Virus tumorales y oncogenes

1. TIPOS DE VIRUS TUMORALES.

Si un virus infecta un célula y altera las propiedades de la misma, se dice que ésta célula ha sido transformada y altera las funciones biológicas que resultan de una nueva regulación por genes virales que confieren características neoplásicas a la célula infectada. Todos los virus tumorales conocidos tienen genoma de DNA o genera un provirus de DNA después de infectar la célula que se integra en el DNA genómico.

2.1. VIRUS TUMORALES CON DNA.

TIPO DE VIRUS
PROLIFERACIÓN BENIGNA TUMOR MALIGNO
Virus herpes tipo 8 (HHV-8) Sarcoma de Kaposi
Virus herpes simple tipo 2 (HSV-2) Neoplasias intraepiteliales Carcinoma de cuello uterino
Virus de Epstein-Barr (EBV) Mononucleosis infecciosaLeucoplaquia peluda Linfoma de BurkittCáncer nasofagíngeo

Linfomas B en individuos inmunodeprimidos

Virus de la hepatitis B (VHB) Hiperplasia focal hepática Carcinoma hepatocelular
Papilomavirus HPV (tipos 5, 8, 14, 17, 20) Papilomas y placas cutáneas Carcinomas de piel preferentemente en regiones expuestas al sol y aloinjertos renales
Papilomavirus HPV (tipos 16, 18, 33, 52) Neoplasias intraepiteliales cervical, vulvar, penil y perianal Cánceres cervical, vulvar, penil y perianal
Papilomavirus HPV (tipos 6, 11) Candiloma acuminatum Carcinoma verrugoso de vulva y peneTumores Buschke-Lowenstein
Molusco contagioso Tumor benigno en piel. Codifica un factor de crecimiento epidérmico No se ha encontrado

2.2. Los virus tumorales RNA son los RETROVIRUS que poseen una polimerasa inversa que sintetiza DNA a partir del RNA viral. Este DNA (provirus) se integra en el genoma celular y es transcrito por la RNA poli II celular.

2. MECANISMO DE TRANSFORMACIÓN POR VIRUS.

2.1. ONCOGENES

PROTOONCOGEN: Son genes celulares relacionados con el desarrollo de un tumor.

– Un gen del huésped que es homólogo a un oncogen que se encuentra en un virus pero que puede inducir transformación solo después de haber sido alterado (sea por mutación o cambio en su contexto como es el pasar al control de un promotor altamente activo).

– Usualmente codifica una proteína que funciona en la replicación del ADN o en el control de crecimiento en algún estadio del desarrollo normal del organismo. No son perjudiciales para la célula, y será solo su expresión excesiva o la expresión de formas mutadas lo que induce la transformación de las células normales en cancerosas.

– Representan secuencias muy conservadas en los vertebrados y tienen funciones muy importantes en el control del ciclo celular, la diferenciación y la apoptosis.

ONCOGENES: Región del genoma viral (AND en virus tumorales de AND o ARN en virus tumorales de ARN) que puede causar un tumor. Este gen extraño puede ser transportado hacia una célula y provocar que ésta adopte nuevas propiedades tales como las de inmortalidad y proliferación independiente de anclaje. También pueden considerarse como alelos anormales de los protooncogenes que han sufrido un cambio epigenético que los ha activado.

Los oncogenes pueden ser:

TIPO DE ONCOGEN CARACTERÍSITICAS
Víricos (v-onc) Virus RNA (retrovirus): los oncogenes virales son el resultado de una recombinación ancestral entre el virus y un protooncogen celular, seguida de mutaciones en el protooncogen. Cada oncogen retroviral presenta un protooncogen celular relacionado. Los virus que contienen estos oncogenes no deben considerarse como agentes infectivos naturales, ya que al ser defectivos no se transmiten a otros animales en la naturaleza. La excepción es cuando hay otro retrovirus que pueda completar las funciones perdidas por este virus defectivo; en este caso, los oncogenes son incorporados a la célula por TRANSDUCCIÓN (transportado de una célula a otra en el interior de la partícula vírica).

Virus DNA: los oncogenes de los virus DNA codifican para proteínas que no tienen homología con los protooncogenes celulares. Ej: AgT de los adenovirus.

