Sistema inmunológico de los niños VIH+ tras 18 meses con carga viral indetectable

Sistema inmunológico de los niños VIH+ tras 18 meses con carga viral <400 copias/ml

Publicado en 2003: Resino S, Galán I, Bellón JM, Navarro ML, León JA, and Muñoz-Fernández MA. Characterising the immune system after long-term undetectable viral load in HIV-1-infected children. J Clin Immunol 2003, 23 (4): 279-289 (A; FI =2.59).

Para analizar el efecto de la CV sobre el sistema inmune se diseñó un estudio longitudinal con 32 niños VIH+. A partir del seguimiento de cada paciente se clasificó a cada uno de los 32 niños en dos grupos de acuerdo a la evolución de su CV:

a) Grupo de CV indetectable (grupo-CVi): 15 niños VIH+ en TARGA con CV por debajo de 400 copias/ml durante todo el periodo de seguimiento (>18 meses).

b) Grupo de CV detectable (grupo-CVd): 17 niños VIH+ en TARGA con CV por encima de 10.000 copias/ml durante todo el periodo de seguimiento (>18 meses).

Los niños que se seleccionaron en el grupo-CVi son aquellos a los que inicialmente no se les detecto CV, y se mantuvieron con CV indetectable durante >18 meses de seguimiento. Los niños del grupo-CVd fueron niños con aproximadamente el mismo tiempo de seguimiento, pero en los que nunca se encontró CV detectable. Con esta clasificación se diseñó un estudio transversal en el que se analizaron las distintas características del sistema inmune.

Las características en el momento del estudio transversal (18 meses después) se describen en las Tabla 1 y Tabla 2. Durante los meses de seguimiento, los niños VIH+ del grupo-CVi no cambiaron el régimen de TARGA. Sin embargo, los niños VIH+ del grupo-CVd si cambiaron el tratamiento antirretroviral pero en el momento del estudio transversal todos estuvieron en TARGA.

Independientemente de la CV, en el estudio transversal todos niños infectados por el VIH tuvieron CD4+ >500 células/mm3 (Tabla 1). Es más, los períodos de tiempo totales con tratamiento antirretroviral, independientemente del número de fármacos antirretrovirales usados fueron similares en ambos grupos de niños VIH+ (Tabla 1). Sin embargo en el grupo-CVd tuvieron un período de tiempo en TARGA más bajo, y un porcentaje de células T CD8+ más alto que en el grupo-CVi.

Tabla 1. Resumen de las características de los niños infectados por VIH+ y los niños sanos incluidos en el estudio de corte transversal, al final del periodo de seguimiento.

Niños no infectados

Niños infectados por el VIH+
Características Grupo Control no VIH Grupo CV indetectable Grupo CV detectable
Número de niños 22 15 17
Edad (años) a 9,2±0,7 8,9±0,4 7,9±0,8
Tiempo de seguimiento (meses) a 30,6±2,4 28,6±1,02
Tiempo con TAR (meses) a 65,4±6,3 51,2±4,4
Tiempo con TARGA (meses) a 34,2±3,5 15,4±2,4††
Subpoblaciones linfocitarias a
% Células T CD4+ 40,6±1,5 32,9±1,3** 29,4±2,1**
% Células T CD8+ 21,7±0,9 34,7±2,3** 46,4±2,7**††
Células T CD4+/mm3 1454,7±176,1 980,4±74,8 944,4±123,4**
Células T CD8+/mm3 732,9±79,1 1019,4±80,8* 1540,2±233,8**
Características Virológicas a
log10 CV (copias/ml) 2,3 4,25±0,11 ††

(a) Valores expresados como media ± e.e.m. (min.; máx.). CV: carga viral. TAR: terapia antirretroviral. TARGA: terapia antirretroviral de gran actividad. Diferencias con el grupo control no VIH (*. p<0,05; **. p< 0,01) según el test U de Mann-Whitney. Diferencias con el grupo de CV indetectable (†. p<0,05; ††. p<0,01).

Tabla 2. Resumen de los fármacos utilizados en los regímenes de TARGA en los niños del grupo-CVd en el estudio de corte transversal al final del periodo de seguimiento.

