmente con el VIH-1 sin SIDA (A) y la supervivencia (B) de acuerdo al período calendario. También ha sido evaluado el riesgo relativo (RR) de supervivencia y tiempo libre de SIDA (C), y la tasa de SIDA y muerte en cada período. (D). La diferencia estadística significativa (*; p <0,05) fue calculada en relación a PC1 (80/89).

	C
	D

7. INCIDENCIA ACUMULADA DE SIDA, ENCEFALOPATÍA Y MUERTE EN NIÑOS INFECTADOS POR ELVIH-1.

Clasificamos a los niños también según el período de nacimiento (PN), englobando intervalos de tiempo similares a los PC. En la Figura 4 se observa que la incidencia acumulada de SIDA, encefalopatía y muerte por cada PN fue disminuyendo con el seguimiento. En el período de TARGA (PC4) la incidencia acumulada para SIDA fue muy baja y se observa un leve incremento en PC5. Figura 4A

Figura 4. Incidencia acumulativa de nuevos casos de SIDA (A), encefalopatía (B), y muerte (C) de los niños infectados por el VIH-1 según el período de nacimiento (PN) y el período de calendario (PC).

A

B

C

La Figura 4B no incluye la incidencia acumulada durante PC1 porque no existían datos. Es posible que la incidencia acumulada de encefalopatía hubiera sido alta y los niños hubieran muerto antes de diagnosticar la encefalopatía. La incidencia es muy baja en CP4-CP5. Los datos se correlacionan con el mejor control de la replicación viral y reconstitución inmune, que presentan los pacientes sometidos a tratamiento con la TARGA. La incidencia acumulada de muerte se incrementa desde PC1 a PC3 y luego presenta un importante descenso que se mantiene durante PC4 y PC5 Figura 4C. Estos datos son congruentes con la mejor evolución de los pacientes tratados con la TARGA y la menor frecuencia de enfermedades oportunistas.

8. EVOLUCIÓN DE LAS ADMISIONES HOSPITALARIAS EN NIÑOS INFECTADOS VERTICALMENTE POR EL VIH-1.

A pesar de la introducción de la TAR en PC2 (90-93), no se observa una disminución en las admisiones hospitalarias. Sin embargo, PC3 (94-96) presentó una significativa diferencias con PCs previos (Figura 5A). Desde 1997 en adelante, el número de niños sin admisiones hospitalarias fue mayor y no se encontró diferencias entre el PC4 y PC5. El RR de no tener admisiones hospitalarias en el PC4 (97-98) y en el PC5 (99-03) fue mayor de 3,5 (Figura 5C). El total de la tasa de admisiones hospitalarias en PC1 (80-89), PC2 (90-93) y PC3 (94-96) fueron mayores del 30%; posteriormente se observa una disminución en el PC4 (97-98) y PC5 (99-03) (Figura 5D).

Se analizó también las admisiones hospitalarias graves (nivel 4 o 5 de PS). En este análisis, el impacto de la TAR aparece tardíamente. Solo en el PC4 (97-98) y PC5 (99-03) se observan diferencias significativas con los PCs previos (Figura 5B). El RR de no tener ingresos graves en PC4 (97-98) y PC5 (99-03) fue mayor a 3 (Figura 5C). También, la tasa de admisiones hospitalarias graves en PC1 (80-89), PC2 (90-93), PC3 (94-96), y PC4 (97-98) (mayores del 7%) fueron mayores que en PC5 (99-03) (menores del 4%) (Figura 5D).

Figura 5. Curva de Kaplan-Meier de niños infectados verticalmente por el VIH-1 sin admisiones hospitalarias(A) y sin admisiones hospitalarias graves (nivel 4-5) (B) de acuerdo a los períodos calendario. Además, se calculó el riesgo relativo (RR) de admisiones hospitalarias totales (AH) y AH graves según la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) (C). Se determinó la tasa de hospitalizaciones en cada PC (D). Las diferencias estadísticamente significativa (*; p <0,05) fueron calculadas tomando como referencia el PC1 (80/89).

	C
	D

9. TIEMPO DE HOSPITALIZACIONES PARA NIÑOS INFECTADOS VERTICALMENTE POR EL VIH-1.

El tiempo de hospitalización de los niños fue mayor en el PC1 (80-89) (?30 días) comparados a otros PCs; encontrando posteriormente una disminución durante el seguimiento (Figura 6A). Además, la Figura 6B presenta la extensión de estancia hospitalaria en los diferentes PCs. Nuevamente, a pesar del tratamiento antirretroviral en PC2 (90-93) y en PC3 (94-96) no se evidencia beneficio en relación a las admisiones hospitalarias. Desde 1997 en adelante, el número de admisiones hospitalarias con estancias prolongadas fueron menos frecuentes pero no se observan diferencias significativas entre PC4 (97-98) y PC5 (99-03).

