Estudios Epidemiológicos III: Casos y Controles

Introducción

Los estudios de casos y controles son junto con los estudios de cohortes, uno de los diseños epidemiológicos usados con mayor frecuencia. En este tipo de estudios se forman dos grupos a partir de la presencia de la enfermedad (casos) o ausencia de la misma (controles). Posteriormente para cada grupo se estudia la exposición en el pasado de un posible factor de riesgo comparándose ambas prevalencias. El objetivo es valorar si los individuos enfermos presentan una prevalencia significativamente mayor en la exposición del factor de riesgo respecto a las individuos sanos. Por sus características son estudios observacionales y analíticos. Observacionales porque no podemos controlar el factor de riesgo o exposición y analíticos porque tratamos de determinar una posible asociación causal entre un factor de riesgo y una enfermedad o evento (Figura 1).

Figura 1. Esquema de un estudio de casos y controles.

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Características de los estudios de casos y controles

Este tipo de estudios puede diseñarse tanto de forma prospectiva como retrospectiva al igual que sucedía con los estudios de cohortes. Mientras que en los estudios de cohorte los sujetos son seleccionados y clasificados en función de su exposición, en los estudios de casos y controles, los son por la presencia o ausencia de la enfermedad. Será prospectivo si al iniciar el estudio vamos incorporando pacientes de forma secuencial al grupo de los “casos” a partir de la aparición nuevos casos de la enfermedad (eventos) de una población de estudio. A estos nuevos casos se les denomina “casos incidentes”. Los controles pueden recogerse de forma simultánea o bien seleccionarse al azar dentro de la misma población de entre aquellos individuos que no han desarrollado la enfermedad. El estudio será retrospectivo si al iniciarlo incorporamos pacientes que ya presentan la enfermedad, denominándose los casos como “casos prevalentes”.

Siempre que sea posible se cogerán casos incidentes para evitar el sesgo de supervivencia o falacia de Neyman, ya que los casos prevalentes pueden ser un subconjunto no representativo de pacientes que tienen la enfermedad en su forma menos grave, impidiendo de este modo recoger información sobre la exposición de los ya fallecidos con la enfermedad más avanzada o grave.

Es imprescindible utilizar definiciones y criterios diagnósticos muy claros y sin ambigüedades de lo que vamos a considerar como casos. Todos los individuos portadores de la enfermedad deben tener la misma probabilidad de ser incluidos en el estudio como casos, siendo lo ideal seleccionar todos los casos de una población determinada. Si esto no fuese posible, la selección de casos debe ser una muestra representativa de la historia natural de la enfermedad. Por otro lado, el grupo control debe provenir de la misma población de donde vienen los casos y debe representar la prevalencia media de la exposición al factor de riesgo en población sana. Un error frecuente es recoger controles de poblaciones diferentes o especialmente “sanas” que fuesen de características muy distintas de los casos.

Es muy importante que tanto los casos como los controles sean seleccionados independientemente de su exposición al factor de riesgo. Si hipotéticamente uno de los individuos sanos presentara la enfermedad, este debe tener las mismas probabilidades de ser incluido en el grupo de los casos que el resto. El grupo control debe ser similar al grupo de los casos en las variables que pudieran ser de confusión, es decir variables que se asocian simultáneamente con la exposición y el desarrollo del evento. Si esto no sucediese, un análisis multivariante (como la regresión logística) podría subsanar esta circunstancia, ya que podría medir el riesgo de la exposición ajustando su efecto por las variables confusoras.

Se pueden seleccionar más de un control por cada caso para aumentar la potencia estadística del estudio, aunque no compensa hacerlo en una proporción superior de 3 o 4 controles por caso, ya que el incremento en la potencia del estudio es bajo.

A diferencia de los estudios de cohorte en los que comparamos dos o más grupos de exposición y estimamos el riesgo de tener la enfermedad, en los estudios de casos y controles se parte de la enfermedad y se investiga su exposición. Es decir, mientras que los estudios de cohorte investigamos desde la causa al efecto, en los estudios de casos y controles partimos del efecto en busca de una posible causa. Por esta razón, este tipo de estudios es particularmente sensible a sesgos y errores en su interpretación ya que la relación causa y efecto puede no ser la correcta.