Protocolos N %
AZT+3TC+Nelfinavir 1 5,9
3TC+d4T+Saquinavir+Indinavir 1 5,9
3TC+d4T+Nelfinavir 5 29,4
3TC+d4T+Nelfinavir+Nevirapina 1 5,9
3TC+d4T+Amprenavir 1 5,9
3TC+d4T+Efavirenz 1 5,9
d4T+ddI+Nevirapina 3 17,6
d4T+ddI+Nelfinavir 2 11,8
d4T+Abacavir+Ritonavir+Nelfinavir 1 5,9
d4T+Abacavir+Saquinavir+Nelfinavir 1 5,9

Se evaluaron dos marcadores de función tímica en los niños VIH+: TREC e IL-7. Los valores de TREC fueron más altos en el grupo-Control y grupo-CVi que en el grupo-CVd (Figura 1A). Además, los valores plasmáticos de IL-7 (citocina hematopoyética) fueron más altos en los niños VIH+ que en el grupo-Control (Figura 1B), y no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de niños VIH+ (grupo-CVd y grupo-CVi).

Figura 1. Resumen de los valores plasmáticos de IL-7 y valores de TREC por 105 CMSP en los diferentes grupos de niños VIH. Diferencias con el grupo control no VIH (*. p<0,05; **. p< 0,01) por el U-test de Mann-Whitney. Diferencias con el grupo de CV indetectable (†. p<0,05; ††. p<0,01).

A B
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La Tabla 3 muestra los valores de células T virgen y memoria. El grupo-CVi tuvo valores más altos de células T CD4+ de memoria (CD4+CD45RO+) que el grupo-CVd, y células T CD4+ de memoria activadas (CD4+CD45RO+HLA-DR+) en número absoluto más alto que el grupo-Control. El mejor control de la CV se refleja en una menor destrucción de las células T CD4+ de memoria. Las células T CD4+ virgen (CD4+CD45RAhi+CD62L+) fueron similares en todos los grupos de estudio, pero el número absoluto de CD4+CD28+ fue más bajo en los niños VIH+ que el grupo-Control. En el grupo-CVi los valores de células T CD8+ de memoria (CD8+CD45RO+ y CD8+CD45RO+CD38+) fueron más altos que el grupo-Control, pero a la vez más bajos que en el grupo-CVd. El mejor control de la CV detiene el paso de células T CD8+ virgen a memoria. Con respecto al porcentaje de células T CD8+ virgen (CD8+CD45RAhi+CD62L+), CD8+CD45RA+, CD8+CD62L+, y CD8+CD28+, el grupo-CVi mostró valores más altos que el grupo-CVd, y ambos grupos VIH tuvieron valores más bajos que el grupo-Control. Sin embargo, el número absoluto de células T CD8+ virgen fueron similares en todos los grupos de estudio. El ratio memoria/virgen de células T CD4+ también fue similar en los tres grupos de niños del estudio (Figura 2A), pero el ratio memoria/virgen de células T CD8+ fue más alto en los dos grupos de niños VIH+ que el grupo-Control (Figura 2B). Es más, el grupo-CVi tuvo un ratio más alto de células T CD8+ memoria/virgen que el grupo-CVd (Figura 2B).

Figura 2. Resumen de los ratio memoria/virgen de células T CD4+ y T CD8+. Diferencias con el grupo control no VIH (*. P<0.05; **. P< 0.01) por el U-test de Mann-Whitney. Diferencias con el grupo de CV indetectable (†. P<0.05; ††. P<0.01).

A B
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La Tabla 4 muestra los valores de células T activadas. Globalmente, el grupo-CVi tuvo valores más altos de células T CD4+ activadas y más bajos de células T CD8+ activadas que el grupo-CVd. También, los dos grupos de niños VIH+ tuvieron valores más altos de células T CD4+ y CD8+ activadas que el grupo-Control. El grupo-CVi tuvo valores de porcentaje y número absoluto de células CD4+HLA-DR+CD38+, CD4+HLA-DR+, y CD4+HLA-DR+CD38 más altos que el grupo-CVd; y valores más bajos del porcentaje de células CD4+HLA-DRCD38+ que el grupo-CVd. En cuanto a las células T CD8+, el grupo-CVi tuvo valores más bajos de células T CD8+ activadas CD8+HLA-DR+CD38+, CD8+HLA-DR+, y CD8+CD38+ que el grupo-CVd, reflejando una menor activación del sistema inmune en el grupo-CVi.