Figura 6. Admisiones hospitalarias en niños infectados por el VIH-1 en relación al período calendar (A) Media del tiempo de hospitalización. (B) Porcentaje de niños infectados por el VIH-1 con admisiones hospitalarias de <7, 7 a 15, 16 a 30, y >30 días.

A

B

10. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Estudios previos han descrito la eficacia de la TARGA en relación a la disminución del número de casos de SIDA y la mortalidad en niños infectados por el VIH-1 [10, 13-15]. Sin embargo los períodos de seguimiento de estos estudios no son extensos y esto no permite evaluar eficacia a largo plazo de una forma global. En este estudio se dividió el período del seguimiento (1997-2003) en 2 períodos en relación al porcentaje de niños que recibieron la TARGA a diferencia de estudios previos [14, 16]: PC4 (1997-1998) CP5 (1999-2003). Durante los primeros años de tratamiento antirretroviral hubo importantes limitaciones debido a que existían pocos medicamentos aprobados para el uso pediátrico así como formulaciones farmacéuticas que dificultaban la administración, ocasionando una baja tasa de adherencia. La introducción de nuevos fármacos de la familia de los IP después de 1999 [17, 18], extendió la administración de la TARGA a un gran número de niños infectados por el VIH-1 [14].

Como se ha descrito previamente [19, 20], los protocolos de monoterapia presentaron cierto beneficios en pacientes sintomáticos. Pero el beneficio de la monoterapia es transitorio y desaparece con el tiempo como el resultado del desarrollo de la resistencia antirretroviral.

La introducción de la terapia combinada fue más efectiva que la monoterapia [21]. Así, se observa que la terapia combinada durante PC3 (1994-1996) fue más efectiva que la monoterapia durante el PC2 (1990-1993), disminuyendo los ingresos hospitalarios, la progresión a SIDA y muerte. Desde 1997 se observa una importante reducción de la tasa de admisiones hospitalarias, SIDA, encefalopatía y muerte. Este hecho sugiere una estrecha relación entre la TARGA y la evolución clínica, y puede explicar el incremento de la tasa de supervivencia que se observa en la cohorte de niños infectados por el VIH.

En este estudio se observa un alto porcentaje de niños que logran valores de CV por debajo de los límites de detección (<400 copias/ mL) y porcentajes de linfocitos T CD4⁺ mayores del 25% durante la TARGA en el período de PC4 y PC5. Estos datos coinciden con datos previos que asocian la TARGA a una baja incidencia de SIDA y muerte [10, 14, 22]. Los resultados asocian la TARGA a una reducción de la carga viral y elevación del número de linfocitos T CD4⁺. Este control de la infección por el VIH-1 y subsiguiente elevación de los recuentos y funcionalidad de linfocitos T CD4⁺ por encima del umbral crítico [23], condiciona una disminución del número de infecciones oportunistas [24].

Por otra parte, a partir de 1997 se observa una importante reducción en las admisiones hospitalarias [25, 26]. La tasa de admisiones durante PC4 (cuando menos del 50 % de los niños recibían la TARGA) no fue diferente en forma significativa con PC5 (período en el cual la TARGA fue generalmente utilizada). Esto podría deberse a que los primeros niños que recibieron la TARGA se encontraban en una etapa avanzada de la enfermedad, con una inmunodeficiencia severa. A pesar de que la tasa de admisión hospitalaria se redujo a valores cercanos al 0% durante los períodos de la TARGA, es preciso el seguimiento ambulatorio estrecho de los pacientes debido a las complicaciones ocasionadas por la TAR [27], como cambios en la distribución de grasa corporal, mayor tasa de trastornos en el metabolismo lipídico y resistencia a la insulina [28].

Por otra parte, existe también una disminución del tiempo de estancia hospitalaria en los períodos de calendario en los que se utiliza la TARGA. La duración del período de hospitalización disminuye desde el PC2 (90-93) y es más marcado en PC4 (97-98) después de la introducción de la TARGA. La reducción en PC2 (90-93) y PC3 (94-96) podría estar relacionada con las siguientes situaciones: a) el uso de monoterapia o terapia combinada; b) al diagnóstico temprano de la infección por el VIH-1; c) mejor manejo de enfermedades oportunistas; d) menor grado de inmunodeficiencia en el niño infectado por el VIH-1; e) cuidados durante el embarazo y parto; f) mayor comprensión de la fisiopatología de la infección por el VIH-1. Este estudio es uno de los primeros que ha informado de una disminución de la tasa de hospitalización, así como del tiempo de hospitalización además de la reducción de la mortalidad y progresión a SIDA en niños infectados por VIH-1 [13, 29].