No es fácil obtener información sobre el grado de exposición al factor de riesgo en los individuos que conforman los casos y los controles, obteniéndose la misma a partir de registros, historias clínicas, entrevistas personales, etc. Tanto en un grupo como en otro, debemos utilizar los mismos métodos en la recogida de la información para no introducir sesgos. Un ejemplo de error sería indagar de forma más exhaustiva el grado de exposición de los casos al suponer una presunta relación causal entre la enfermedad y el factor de riesgo estudiado, ya que de este modo sobreestimaríamos la exposición en los casos. Como hemos visto, una de sus principales limitaciones, es que se parte del efecto en busca de una posible causa (su exposición a un factor de riesgo), justo al contrario de lo que sucedía en los estudios de cohortes, pudiendo invalidar la relación causa efecto que pretendemos estudiar.

Entre las ventajas y limitaciones de los estudios de casos y controles podemos mencionar las siguientes:

 

Ventajas

· Útiles en enfermedades raras o con periodos de latencia largos.

· Suelen ser mas sencillos y menos costosos que los estudios de cohortes prospectivo.

· Se pueden estudiar simultáneamente diferentes factores etiológicos.

· Suelen tener menos errores en la clasificación de la enfermedad.

· En algunas circunstancias, pueden servir como estimadores del Riesgo Relativo.

Limitaciones

· Muchas veces no existe una secuencia temporal clara entre la exposición del factor de riesgo y la enfermedad.

· No sirve para valorar exposiciones raras o poco frecuentes.

· No se puede calcular directamente la incidencia de la enfermedad entre expuestos y no expuestos.

· La calidad de la información recogida sobre la exposición del factor de riesgo puede ser distinta en los pacientes enfermos que en los sanos.

Análisis de resultados

Los resultados de un estudio de casos y controles se ordenan en una tabla de doble entrada (Tabla I) en función de su exposición y la enfermedad. Normalmente en las filas se coloca el factor de riesgo o exposición. En su análisis más sencillo se compararían las frecuencias de exposición entre casos y controles. La prueba ji2 nos podría mostrar si existe asociación entre la enfermedad y la exposición al factor de riesgo, sin embargo no proporciona información sobre la magnitud de la asociación. Si en los casos tenemos una mayor proporción de individuos expuestos que en los controles, podemos pensar que la exposición al factor de riesgo se asocia con la enfermedad. La fuerza de la asociación se mide con la odds ratio (OR), término de difícil traducción del inglés que podría interpretarse como “razón de ventajas” y que en ciertas condiciones resulta un buen estimador del riesgo relativo (RR).

Tabla I. Clasificación de los individuos en un estudio de casos y controles.

CASOS (Con la enfermedad) CONTROLES (Sin la enfermedad)
Factor de riesgo Presente (Expuestos) a c
Factor de riesgo Ausente (No Expuestos) b d

a: Nº de personas ENFERMAS (casos) CON el factor de riesgo.

b: Nº de personas ENFERMAS (casos) SIN el factor de riesgo.

c: Nº de personas SANAS (controles) CON el factor de riesgo.

d: Nº de personas SANAS (controles) SIN el factor de riesgo.

OR= (a*d)/(b*c): Odds Ratio.

Una odds es el cociente entre el número de veces que ha ocurrido un suceso y el número de veces que no ha ocurrido. Para los casos la odds de la exposición se calcularía como el cociente a/b. Una odds de 2 en el grupo de los casos indica que por cada persona enferma no expuesta hay dos personas expuestas con la enfermedad. Del mismo modo se puede calcular la odds de la exposición dentro del grupo control como c/d. El cociente de ambas odds es lo que se conoce como odds ratio y que también puede calcularse como:

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Ejemplo de un estudio de casos y controles

Supongamos que queremos saber si la obesidad es un posible factor de riesgo para desarrollar EPOC, definiendo obesidad como aquellas personas cuyo índice de masa corporal (IMC) sea superior a 30. Para ello utilizamos casos incidentes, es decir los casos de EPOC los recogemos en el momento en el que el paciente es diagnosticado mientras que los controles son seleccionados al azar de la misma población de donde proceden los casos de EPOC. Los resultados del estudio los tenemos en la Tabla II.

Tabla II. Resultados de un estudio de casos y controles para medir la exposición de la obesidad en pacientes con EPOC.