La Tabla 5 muestras los valores de células T CD8+ pre-efectoras (CD8+CD57CD28 y CD8+CD45RACD62L) y efectoras (CD8+CD57+, CD8+CD57+CD28, y CD8+CD45RA+CD62L). El grupo-CVi tuvo valores del porcentaje y número absoluto de células T CD8+ pre-efectoras más bajo que el grupo-CVd. Los dos grupos de niños VIH tuvieron valores más altos de células T CD8+ efectoras que el grupo-Control. El número de células T CD8+CD28CD57+ fue más bajo en el grupo-CVi que el grupo-CVd. El mejor control de la CV se refleja en una menor generación de células T CD8+ pre-efectoras y efectoras.

Tabla 3. Diferencias en las células T CD4+ y T CD8+ memoria y virgen entre los diferentes grupos de estudio.

Células T (%) Células T/mm3
grupo-Control grupo-CVi grupo-CVd grupo-Control grupo-CVi grupo-CVd
CD4+CD45RO+HLA-DR+ 2,5±0,3 8,4±1,6** 6,0±1,1** 33,6±3,8 85,2±17,9** 47,3±6,2
CD4+CD45RO+ 36,4±2,5 47,3±3,2* 36,2±4,1 487,7±51,2 461,9±42,7 301,8±30,2**
CD4+CD45RAh+CD62L+ 60,1±2,8 62,6±2,4 63,9±3 924,6±139,6 624,2±63 640,7±105,3
CD4+CD45RA+ 61,7±2,4 63,5±2,1 64,9±3,1 940,9±139 633,8±63,4 652,4±108,6
CD4+CD62L+ 89,7±1,6 91,5±1,6 92,9±1,1 1330,0±174,9 901,1±75,2 885,3±119,5*
CD4+CD28+ 98,6±0,9 98,8±0,3 99±0,3 1531,2±197,2 969,2±75** 959±141,2*
CD8+CD45RO+CD38+ 12±1,6 21,2±2,5**†† 37,9±3,8** 85±12,7 224,6±33,7**†† 611,1±127,6**
CD8+CD45RO+ 29±1,9 47,9±4,3** 58,9±3,5** 200,7±22,6 499,1±64,1** 939,5±175**
CD8+CD45RAh+CD62L+ 64,2±2,7 45,9±4,3**†† 28,5±2,6** 487,7±61,7 453,7±51,9 402,4±60
CD8+CD45RA+ 84,6±1,5 71,8±3,6** 58,9±3,6** 628,8±72 735,5±70,4 877,9±124,1
CD8+CD62L+ 77,4±2 60,3±3,7** 46,4±3,1** 576±65,2 602,4±56,9 674,3±94,2
CD8+CD28+ 81,6±2,0 69,7±3,8*†† 51,3±3,2** 601,4±65,7 693,9±61,8 713,3±81,9

Media±e.e.m. Diferencias con el grupo-control (*. p<0,05; **. p< 0,01). Diferencias con el grupo-CVi (†. p<0,05; ††. p<0,01).

Tabla 4. Diferencias en las células T CD4+ y T CD8+ activadas entre los diferentes grupos de estudio.

Células T (%) Células T/mm3
grupo-Control grupo-CVi grupo-CVd grupo-Control grupo-CVi grupo-CVd
CD4+HLA-DR+CD38+ 2±0,1 14,3±2,1**†† 6,9±1,7** 29,7±4,6 146±27,6**†† 55±10,1*
CD4+HLA-DRCD38+ 74,5±2 66±2,1** 75,6±2,9 1119±156,2 644,1±51,1* 743,3±113,2*
CD4+HLA-DR+CD38 1,8±0,2 6±0,6**†† 2,9±0,6 23,5±2,9 60,3±8,6**†† 22,4±3,4
CD4+HLA-DR+ 3,7±0,2 20,3±2,4**†† 9,8±2,2** 53,1±6,3 206,2±34,5**†† 77,4±13,1
CD4+CD38+ 76,5±2,0 80,3±1,7 82,5±2,1* 1148,7±160,5 790±65 798,3±114,8
CD8+HLA-DR+CD38+ 8,3±1,8 15,4±2,2**†† 31,4±2,8** 59,2±12,2 165,2±28,4**†† 487,6±86,9**
CD8+HLA-DRCD38+ 56,5±2,2 43,3±3,2** 37,2±2** 422,5±53,8 432,2±39,7 568±85,9
CD8+HLA-DR+CD38 4,9±0,7 9,7±1,3** 10,3±1,3** 33,9±5,4 96,7±13,4** 152,3±26,5**
CD8+HLA-DR+ 13,2±2 25,1±2,9**†† 41,7±2,8** 93,1±14,1 261,9±38,2**†† 639,9±100**
CD8+CD38+ 64,8±2 58,7±2,7 68,6±3,1 481,7±57,2 597,5±51,2 1055,5±165**