En este estudio también se observa un incremento de la tasa de hospitalización, SIDA y muerte en PC3 (94-96). Esto puede deberse al efecto de la edad en la era Pre-TARGA. Los niños que nacieron antes de 1994 tuvieron mayor riesgo de desarrollar SIDA debido a la dificultad para acceder a un tratamiento antirretroviral eficaz. Además, estos niños fueron de edad mas avanzada cuando recibieron la TAR y tuvieron una escasa respuesta al tratamiento antirretroviral e incompleta reconstitución inmune debido a un severo deterioro del sistema inmunológico. También en PC3 (94-96) hubo un importante número de niños con SIDA y alto riesgo de mortalidad. Así, cuando se analiza la evolución clínica en relación a los períodos de nacimiento y períodos de calendario se detecta una alta incidencia acumulada de SIDA y muerte, en los niños nacidos antes de 1989 y muy baja incidencia en niños nacidos después de 1997. Además, el diagnóstico de la infección por el VIH-1 en niños mayores de 5 años fue menos frecuente durante PC4 y PC5, y por tanto estos niños tuvieron menor riesgo de desarrollar SIDA o morir.

El inicio temprano de la TARGA o el retraso en el inicio de la TARGA es otro punto importante de debate. En otro apartado de la tesis se observa que comenzar la TARGA después de presentar el paciente un estado de inmunosupresión severa es perjudicial para la reconstitución de linfocitos T CD4⁺ a largo plazo [30]. Además, la edad de los niños al comenzar la TARGA en los PC2 (90-93) y PC3 (94-96) fue mayor que durante PC4 (97-98) y PC5 (99-03) (datos no mostrados). También se encontró que las tasas de SIDA y muerte fueron más bajas en pacientes nacidos en los períodos con TARGA. Así, la administración temprana de TARGA mejora el pronóstico en los niños infectados por el VIH-1 [31].

Durante el período de la TARGA (1997-2003) se presentaron pocos casos de SIDA y consecuentemente escasos fallecimientos. Como se presupone, los niños del PC5 (99-03) tienen una edad media mayor que los niños en otros PCs. La directa relación entre supervivencia y edad en niños puede resultar de una selección natural que ocurre durante el seguimiento. El estudio se comenzó en 1980, cuando la terapia antirretroviral no estaba disponible. Posteriormente la monoterapia y la terapia combinada fueron introducidas pero el alto porcentaje de niños en estos períodos que se encontraba en fase avanzada de la enfermedad por el VIH-1 determinó que muchos de ellos murieran antes de 1997. Además la tasa de transmisión vertical entre 1980 -1997 se mantuvo elevada [32, 33]. Algunos de estos niños murieron durante sus primeros años de vida, contribuyendo a la disminución de la supervivencia. Algunos de los niños que han sobrevivido a los primeros años la infección VIH-1 tuvieron una larga supervivencia [34, 35]. Después de los primeros años, los niños se adaptaron mejor a la infección por el VIH-1, con una mayor supervivencia y fue aumentado el número de niños que recibían la TARGA. Esto determinó una mayor edad media y mayor tasa de supervivencia del PC5 (99-03).

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, la pérdida de información sobre el tratamiento antirretroviral de forma individual y la falta de datos precisos sobre la adherencia. Esto puede tener un efecto negativo sobre la interpretación de los resultados. Sin embargo los datos presentados en este estudio resultan de la práctica clínica habitual. Segundo, la administración de profilaxis para P jirovecci o Micobacterium avium intracelulare, puede tener un sustancial impacto en el pronóstico y en el análisis de los distintos PCs. Esto puede llevar a infravalorar la tasa de ingresos hospitalarios, SIDA, muerte en niños con bajos niveles de linfocitos T CD4⁺ en los primeros PCs. Tercero, el potencial impacto de la ausencia de seguimiento desde el nacimiento de un porcentaje de niños. Sin embargo, esto es frecuente en los estudios retrospectivos ya que los niños infectados por el VIH-1 tuvieron un diagnóstico tardío en los primeros PCs e incluso podían tener eventos de SIDA antes del diagnóstico de la infección por el VIH-1. Es posible que la admisión hospitalaria, la tasa de SIDA y muerte fuera subestimada en los primeros PCs. Cuarto, en los primeros PCs pueden estar representados de forma mayoritaria los niños de corta edad con alto riesgo de progresión de la enfermedad por el VIH-1 y en los PCs más tardíos estarían constituidos principalmente por niños con larga supervivencia. Finalmente la prevención perinatal y el tratamiento materno mejora drásticamente en los diferentes períodos y tiene un impacto importante en la supervivencia de los niños infectados por el VIH-1.

REFERENCIAS

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