Celulares (c-onc) Es un oncogen que ha sido activado por un agente carcinogénico o por un error en la evolución de la célula (espontaneo).

El oncogén y el protooncogén celular difieren en varios puntos:

– En los oncogenes no hay intrones porque derivan del ARNm del protooncogen celular.

– Los oncogenes no presentan las secuencias reguladoras para su expresión.

– Los oncogenes virales pueden acumular mutacioes que originan proteínas defectuosas que pueden estar activadas constitutivamente.

3. ONCOGENES DE VIRUS DNA.

– El EBV (herpesvirus) es capaz de producir inmortalización de los linfocitos B y células epiteliales por dos mecanismos:

La acción de dos de sus genes:

– EBNA 2 que codifica un factor activador de la transcripción de algunos genes celulares como el oncogén c-fgr.

– LMP 1 que codifica una proteína de transporte a través de membrana.

– Los virus del polioma y SV40

– Causan infecciones en ratones y monos respectivamente, pero sólo producen tumores en especies distintas a éstas.

– Estos virus sintetizan un Ag T grande que se une a la proteína Rb producto del gen supresor retinoblastoma (regulador negativo del crecimiento celular) y a la proteína p53 (proteína supresora).

– Algunos virus del papiloma humano causan tumores benignos y malignos. Contienen dos proteínas con acción oncogénica que destruyen o inactivan proteínas que regulan a la baja el ciclo celular:

– E7: inactiva Rb.

– E6: provoca degradación de p53

– Los Adenovirus humanos causan infecciones líticas y no se han asociado a ningún tumor. Sin embargo, pueden causar tumores en otras especies por la acción de dos proteínas con acción oncogénica:

– E1A: inactiva Rb

– E1B: provoca degradación de p53

4. ONCOGENES RETROVÍRICOS

4.1. CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES RETROVÍRICOS.

El oncogén que adquieren estos retrovirus procede del genoma de las células hospedadoras que infectaban, y sería su adquisición la causa del aumento de su patogenicidad. El virus es el que controla la expresión del oncogén. Los oncogenes dan a lugar a un producto proteico que actúa como:

a) TIROSINA KINASA: se ubican en la membrana plasmática y en el citoplasma. Ej: src, abl, fes, met.

b) SERINA Y TREONINA KINASA: se sitúa en el citoplasma. Ej: mos.

c) RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO: se sitúa en la membrana plasmática y RE.

– fms: Rc de factor estimulante de colonias (CSF)

– erb-B: Rc de CSF

– erb-A: Rc de hormona tiroidea

– neu: Rc de un factor de crecimiento epidérmico

d) FACTORES DE CRECIMIENTO: aparecen en el citoplasma y secretado.

– sis: análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas

– int-2: análogo del factor de crecimiento de fibroblastos

e) PROTEÍNAS QUE UNEN NUCLEOTIDOS DE GUANOSINA (señal de transducción): oncogenes de la familia “ras”.

f) PROTEÍNAS NUCLEARES: proteínas de la familia del Rc de hormonas esteroídicas. Están en el núcleo y se fijan al DNA, regulando la expresión del DNA. Ej: myb, myc, fos.

g) FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN: el v-jun se relaciona con el factor de transcripción AP-1.

4.2. ¿CÓMO CAPTURAN LOS RETROVIRUS A LOS PROTO-ONCOGENES DE LAS CÉLULAS?

– La primera etapa del ciclo debe ser la integración de un provirus no transformante al lado de un proto-oncogén.

La transcripción del RNA viral no concluye al final del LTR(3´) del provirus, sino que se extiende a la secuencia del proto-oncogén adyacente. Este es un fenómeno bastante frecuente debido a fallos en la poliadenilación del RNA viral (mecanismo de terminación de la transcripción).

Formación de RNAs con secuencias virales y celulares puede ser debido a un proceso de splicing entre secuencias donadoras en el RNA viral y aceptoras en el RNA celular.

– El RNA de fusión retrovirus proto-oncogén se empaqueta en una partícula viral, junto a otra molécula de RNA vírico normal, formando un híbrido.

– Durante el siguiente ciclo de infección de células, se debe producir una recombinación no homóloga de cadenas entre ambos RNAs como resultado que la RT sintetice el DNA del provirus a saltos, es decir, tomando como molde primero parte de una cadena y luego parte de la otra.