Media±e.e.m. Diferencias con el grupo-control (*. p<0,05; **. p< 0,01). Diferencias con el grupo-CVi (†. p<0,05; ††. p<0,01).

Tabla 5. Diferencias en las células T CD8+ pre-efectoras y efectoras entre los diferentes grupos de estudio.

Células T (%) Células T/mm3
grupo-Control grupo-CVi grupo-CVd grupo-Control grupo-CVi grupo-CVd
CD8+CD28+CD57+ 1,7±0,2 5,2±0,9** 4,5±0,6** 12±1,7 52,4±10** 59±8,9**
CD8+CD28CD57+ 8,2±1,4 17,4±3,8* 24,5±2,7** 60,1±15,5 193,4±46,9* 412,2±96,1**
CD8+CD28+CD57 79,9±2,1 64,6±4,3**†† 46,8±3,1** 589,5±65,2 641,5±62,9 654,3±78,3
CD8+CD28CD57 10,4±1,0 12,8±1,2†† 24,3±2,2** 72,4±10,2 132,1±17**†† 414,9±88,8**
CD8+CD28 18,5±1,9 30,3±3,8*†† 48,7±3,2** 132,5±23,8 325,5±52,8**†† 827,1±175,2**
CD8+CD57+ 9,9±1,6 22,6±4,3** 28,9±2,7** 72±16,6 245,8±53,3** 471,2±101,7**
CD8+CD45RA+CD62L 13,6±1,5 20,9±3,3 24,1±2,6** 97,3±16,9 225,5±41,1** 386,9±73,2**
CD8+CD45RACD62L 8,9±1,1 18,8±2,6** 29,5±3,0** 59,7±8,9 191,5±30,9**†† 479,1±99,8**

Media±e.e.m. Diferencias con el grupo-control (*. p<0,05; **. p< 0,01). Diferencias con el grupo-CVi (†. p<0,05; ††. p<0,01).

Discusión de los resultados

En este trabajo se describen niños VIH que respondieron a la TARGA con una supresión de la CV (CV <400 copias/ml) durante un largo periodo de tiempo y con un perfil inmunológico diferente (subpoblaciones de células T, función tímica) a los niños VIH con CV detectable (CV >10.000 copias/ml) durante un periodo de tiempo equivalente. La TARGA permite la recuperación de los valores de células T CD4+ y TREC en individuos jóvenes infectados por el VIH [1, 2]. En este estudio, los dos grupos de niños VIH tuvieron valores similares de células T CD4+ e IL-7, pero los valores de CV y TREC fueron diferentes. Así, la replicación VIH no parece afectar directamente a la producción de IL-7, y sí a la generación de células T en el timo. La producción de IL-7 no depende directamente de la CV.

Los niños del grupo-CVd tuvieron valores de células T CD4+ virgen similares a los del grupo-CVi y grupo-Control, aunque las células T CD4+ de memoria fueron más bajas que en el grupo-CVi. Esto puede indicar que un mal control de la replicación viral en los niños VIH con CV detectable promueve la activación de las células T CD4+ virgen y el paso a células de memoria y/o efectoras [3] que van a ser infectadas y destruidas [4]. Este trabajo indica que en los niños con una buena respuesta virológica a la TARGA (grupo-CVi), el número absoluto de células T CD4+ de memoria es más alto que en el grupo-Control, permitiendo mantener elevado el número total de células T CD4+ [5, 6].