Con EPOC (casos) Sin EPOC (controles) TOTAL
IMC >= 30 (expuestos al factor de riesgo) 25 10 35
IMC < 30 (no expuestos al factor de riesgo) 75 90 165
TOTAL 100 100 200

Podemos ver que la proporción de la exposición (IMC>=30) en los pacientes con EPOC es superior a los controles, en concreto un 25% frente a un 10%, siendo esta asociación estadísticamente significativa con una p=0,004. Parece que hay una relación clara entre la obesidad y la presencia de EPOC, sin embargo el valor de p no nos sirve para cuantificar la fuerza de la asociación. La odds de la exposición en los casos es 25/75 =0,33 mientras que la odds en los controles es de 10/90=0,11. El cociente entre ambas odds da como resultado la odss ratio (OR) con un valor de 3.

clip_image006(IC95%:1,35 – 6,54)

Considerando que el OR puede ser un buen estimador del RR, se puede interpretar que el riesgo de EPOC es 3 veces mayor en las personas con IMC>=30. Un valor mayor de 1 indica una mayor frecuencia de exposición en los enfermos (casos), mientras que un valor inferior a 1, indicaría una mayor frecuencia de la exposición en los controles, y por tanto el factor estudiado actuaría como protector. Sólo en ciertas circunstancias específicas, el valor de la OR y el RR son similares. Si calculamos el RR partir de los datos de la tabla, nos daría como resultado:

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clip_image0101,57; (IC95%: 1,20 – 2,05)

Como podemos ver, ambos valores son bastantes distintos. En el ejemplo de la Tabla II el número de controles es igual al número de casos. Si hubiésemos incluido el doble de controles (Tabla III) con la misma proporción de pacientes expuestos (IMC>=30) del 25% en los casos y del 10% en los controles, los valores de OR y RR hubiesen sido:

Tabla III. Resultados de un segundo estudio de casos y controles para medir la exposición de la obesidad en pacientes con EPOC con el doble de controles.

Con EPOC (casos) Sin EPOC (controles) TOTAL
IMC >= 30 (expuestos al factor de riesgo) 25 20 45
IMC < 30 (no expuestos al factor de riesgo) 75 180 255
TOTAL 100 200 300

clip_image012(IC95%:1,57 – 5,73)

clip_image0141,89; (IC95%: 1,37 – 2,61)

Como podemos ver, la OR no se ve afectada por el número de casos y controles escogidos para el análisis, mientras que el RR sí. Todos los cálculos han sido realizados con el programa EPIDAT 3.1 de libre distribución.

Otros diseños de estudios de casos y controles

Casos y controles anidados: Consiste en seleccionar los individuos que forman los casos y los controles a partir de un estudio de cohortes. Supongamos que de un estudio de cohortes se seleccionan como casos todas aquellas personas que presentan la enfermedad, y como controles una muestra aleatoria de personas que no la tienen. Una característica de este tipo de estudios, es que un mismo individuo puede ser caso y control. Si una persona está libre de la enfermedad puede ser seleccionada como control, sin embargo, si años después desarrolla la enfermedad, podría formar parte de los casos. De cualquier forma esto no invalida el estudio, ya que se trata de medir su exposición al factor de riesgo en al momento de realizar el análisis, da igual si esta persona fue elegida como control en un análisis anterior.

Casos y controles emparejados: Una forma de controlar el efecto de la confusión entre la exposición y la enfermedad consiste en elegir para cada caso uno o más controles de similares características en aquellas variables que pensamos pudieran ser confusoras y de este modo mejorar la eficiencia del estudio. Por ejemplo, podemos obtener para cada caso, un control del mismo sexo y grupo de edad. Sin embargo, a veces puede ser complicada la elección de los controles cuando se trata de emparejar por múltiples variables ya que hay que identificar los individuos que cumplen todas las características incrementando el coste del estudio. Además hay que señalar que el emparejamiento es un proceso irreversible y que requiere de un análisis estadístico concreto para datos emparejados.

Casos y controles cruzados (case-crossover): Este diseño de estudio podría considerarse como una variante del estudio emparejado con la peculiaridad de que cada caso sirve también como su propio control. Es decir, para cada individuo “caso” comparamos su exposición al factor de riesgo antes y después de producirse el evento o la enfermedad. Se suelen utilizar cuando una exposición corta o infrecuente provoca un evento agudo a corto plazo. Por ejemplo podría ser útil si deseamos medir la asociación entre el consumo de determinados fármacos y los accidentes laborales. Los casos serían todas las personas con accidente laboral mientras y su control serían estos mismos pacientes midiendo su consumo/exposición de los fármacos una semana antes y a la misma hora de producirse el accidente.

BIBLIOGRAFÍA

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