– Este modelo de generación de retrovirus transformantes implica una secuencia de sucesos poco probables. Predice que dicha generación es un proceso raro, como de hecho ocurre en la naturaleza. Además, si se admite que los retrovirus se integran al azar en el genoma humano, debe pensarse que que cualquier gen puede ser capturado, pero solo se ponen de manifiesto los retrovirus que adquieren el oncogén.

4.3. MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES.

a) Transducción por retrovirus: el retrovirus transporta el oncogen de una célula a otra.

b) Mutagénesis por inserción viral: el virus posee secuencias amplificadoras que aumentan la expresión del oncogen. Ej: virus de la leucemia aviar que activa el gen c-myc. El virus de la hepatitis B se inserta en el genoma y da lugar a un Rc de ac. retinoico alterado.

c) Translocación cromosómica que separa a un protooncogen de sus secuencias reguladoras normales y lo yuxtapone cerca de un promotor potente. Ej: translocación 8,14 que se produce en el linfoma de Burkitt, que une al gen c-myc con el de las Ig.

También pueden aparecer elementos genéticamente truncados como en la translocación que aparece en la LLC (cromosoma filadelfia), en la que hay una translocación que genera una tirosinkinasa activa.

d) Amplificación genética: un incremento del número de copias conduce a un aumento de la cantidad de producto génico. Ej: amplificación del oncogen HER-2/neu en el cáncer mamario humano. Otros ejemplos son los oncogenes de la familia myc y erb.

e) Mutación puntual en la secuencia del protooncogen: se produce alteración del producto proteico del protooncogen. Ej: activación del c-ras que origina una GTPasa alterada.

4.4. ¿POR QUÉ CAUSAN TRANSFORMACIÓN Y CANCER LOS ONCOGENES VIRALES?

– Al pasar de su situación normal en el genoma celular al genoma del retrovirus, el proto-oncogén transducido cambia sus secuencias reguladoras, y aumenta su expresión al estar bajo el control de la región LTR viral. Esta contiene promotores y enhancers muy fuertes que causan la expresión de los genes virales y del proto-oncogén incorporado a unos niveles superiores a los que se expresaba en la célula.

– Los proto-oncogenes transducidos carecen de intrones, y con ello desaparecen las posibles secuencias reguladoras presentes en estos.

– La secuencia del proto-oncogén transducido suele ser distinta a la que hay en la célula normal (versiones deleccionadas en sus extremos o truncadas con proteínas virales), ello implica distinta funcionalidad y estabilidad de las proteínas.

– Debido a la rápida transmisión en la naturaleza y al elevado número de virus formados en cada ciclo infectivo, la mayoría de los oncogenes presentes en los retrovirus han ido acumulando mutaciones en un proceso que ha favorecido aquellas alteraciones que aumentan su potencial transformante.

4.5. Retrovirus transrreguladores.

– El HTLV fue descubierto en 1977 y provoca la leucemia de las células T del adulto. Se transmite por contacto sexual, leche materna, transfusión, etc.

– Contienen un cuarto gen regulador tans-activante que codifica una proteína no estructural que altera la eficiencia de la transcripción y traducción de genes virales y no virales.

– El HTLV tiene un gen “tax” que codifica para una proteína trans-activadora encargada de activar la transcripción a través del promotor LTR del virus.

– Activa genes celulares al integrarse el virus al lado de un protooncogen y puede conducir a una inmortalización de la célula.

5. TRANSFORMACIÓN POR VIRUS NO TIENEN V-ONCs

– RETROVIRUS: El retrovirus se puede integrar cerca de un protoncogen celular y controlar su expresión por medio del LTR viral. Ej: el RSV se integra cerca del c-myc y queda bajo la influencia de promotores LTR del virus que conlleva a una sobre-expresión del c-myc. Esto se conoce como oncogénesis por inserción de promotor.

– Virus DNA: Hay virus que inducen alteraciones cromosómicas que que pueden alterar la expresión de proto-oncogenes celulares. Ej: En el linfoma de Burkitt producido por el EBV, el c-myc del cromosoma 8 se transloca al cromosoma 14 a una región próxima al gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas, el cual es presuntamente muy activo en linfocitos B. Esto explica porqué el tumor surge en células B.

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