La activación inmune de las células T, no sólo mantiene un blanco para la replicación viral, sino que también puede cambiar la homeostasis de las subpoblaciones de células T. Generalmente se ha aceptado que la producción elevada de células T CD4+ es debida a una respuesta homeostática por la destrucción de estas células T CD4+ [7, 8]. Sin embargo, también es probable que una fuerte activación inmune pueda inducir la disminución de células T CD4+ [9, 10]. Esta elevada producción-destrucción de células T en la infección por VIH disminuye con la terapia antirretroviral [11]. El estudio realizado en esta Memoria no apoya esta hipótesis porque los niños VIH del grupo-CVi tuvieron valores más altos de HLA-DR+, HLA-DR+CD38 y HLA-DR+CD38+ en las T-célula de CD4+ que el grupo-CVd. Una posible explicación de estas diferencias es que después de mantener durante un largo periodo de tiempo la CVi (grupo-CVi), el sistema inmune del niño VIH podría recuperar la función T cooperadora y podría responder a la infección crónica por VIH más eficazmente. Esto permitiría la activación de las célula T CD4+ virgen, transformándose en células de memoria activadas (CD45RO+HLA-DR+) [12]. Las células T CD4+ activadas que expresan moléculas de clase II son muy eficaces presentadoras de antígenos del VIH como la gp120.

Además, los valores de células T CD8+ activadas, memoria y efectoras del grupo-CVi estuvieron más bajos que el grupo-CVd, indicando que la TARGA disminuye el estímulo antigénico que dirige la activación de las células T CD8+. Por el contrario, los bajos valores de porcentaje de células T CD8+ virgen del grupo-CVd podrían atribuirse a la destrucción preferencial de células T virgen infectadas por VIH durante la fase de células dobles positivas (CD4+ y CD8+) en el timo [13, 14], o para falta de generación de nuevas células como consecuencia de la atrofia tímica secundaria a la infección por el VIH [15].

Los resultados presentados en esta Memoria indican que una CV baja permite la disminución de la activación inmune de las células T CD8+ de acuerdo con los trabajos publicados sobre CD8+ CTLs VIH-específicas [16, 17]. La diferenciación de las células T CD8+ todavía es una cuestión de debate. Los estudios en ratones no son fácilmente trasladables a humanos. Hay varios trabajos recientes que indican que las células CD28+CD27+ representa las células T CD8+ efectoras [18, 19]. Sin embargo, Hislop A et al. [20] han encontrado que la producción de IFN-g y la función citotóxica no se restringen a las células T CD27+. Además, Pittet. et al. [21] han sugerido que CD56 podría ser también un buen marcador de células efectoras. En este trabajo se ha usado CD57 así como CD45RA+CD62L como los marcadores de células T CD8+ efectoras, y su expansión en pacientes VIH no tratados correlaciona con una CV baja y un periodo corto de infección primaria [22].

Las células T CD8+ que co-expresan CD57 están implicadas en la supresión de la activación de las células T CD4+, siendo capaces de disminuir indirectamente la replicación del VIH [22, 23]. El grupo-CVi tuvo valores más bajos de células efectoras CD8+CD28CD57+, y esto podría ser el responsable en parte de los valores elevados de CD4+HLA-DR+. El control de la CV a largo plazo con TARGA durante la infección VIH ha sido asociado con la disminución de la inmunidad VIH-específica [24, 25]. Esto es posiblemente debido a la falta de estímulo antigénico continuado necesario para mantener esa respuesta [17]. En este trabajo se ha observado que el grupo-CVd tuvo valores bajos de células T pre-efectoras (CD8+CD28CD57, CD8+CD45RACD62L) y elevados de células efectoras (CD8+CD28CD57+). Una supresión continua de la replicación viral en niños VIH es difícil de conseguir [26], con lo que el estímulo antigénico de las células T CD8+ puede ser constante y muchas células T CD8+ virgen pueden diferenciarse continuamente a células T de memoria [16, 18, 19].

Los cambios en las subpoblaciones T CD8+ que se observan en el grupo-CVi reflejan una disminución en el número total de células T CD8+ más que una redistribución de estas células. Sin embargo, tampoco hay que descartar el efecto de la redistribución celular. La replicación viral induce inflamación y esta inflamación puede alterar la distribución de las células T [27]. Con respecto a esto, se ha descrito redistribución de células T CD8+ VIH específicas y con otras especificidades en las diferentes fases de la infección por el VIH [17].

Conclusión

Tras un largo periodo con CV indetectable en los niños VIH+ se ha encontrado un proceso de reconstitución inmune con una fuerte participación del timo y una disminución de las células T CD8+ activadas y efectoras.

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